Oksitosiinin /vasopressiinin reseptorin antagonisti atosibaani viivästyttää mahalaukun tyhjenemistä puolikiinteää aterian verrattuna suolaliuos ihmisen

Oksitosiinin /vasopressiinin reseptorin antagonisti atosibaani viivästyttää mahalaukun tyhjenemistä puolikiinteää aterian verrattuna suolaliuos ihmisen
tiivistelmä
tausta
Oksitosiini vapautuu vastauksena aterian. Edelleen mRNA oksitosiinin ja sen reseptori on löydetty koko maha (GI). Tarkoituksena oli selvittää siis tutkia oksitosiini, tai reseptoriantagonisti atosibaani, vaikuttavat mahalaukun tyhjenemistä. Tool Menetelmät
Kymmenen tervettä vapaaehtoista (viisi miestä) osalta tarkasteltiin mahalaukun tyhjenemistä kolmella eri otteeseen: kerran oksitosiini stimulaatio käyttäen farmakologisia annosta; kerran tukos oksitosiinireseptorit (joka myös estää vasopressiinireseptorit) ja estää siten fysiologiset annokset oksitosiinin; ja kerran suolaliuoksella infuusio.
Mahalaukun tyhjenemistä (GER) arvioitiin ja ilmaistava väheneminen antral poikkipinta-ala 15-90 min nauttimisen jälkeen riisipuuroa. Arvioinnin suoritti reaaliaikaisen ultrasonography. Samaan aikaan, kylläisyyden tunnetta rekisteröitiin käyttäen visuaalista kylläisyyden tulokset.
Tulokset
esto sitoutumisen endogeenisen oksitosiinin, että reseptorin antagonisti viivästynyt GER 37% verrattuna suolaliuosta (p = 0,037). Sen sijaan, oksitosiini annostuksena 40 mU /min ei vaikuta GER (p = 0,610). Kylläisyydentunteen tulokset alueet terveillä koehenkilöillä saatuaan atosibaani tai oksitosiinin ei havaittu merkittäviä eroja.
Päätelmät
Oksitosiini ja /tai vasopressiinin näyttävät olevan säätelijöitä mahalaukun tyhjenemistä aikana fysiologisia olosuhteita, koska reseptorin antagonisti atosibaani viivästytti GER. Kuitenkin todellinen farmakologinen annos oksitosiinin tässä tutkimuksessa ei ollut vaikutusta. Vaikutus oksitosiinin ja vasopressiinin GI liikkuvuuteen on arvioitava edelleen.
Tausta
Viime vuosina on ehdotettu, että oksitosiini torjua ruoansulatuskanavan (GI) liikkuvuutta. Oksitosiini erittyy vereen vasteena endogeenisen stimulaation rasva-aterian, ja eksogeenisen stimulaation kolekystokiniinin (CCK) [1]. Sekä mRNA oksitosiinin ja sen reseptori on löydetty kauttaaltaan ihmisen maha-suolikanavan [2]. Oksitosiini on myös osoitettu nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä aterian terveillä henkilöillä [3], ja sitä on käytetty hoitoon pitkittynyt jälkeiseen vagotomy mahalaukun velttous [4]. Lisäksi oksitosiini on osoitettu stimuloivan paksusuolen peristaltiikan [5].
Havaitut vaikutukset koko maha-suolikanavan viittaavat siihen, että oksitosiini on ratkaiseva rooli GI liikkuvuutta. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää tarkemmin tutkia vaikutusta oksitosiinin mahalaukun tyhjenemistä terveillä henkilöillä, tutkimalla mahalaukun tyhjenemistä (GER) jatkuvana infuusiona joko oksitosiinin tai oksitosiinin reseptoriantagonisti atosibaanin. Tool Menetelmät
tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen ja hyväksynyt eettinen komitea Lundin yliopistossa. Tutkittavat antoivat kirjallisen, tietoinen suostumus ennen kokeita.
Aiheet
Ten terveillä vapaaehtoisilla (5 naista), joiden keski-ikä oli 40 ± 16 vuotta (vaihteluväli 25-62 vuotta) ja painoindeksi 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (vaihteluväli 20,8-26,7 kg /m 2), ilman oireita tai on ollut aikaisemmin GI sairaus, vatsaleikkaus tai diabetes tutkittiin. Kukaan koehenkilöistä käyttäen mitä tahansa lääkkeitä, jotka vaikuttavat suolen liikkuvuutta. Kaikki koehenkilöt rekrytoitiin väestöstä eteläisen läänin Ruotsi. Kaksi aiheita olivat tupakoitsijoita. He kaikki tehtiin pohjapinta lääkärintarkastus ennen sisällyttämistä tutkimukseen.
Koeateria
Kullekin koehenkilölle annettiin 300 g riisipuuroa (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Ruotsi). Kokonaisenergia arvo riisipuuroa oli 1386 kJ, palvelee 10% proteiinia, 58% hiilihydraatteja, 32% rasvaa. Ravintokoostumuksesta 100 g riisipuuroa oli 3 g proteiinia, 16 g hiilihydraattia ja 4 g rasvaa.
Drugs
tutkittavat satunnaistettiin tutkittiin kolmessa eri yhteyksissä annetaan joko infuusiona suolaliuosta, oksitosiini tai oksitosiinin reseptorin antagonisti. Yksi ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Ruotsi), synteettinen analogisista oksitosiini, jonka pitoisuus on 5 U /ml liuotettiin 250 ml: aan NaCl ja laskimonsisäisenä infuusiona nopeudella 2 ml /min eli annos 40 mU /min. Tractocilea ® (atosibaanin) (Ferring, Malmö, Ruotsi) on antagonisti oksitosiinireseptoriin. Se annettiin laskimoboluksena annos 6,75 mg atosibaania pitoisuutena 7,5 mg /ml, heti sen jälkeen jatkuvana infuusiona laskimoon 5 ml atosibaanin pitoisuutena 7,5 mg /ml liuotettuna 250 ml: aan NaCl ja annettiin nopeudella 2 ml /min. Tämä antaa annoksella 300 ug atosibaanin /min. Kolmannessa kokeessa, 2 ml /min 0,9% suolaliuosta annettiin laskimonsisäisenä infuusiona. Infuusiota jatkettiin 90 min.
Syy valita annosta oksitosiinia että tämä on osoitettu nousevan plasmassa oksitosiini tasoja merkillistä miestä (2-3 pg /ml noin 50 pg /ml) [6 ], ja se on korkein annos suosittelemaa lääkeyhtiön. Tämä annos on käytetty hoitamaan mahalaukun velttous [4]. Edelleen, aikaisemmassa tutkimuksessa annos-vaste-käyrä tehtiin, ja tämä annos oli yhtä suuri vaikutus kuin 20 mU /min osalta stimuloiva paksusuolen peristaltiikan [5]. Perusteena valinnalle atosibaania annos oli, että tämä on annos suositellaan kliinisen käyttöön lääkeyhtiön. Vaikka on kehitetty oksitosiinin reseptorin antagonisti, se on samanlainen affiniteetti vasopressiinireseptorit [7, 8].
Ultraääni
ultraäänitutkimuksessa mittaukset mahalaukun tyhjenemistä arvioitiin standardoidulla menetelmällä aikaisemmin kuvatulla tavalla [9]. Potilaat tutkittiin 3,5 MHz vatsan anturin ja Acuson 128XP 10 järjestelmä (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Mahalaukun tyhjenemistä seurattiin epäsuorasti määrittämällä pituus- ja anteroposterior halkaisijat yhden jakson mahalaukkua, käyttäen vatsa-aortan ja vasemman koru maksan sisäiseksi maamerkkejä saada sama standardoitu skannauksen tasolla johdonmukaisesti. Jokaisen havainnoinnin, 3 mittaukset tehtiin käyttämällä keskiarvoja pituussuunnassa (d1) ja anteroposterior (d2) halkaisijat laskea poikkileikkausala mahalaukkua seuraavan kaavan avulla:
antrum-ala = π × r 2 = π x d1 /2 x d2 /2 = π x d1 x d2 /4
Mahalaukun tyhjenemistä (GER) arvioitiin ja ilmaistava väheneminen antral poikkipinta-ala 15: stä 90 min aterian jälkeen nauttimisen seuraavalla kaavalla:
GER = [1 - (antrum alue 90 min /antrum-alueella 15 min)] x 100. Tätä menetelmää on arvioitu verrattuna skintigrafiset mittaukset mahalaukun tyhjenemistä, ja ultraäänitutkimuksessa mahalaukun tyhjentymistä on osoitettu vahvasti korreloivan skintigrafiset puoliaikaa arvoja [10].
koesuunnittelu
Koehenkilöt tutkittiin välillä 8 ja klo 11 jälkeen 8 tunnin nopea. Tupakointi oli kielletty 8 tuntia ennen ja testin aikana. Kukin aihe tarkastettiin normaali paasto veren glukoosipitoisuus päivänä tarkasteluun. Jos asiaa koskeva tutkimus päivänä raportoitu oireita ruuansulatuskanavassa (eli ripuli tai ummetus) tutkimuksesta lykättiin. Koeateriaa oli nieltäväksi 5 minuutin kuluessa. Mahalaukun tyhjenemistä tutkittiin ultrasonographically jälkeen 15 ja 90 minuuttia ja samalla sekä ennen Tutkimuksen koehenkilöiden täyttämään kyselylomakkeen heidän luokan nälän ja /tai kylläisyyden tunnetta visuaalisilla kylläisyyden tulokset, joiden pisteytys arvostellaan asteikolla 0, mistä äärimmäisessä nälässä, 20, äärimmäisiin kylläisyyden. Lääkeinfuusion aloitettiin samaan aikaan kuin aterian alusta nieleminen, ja kesti koko kokeen ajan. Jossa vähintään kaksi päivää välillä kaikissa aineissa tehtiin tarkasteluun kolme kertaa eri yhteyksissä annetaan joko infuusiona huumeiden aiemmin kuvattu. Sekvenssi kokeita satunnaistettiin ja ultraäänitutkimukset suoritettiin samalla radiologi, joka sokaisi osalta annettavien lääkeaineiden aiheista.
Tilastolliset analyysit
Arvot on annettu mediaani ja kvartiiliväliä (IQR). Alueet käyrien alla (AUC) kunkin koehenkilön määritettiin kylläisyyden tulokset (Graph Pad Prism, San Diego). Alueet, GER, kylläisyyttä lisäävä AUC ja kylläisyyden tulokset välillä suolaliuosta ja oksitosiinin vastaavat atosibaanin verrattiin käyttämällä Wilcoxonin testi. P < 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.
Tulokset
Mahalaukun tyhjenemistä (GER) B Mahalaukun antral alue alennettiin 15 min saaneiden ryhmässä atosibaanin verrattuna suolaliuosta (taulukko 1). Infuusiona suolaliuosta johti GER 57 (44-63)%. Infuusion aikana oksitosiinireseptoriin antagonisti atosibaani, Ger pienensi merkitsevästi, 37% 36 (22-48)% (kuvio 1). Yksittäisten muutos GER on esitetty kuviossa 2. Sen sijaan, oksitosiini johti GER 44 (39-62)%, joka ei poikkea suolaliuosta (p = 0,610). Viisi yksilöt oli alennettu, ja 5 oli lisääntynyt GER aikana oksitosiini infuusiona verrattuna saline.Table 1 Mahalaukun antral alue
antrumo-
Saline

Oksitosiini
Atosibaani

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796) B-622 (420-872) B-512 (389-748) *
90 min
293 (222-505) B-349 (141-522) B-315 (230-520)
välinen alue suolaliuoksella ja atosibaanin erosi 15 min, * = p < 0,05. Mediaani, Q1-Q3; n
= 10. Wilcoxonin testi.
Kuvio 1 mahalaukun tyhjenemistä (GER) väheni ryhmässä, joka sai atosibaani verrattuna ryhmässä, joka sai suolaliuosta. Wilcoxonin testi.
Kuva 2 yksittäiset mahalaukun tyhjenemistä (GER) aikana suolaliuosta ja atosibaanin. Kaikki vaan kaksi potilaista oli vähentynyt GER aikana atosibaanin annon.
Kylläisyyden
AUC 0-15 min ja 0-90 min kylläisyyden ei merkittävästi pidentynyt saatuaan atosibaanin tai oksitosiinin verrattuna suolaliuosta (taulukko 2) . Ei myöskään ollut merkittäviä eroja kylläisyyden tulokset (kuva 3) .table 2 satiation tulokset alueet terveillä koehenkilöillä
käyrän alapuoliselle
Saline

Oksitosiini
Atosibaani

cm x min
cm x min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077) B 924 (665-1022) B 1025 (706-1189) B 0-90 min
118 (90-152) B 132 (76-152) B 114 (84-152) B satiation tulokset alueilla saatuaan oksitosiini ja atosibaanin ei eronnut merkittävästi suolaliuosta. Mediaani, Q1-Q3; n
= 10. Wilcoxonin testi.
kuvioon 3 ei ole merkittävää eroa ei voitu osoittaa näiden suhteelliseen kylläisyyden tulokset terveillä koehenkilöillä saatuaan oksitosiini ja atosibaanin verrattuna suolaliuosta, n
= 10. Kylläisyyden pisteet at alkaessa koe asetetaan 0. Wilcoxonin testi.
Keskustelua
tutkimus osoitti vähentynyt mahalaukun tyhjenemistä jälkeen tukos oksitosiinireseptorit, kun taas farmakologinen annostus oksitosiinin ei vaikuttanut tyhjentymistä. Olemme aikaisemmin kuvattu miten oksitosiini vapautuu vastauksena rasva aterian terveillä naisilla (1,0 ± 0,17 basaalisesti verrattuna 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1] ja potilailla, joilla on diabetes molempia sukupuolia (208,1 ± 148,7 basaalisesti verrattuna 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandially, p = 0,02) [Ohlsson et ai, julkaisematon havainto], miksi voidaan olettaa, että oksitosiini julkaisu indusoi myös nauttimisen jälkeen nykyisen aterian. Estämällä sitoutumisen endogeenisen oksitosiinin ja oksitosiinireseptorit, mahalaukun tyhjeneminen oli viivästynyt. Koska antral ala väheni 15 minuutin kuluttua atosibaani, voidaan spekuloida, jos säilyttäminen elintarvikkeiden proksimaalisessa kammion voi olla osittain vastuussa myöhässä tyhjentymistä, tai nopean alustavan tyhjeneminen on tapahtunut. Kuljettaminen ruoan proksimaalisesta distaaliseen osaan kammion voi olla yhtä tärkeä kuin kuljetuksen antrumiin pohjukaissuoleen.
Neurophyseal hormonit vasopressiiniresep- ja oksitosiinin ovat syklisiä nonapetides joiden vaikutukset välittyvät stimuloimalla erityisiä G-proteiinin kanssa kytkettyä reseptorit hetkellä luokitellaan V 1 - verisuoni, V 2 - munuaisten ja V 3 - aivolisäkkeen vasopressiinireseptorit ja oksitosiini reseptoreihin. Vasopressiini on ligandi, jolla on korkein affiniteetti ihmisen V-reseptoreihin, kun taas oksitosiinin on ligandi, jolla on korkein affiniteetti oksitosiinireseptorin. On kuitenkin ristireaktiivisuutta ligandien reseptoreihin [11].
Atosibaani on analoginen oksitosiinin ja on rationaalisesti suunniteltu kilpailla endogeenisen oksitosiinin myometrisia ja decidual oksitosiinireseptorit. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että atosibaani on tehokas ja turvallinen tokolyyttisiä agentti [12]. Kuitenkin atosibaanin on yhtäläinen, jos ei suurempi affiniteetti vasopressiinireseptorit verrattuna Oksitosiinireseptorien johtuen niiden läheisiä kemiallisia homologia [7, 8]. Lisäksi ylimääräinen solunsisäinen prosessi voi johtua kuten atosibaanin on osoitettu annoksesta riippuen estävät oksitosiinin aiheuttamaa toisiolähettejä [13, 14]. Tämä solunsisäinen esto oli vahvempi oksitosiini kuin vastaan ​​vasopressiinin [15]. Ei puhdasta oksitosiini-reseptorin antagonisti on saatavilla kliiniseen käyttöön, ja se voi olla hyvin vaikea kehittää.
Siten, emme voi tietää, että inhiboiva vaikutus atosibaanin mahan tyhjenemistä välittyy yksinomaan oksitosiini reseptoreihin. Havaitut vaikutukset estämällä endogeenisen oksitosiinin ja oxyocin /vasopressiinireseptorit mukaan atosibaanin voi teoriassa johtua esto endogeenisen vasopressiinin samoin. Kuitenkin vaikutus vasopressiiniresep- on ruoansulatuskanavasta on vain alkeellinen tutkitaan, emmekä tiedä, vasopressiinin vapautuu vastauksena aterian. Ilmentymistä vasopressiinireseptorit ihmisen ruoansulatuskanavasta ei ole koskaan tutkittu tietomme, vaikka tutkimukset ovat osoittaneet ilmentymistä vasopressiinin maha- ja pohjukaissuolihaavojen solujen rotan [16]. Vasopressiini on osoitettu vaikuttavan mahalaukun motiliteetin naisilla [17]. Yhdessä tutkimuksessa [18] on osoittanut, että vasopressiinin lisää paksusuolen peristaltiikkaa tavalla samanlainen oksitosiini [5]. Tarkkaa mekanismia toiminnan atosibaanin ruoansulatuskanavasta on siis arvioitava edelleen. Jää asettua missä määrin oksitosiini, ja missä määrin vasopressiinin on mukana säätelyyn GI liikkuvuutta. Vuonna synnytysten jossa atosibaanin on kehitetty tokolyyttisiä lääke, tämä ei ole ongelma, koska lisääntynyt ilmentyminen Oksitosiinireseptorien mutta ei vasopressiinireseptorit löytyy kohdun synnytyksen aikana [19].
Aiemmat tutkimukset ihmisellä ovat osoittaneet että oksitosiini parantaa mahalaukun tyhjenemistä [3, 4]. Kuitenkin oksitosiini meidän olevassa tutkimuksessa ei auta tyhjentymistä. Tämä voi riippua annostuksesta peptidin. Syy valinnut tämän annos oli, että tämä oli korkein annos suosittelemaa lääkeyhtiön. Edelleen, tämä annos on aiemmassa annos-vaste tutkimuksessa on osoitettu stimuloivan paksusuolen peristaltiikan [5]. Se on hyvin tunnettu ilmiö, että stimulointi reseptorin kasvava annokset voivat näyttää kellon muotoinen vaste [20, 21], jossa selitetään erilaiset vaikutukset saman annoksen riippuen reseptorin affiniteetti ja /tai määrä eri paikoissa GI- suolikanavan. Oksitosiini voi olla merkitystä mahalaukun tyhjenemistä aikana fysiologisia olosuhteita, vaikka ei meidän todellinen farmakologinen annostus oli. Testi ateria sinänsä
saattanut riittävän korkea endogeeninen oksitosiini eritystä. Stimulation meidän vaatimaton farmakologisen annoksen oksitosiinin aikana näissä olosuhteissa voi olla lisähyötyä. Lisäksi oksitosiinireseptoriin mRNA löytyi [2] voi olla mukana säätelyyn hitaasti aaltojen, sekoitus liikkeitä ja neste tyhjenemistä, joita ei ole mahdollista havaita tällä menetelmällä. Varsinainen menetelmä mitattiin mahan tilavuuden kahdessa eri ajankohtina, ja siten voisi mahalaukun tyhjenemistä laskea, mutta mahalaukun tyhjenemistä prosessia ei tutkittu yksityiskohtaisesti.
Petring [3] käytetään annoksina 0,33 U oksitosiinin /min yhteensä 30 min, mitä pitäisi verrata meidän annosta 40 mU oksitosiinin /min. Annokset, joita Hashmonai et al [4] hoitaa mahalaukun velttous olivat 20-80 mU /min, mutta kesti kolme vuorokautta. Vaikka oksitosiini vaikuttaa motiliteettihäiriöitä näillä annoksilla tyhjään vatsaan, ei ole selvää, että se saattaa olla sellaisia ​​vaikutuksia samoilla annoksilla terveillä vapaaehtoisilla aterian jälkeen.
Toisin kuin edellä havaintojen ihmisen, motiliteettia rotilla mahassa estyi oksitosiini [21, 22]. Emme ole pystyneet tunnistamaan Oksitosiinireseptorien rotan maha-suolikanavan (Ohlsson et ai, julkaisematon havainto). Tämä saattaa selittää, miksi vaikutuksia herättämän oksitosiini mahalaukun ja suoliston liikkuvuutta rotan välittävät vapautuminen cholcystokinin (CCK) (joka estää mahalaukun tyhjenemistä) ja CCK-reseptoreihin, ja eroavat oksitosiini vaikutuksista herätti ihmisen [21, 22].
tutkimus on joitakin rajoituksia. Vain yksi annos oksitosiinin tutkittiin. Tämä oli pilote oikeudenkäyntiä, ja on vaikea tutkia samoja aiheita yli kolme kertaa. Ennen suunnittelu seuraava tutkimus, optimaalinen annostus oksitosiinin mahalaukun motiliteetin on sovitettava. Toistaiseksi kiinnostus vasopressiinin on ollut vaatimatonta, mutta sen jälkeen esillä olevat tulokset myös vasopressiinin tullaan edelleen arvioidaan. Kuitenkin ennen kuin tutkitaan vaikutusta vasopressiiniresep- ihmisen ruoansulatuskanavasta, meidän on tutkittava, jos reseptorit ovat läsnä, ja jos on aterianjälkeinen vasopressiinin vastausta.
Päätelmät
estyminen oksitosiinin ja vasopressiinireseptorit ihmisessä estivät mahalaukun tyhjennys. On vielä selvitettävä, onko se oksitosiini tai vasopressiini, tai molemmat, joka on tärkeintä mahalaukun motiliteetin. Kuitenkin, toinen tai molemmat näistä peptideistä näyttävät olevan säätelijöitä ruoansulatuskanavan fysiologian terveillä koehenkilöillä. Toimintasuunnitelmia on määritettävä. Edelleen rooli näiden peptidien patofysiologiassa maha pareesi vielä ratkaistu.
Huomautuksia
Ola Björgell, Olle Ekberg ja Gassan Darwiche vaikuttanut yhtä tähän työhön.
Julistukset
Kiitokset
tutkimus tukivat avustusta Ernold Lundström Foundation ja Malmö Association of Diabetes.
kirjoittajien alkuperäinen toimitti asiakirjat kuville
Alla linkkejä kirjoittajien alkuperäiset toimitti asiakirjat kuville. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 2 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Kirjoittajien alkuperäinen tiedosto kuvio 3 Kilpailevat edut
tekijä (t) ilmoittaa, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.

• HER2 ilmaisun ja asiaan kliinis mahalaukun ja ruokatorven risteyksessä adenokarsinooma kiinalaisessa population
• Yhdistetty epiteelin-mesenkymaalitransitioon syöpä kantasolun kaltainen merkki ennustajina uusiutumisen jälkeen radikaali resektio mahalaukun cancer