Oksitocino /vazopresino receptorių antagonistas atozibanas atitolina skrandžio ištuštinimą iš pusiau kietas valgio, palyginti su fiziologiniu tirpalu su žmonėmis

Oksitocino /vazopresino receptorių antagonistas atozibanas atitolina skrandžio ištuštinimą iš pusiau kietas valgio, palyginti su fiziologiniu tirpalu žmogaus pervežimas Anotacija pervežimas Background
Oksitocinas išsiskiria reaguojant į valgį. Be to, mRNR už oksitocino ir jo receptoriaus buvo nustatyta, visame žmogaus virškinimo trakte (VT). Todėl šio tyrimo tikslas buvo ištirti, ar oksitociną, arba receptorių antagonistais atozibanas įtakos skrandžio ištuštinimą
metodai
Dešimt sveikų savanorių (penki vyrai) buvo ištirti dėl skrandžio ištuštinimą trimis skirtingais atvejais:. kai oksitocino per stimuliacija naudojant farmakologinį dozę; kartą blokavimo oksitocino receptorių metu (kuris taip pat blokuoja vazopresino receptoriai) ir tuo pačiu slopina fiziologinius dozes oksitocino; ir kai druskos infuzijos metu.
skrandžio ištuštinimą norma (GER) buvo įvertintas ir išreikštas procentais sumažinti antralinių skerspjūvio ploto nuo 15 iki 90 min po išgėrimo ryžių pudingo. Vertinimas buvo atliekamas realiu laiku ultragarsu. Tuo pačiu metu, sotumo jausmą buvo fiksuojamas naudojant vaizdo sotumo balų.
Rezultatai
slopinimas prisirišimo endogeninio oksitocino pagal receptoriaus antagonisto atidėtas pagal 37% BIR, palyginti su fiziologiniu tirpalu (p = 0,037). Priešingai, infuzijos oksitocino į 40 mV /min dozė neturėjo įtakos BIR (p = 0,610). Zasycenie Natos sritys Sveikų gavusi atozibanu ar oksitocino neparodė jokių reikšmingų skirtumų.
Išvada
Oksitocinas ir /ar vazopresino atrodo reguliatoriai skrandžio ištuštinimo metu fiziologinėmis sąlygomis, nes receptorių antagonistas atozibanas atidėtas BIR. Tačiau tikrasis farmakologinio dozė oksitocino šiame tyrime neturėjo jokio poveikio. Oksitocino ir vazopresino poveikis virškinamojo trakto peristaltiką turi būti papildomai įvertinti.
Background
Pastaraisiais metais ji buvo pasiūlyta, kad oksitocino prisidėti prie virškinimo trakto (VT) judrumui kontrolės. Oksitocino yra išskiriami į kraują reaguojant su endogeninio stimuliacijos riebalų valgio, ir egzogeninės stimuliacijos cholecistokinino (CCK) [1]. Tiek mRNR už oksitocino ir jos receptoriaus buvo nustatyta po visą žmogaus virškinimo trakto [2]. Oksitocinas taip pat buvo įrodyta, kad pagreitinti skrandžio ištuštinimą iš sveikų asmenų [3] valgio, ir buvo gydoma ilgai po vagotomy skrandžio Atonas [4]. Be to, oksitocinas buvo įrodyta, kad skatinti storosios žarnų peristaltiką [5].
Laikomasi visoje virškinimo trakto poveikį rodo, kad oksitocinas vaidina lemiamą vaidmenį trakto peristaltiką. Šio tyrimo tikslas buvo toliau nagrinėti oksitocino skrandžio ištuštinimo sveikų asmenų poveikį, nagrinėjant skrandžio išsituštinimą (GER) tęsiant infuziją arba oksitocino arba oksitocino receptorių antagonistas atosibano metu.
Metodai
tyrimas buvo atliktas pagal Helsinkio deklaraciją ir etikos komiteto Lundo universiteto patvirtintas. Visi dalykai davė rašytinį informuoto sutikimo prieš eksperimentus.
Dalykai
Dešimt sveikų savanorių (5 moterys), kurių vidutinis amžius 40 ± 16 metų (nuotolio, 25-62 metų) ir kūno masės indeksą 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (diapazonas, 20,8 - 26,7 kg /m 2), be simptomų arba anksčiau buvo virškinimo ligos, pilvo operacija arba cukrinis diabetas buvo tirta. Nė vienas iš tiriamųjų buvo nenaudojant jokių farmacijos vaistai veikiantys žarnyno motoriką. Visi tiriamieji buvo įdarbintas nuo pietų apskrityje Švedijos gyventojų. Du dalykai buvo rūkantys. Jie visi patyrė bazinio fizinę apžiūrą prieš įtraukimo į tyrimą
Test miltai
Kiekviena tema buvo suteiktas 300 g ryžių pudingas (SCAN Risgrynsgröt; Scan "Maisto produktai, Johanneshov, Švedija).. Bendras energinė vertė ryžių pudingas buvo 1386 kJ, jeigu kaip 10% baltymų, 58% angliavandenių ir 32% riebalų. Maistinių medžiagų sudėtis 100 g ryžių pudingas 3 g baltymų, 16 g angliavandenių ir 4 g riebalų.
Vaistai Viesbutis The dalykai atsitiktinai buvo tiriami trijų skirtingų kartų pateiktus arba infuzija druskos, oksitocino arba oksitocino receptorių antagonistas. Viename ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Švedija), sintetinis analogas, oksitocino, su 5 U /ml koncentracijai buvo ištirpinta 250 ml NaCl ir intraveninė infuzija 2 ml norma /min , ty 40 mV /min dozę. Tractocile ® (atozibanas) (Ferring, Malmė, Švedija) yra antagonistas oksitocino receptorių. Ji buvo intraveninė boliuso dozę 6,75 mg atozibano nuo 7,5 mg /ml koncentracijos, iš karto po to nepertraukiama intravenine infuzija 5 ml atozibano nuo 7,5 mg /ml koncentracijos ištirpinama 250 ml NaCl ir suteiktas tokiu greičiu, iš 2 ml /min. Tai suteikia 300 mikrogramų atozibanu /min dozę. Trečiojoje eksperimento, 0,9% fiziologiniame tirpale 2 ml /min buvo suteiktas kaip intraveninės infuzijos būdu. Į užpilai tęsėsi 90 min.
Priežastis renkantis šį oksitocino dozę buvo, kad tai buvo įrodyta, kad pakilti plazmoje oksitocino lygį puikių žmogui (nuo 2-3 pg /ml iki maždaug 50 pg /ml) [6 ], ir ji yra aukščiausia rekomenduojama dozė, vaistų kompanija. Ši dozė buvo naudojamas gydyti skrandžio atonijos [4]. Be to, ankstesniame tyrime buvo atliktas dozės ir atsako kreivės, ir tokia dozė turėjo vienodą galią, palyginti su 20 mV /min atžvilgiu skatinimui storosios žarnų peristaltiką [5]. Už pasirenkant atozibano dozę pagrindimas buvo, kad tai yra rekomenduojama dozė klinikiniam naudojimui narkotikų bendrovė. Nors sukurtas kaip oksitocino receptorių antagonistas, jis turi panašų afinitetas vazopresino receptorių [7, 8].
Echoskopija
ultragarso matavimai skrandžio ištuštinimo buvo vertinami pagal standartizuotą metodą aprašyta anksčiau [9]. Pacientai buvo tiriami su 3,5 MHz pilvo keitiklio ir Acuson 128XP 10 sistemos (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Skrandžio išsituštinimo buvo stebimas netiesiogiai nustatant išilgines ir anteroposterior skersmenis vieną sekciją skrandžio antralinėje dalyje, naudojant pilvo aorta ir Kairiojo kepenų skilties kaip ir vidiniai vietų gauti tas pačias standartines skenavimo lygį nuosekliai. Kiekvieno stebėjimo metu, 3 matavimai buvo atlikti su vidurkiams išilgine (D1) naudojimo ir anteroposterior (D2) skersmens apskaičiuoti skerspjūvio plotas skrandžio antralinėje dalyje pagal šią formulę: Rīga, Ertmė srityje = π × r 2 = π × D1 /2 × D2 /2 = π × D1 × D2 /4
skrandžio ištuštinimą norma (GER) buvo įvertintas ir išreikštas procentais sumažinti antralinių skerspjūvio ploto nuo 15 iki 90 minutės po valgio prarijus pagal šią formulę: Rīga, BIR = [1 - (Ertmė plotas 90 minutės /Ertmė plotas 15 minutės)] × 100. Šis metodas buvo vertinamas lyginant su scintigrafiniam matavimų skrandžio ištuštinimo ir ultragarsu skrandžio ištuštinti norma buvo įrodyta, kad stipriai koreliuoja scintigrafiniam puse etato vertybių [10].
eksperimentinio projektavimo
tiriamieji buvo išnagrinėtas tarp 8 ir 11 val po 8 valandų greitai. Rūkymas buvo uždrausta 8 h prieš bandymą. Kiekviena tema buvo patikrinti normaliai nevalgius gliukozės kiekio kraujyje koncentracijos d ÷ l patikrinimo dieną. Jei dalykai apie studijų dieną pranešė simptomus iš virškinimo trakto (pvz viduriavimas arba vidurių užkietėjimas), patikrinimas buvo atidėtas. Testus miltai turėjo būti suvartoti per 5 minutes. Skrandžio ištuštinimą buvo nagrinėjama ultrasonographically po 15 ir 90 minučių ir tuo pačiu metu, taip pat prieš tyrimą, tiriamieji turėjo užpildyti klausimyną apie savo lygyje alkio ir /ar jausmas sotumo naudojant vizualines sotumo balai su balais rūšiavo nuo 0, nuo ekstremalių badas, iki 20, Extreme sotumo. Narkotikų infuzija pradėta tuo pačiu metu, kaip ir miltų nurijus pradžios, ir truko visoje eksperimento metu. Bent dvi dienas tarp visų dalykų atlikta nagrinėjimo tris kartus įvairioms progoms, ar jie infuzija narkotikų anksčiau aprašytų. Iš eksperimentų seka buvo atsitiktinai atrinkti ir ultragarsiniai tyrimai to paties radiologo, kuris buvo apakintas, susijusių su narkotikų duotų dalykų.
Statistines analizes
Vertybės yra pateikiami kaip medianos ir interkvartiliniais intervalais (IQR) atliko. Pagal kreives (AUC) kiekvienam dalyko sritys buvo nustatytos už sotumo balai (grafikas bloknotas PRISM, San Diegas). Sritys, GER, kad sotumo AUC ir sotumo balai tarp fiziologinio tirpalo ir oksitocino atitinkamos atosibano buvo lyginami naudojant Vilkoksono pasirašė rank testas. P < 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas.
Rezultatai
skrandžio ištuštinimą norma (GER) Viesbutis The skrandžio antralinių srityje buvo sumažintas 15 min grupėje gaunančios atozibanas lyginant su fiziologiniu tirpalu (1 lentelė). Infuzijos druskingo lėmė 57 (44-63)% GER. infuzijos oksitocino receptorių antagonistu atosibano metu BIR buvo gerokai sumažintas 37% iki 36 (22-48)% (1 pav). Individas pokytis GER parodyta 2 paveiksle, priešingai, infuzijos oksitocino lėmė 44 (39-62)% GER kuris nesiskyrė nuo fiziologiniu tirpalu (p = 0.610). Penki asmenys buvo sumažintas, o 5 buvo padidėjęs BIR oksitocino infuzijos metu, palyginti su saline.Table 1 d skrandžio antralinių plotas
Ertmė Plotas
Saline

Oksitocinas
Atozibano

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 minutės
704 (606 - 796)
622 (420 - 872)
512 (389 - 748) *
90 minutės
293 (222 - 505)
349 (141 - 522)
315 (230 - 520)
tarp fiziologinio tirpalo ir atosibano plotas skiriasi 15 min, * = p < 0,05. Mediana, Q1-Q3; N
= 10. Vilkoksono pasirašė rank testas.
1 Pav skrandžio ištuštinimo dažnis (GER) sumažėjo grupėje gaunančios atozibanas, palyginti su grupe gaunančios fiziologiniu tirpalu. Vilkoksono pasirašė rank testas.
2 pav Individas skrandžio išsituštinimą (GER) fiziologinio tirpalo ir atosibano metu. Visi, išskyrus du dalykus atozibanu administravimo metu buvo sumažėjęs BIR.
Sotumo
AUC ne 0-15 min 0-90 min sotumo nebuvo reikšmingai pailgino gavusi atozibanu ar oksitociną, palyginti su fiziologiniu tirpalu (2 lentelė) , Nei ten buvo kokių nors reikšmingų skirtumų tarp sotumo balai (3 paveikslas) .table 2 Zasycenie Natos sritys Sveikų
Plotas po kreive
Saline

Oksitocinas
Atozibano

cm × minutės
cm × minutės
cm × minutės
0 - 15 min
934 (736 - 1077)
924 (665 - 1022)
1025 (706 - 1189) pervežimas 0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152)
Zasycenie Natos sritys gavusi oksitocino ir atozibanu reikšmingai nesiskyrė nuo fiziologiniu tirpalu. Mediana, Q1-Q3; N
= 10. Vilkoksono pasirašė rank testas.
3 pav Nėra didelio skirtumo gali būti rodomas santykinius sotumo balai sveikų gavusi oksitocino ir atozibanas lyginant su fiziologiniu tirpalu, N
= 10. sotumo rezultatą buvo nustatytas eksperimento pradžios iki 0. Vilkoksono pasirašė rank testas.
Diskusijos
Šis tyrimas parodė, sumažėjęs skrandžio ištuštinimą rodiklis po užsikimšimas oksitocino receptorių, kadangi farmakologinis dozė oksitocino neturėjo įtakos ištuštinimo dažnį. Mes anksčiau aprašyta, kaip oksitocinas išsiskiria reaguojant į riebalų valgio sveikų moterų (1,0 ± 0,17 basally palyginti su 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1], ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, abiejų lyčių (208.1 ± 148,7 basally palyginti su 250.6 ± 166,9 pg /ml, postprandially, p = 0,02) [Ohlsson et al neskelbtų pastebėjimas], todėl galima daryti prielaidą, kad oksitocinas spaudai sukeltas pat po vaisto išgėrimo šio valgio. Slopindamas privalomas endogeninio oksitocino į oksitocino receptorių, skrandžio ištuštinimą buvo atidėtas. Kaip antralinių plotas buvo sumažintas 15 min po atosibano, galima spėlioti, jeigu išlaikymas maisto proksimalinio skilvelio gali būti iš dalies atsakingi už uždelstą ištuštinimo normos arba greitas pradinis ištuštinti įvyko. Maisto transportas iš proksimalinės į distalinio dalis skilvelio gali būti toks pat svarbus kaip transportavimo iš antralinėje dalyje į dvylikapirštę žarną.
Neurophyseal hormonus vazopresino ir oksitocino yra ciklinius nonapetides, kurių veiksmai yra tarpininkaujant stimuliacija konkretaus g baltymų -coupled receptoriai metu klasifikuojami į V 1 - kraujagyslių V 2 - inkstų ir V 3 - hipofizės vazopresino receptorių ir oksitocino receptorių. Vazopresino yra ligandas turi didžiausiu giminingumu žmogaus V-receptorių, o oksitocino yra ligandas su didžiausiu giminingumu oksitocino receptoriaus. Tačiau yra kryžminis reaktyvumas iš ligandų prie receptorių [11].
Atozibano yra oksitocino analoginės ir buvo racionaliai skirtas konkuruoti su endogeninio oksitocino myometrial ir Decidualiniame oksitocino receptorių. Klinikiniai tyrimai parodė, kad atozibanas yra veiksmingas ir saugus tocolytic agentas [12]. Tačiau Atozabanas lygiaverte, jei ne daugiau, afinitetas vazopresino receptorių palyginti su oksitocino receptorių dėl jų cheminė sudėtis artima Homologijos [7, 8]. Be to, papildomas viduląstelinis procesas gali būti priskirta kaip Atozabanas buvo įrodyta, kad priklausomai nuo dozės slopina oksitocino sukeltus antrojo pasiuntinius [13, 14]. Tai ląstelėje slopinimas buvo stipresnė prieš oksitocino nei prieš vazopresino [15]. Ne gryno oksitocino receptoriaus antagonistas yra prieinama klinikiniam naudojimui, ir gali būti labai sunku sukurti.
Taigi, mes negalime žinoti, kad slopinantis poveikis atosibano ant skrandžio ištuštinimą, tarpininkaujant tik per oksitocino receptorių. Stebimo poveikio dėl to slopinama endogeninė oksitocino į oxyocin /vazopresino receptorių atosibano teoriškai gali būti dėl to slopinama endogeninė vazopresino taip pat. Tačiau vazopresino nuo virškinimo trakto poveikis yra tik primityvus išnagrinėjo, ir mes nežinome, ar vazopresino išsiskiria reaguojant į valgį. Vazopresino receptoriais žmogaus virškinimo trakto išraiška niekada nebuvo tiriamas siekiant mūsų žinių, nors tyrimai parodė, vazopresino raišką skrandžio ir dvylikapirštės žarnos ląstelių naudojant žiurkių [16]. Vazopresino buvo įrodyta, kad įtakos skrandžio motoriką moterims [17]. Vienas tyrimas [18] parodė, kad vazopresino padidina storosios žarnų peristaltiką, panašiai į oksitocino [5]. yra tokiu būdu papildomai įvertinti tikslus mechanizmas už atosibano veiksmų skrandžio ir žarnų trakte. Belieka išspręsti, kiek oksitocino, ir kokiu mastu vazopresino dalyvauja GI judrumas reglamentą. Akušerijos, kur Atozabanas buvo sukurtas kaip tocolytic narkotikų, tai ne problema, nes padidėjusi išraiškos oksitocino receptorių, bet ne vazopresino receptorių randama darbo [19] metu gimdą.
Ankstesnių tyrimų žmoguje parodė kad oksitocino pagerina skrandžio ištuštinimo [3, 4]. Tačiau, oksitocino mūsų šiame tyrime nepavyko pagerinti ištuštinimo normą. Tai gali priklausyti nuo peptido dozė. Pasirenkant šį dozę todėl, kad tai buvo didžiausia rekomenduojama dozė narkotikų bendrovė. Be to, ši dozė turi ankstesniame dozės-atsako studijų įrodyta, skatina storosios žarnų peristaltiką [5]. Ji yra gerai žinomas reiškinys, kad stimuliacija iš didinant dozes receptoriaus gali parodyti varpo formos atsaką [20, 21], paaiškinti nukrypimo nuo tomis pačiomis dozėmis, priklausomai nuo receptoriaus afinitetu ir /arba suma skirtingose ​​vietose nuo GI takų. Oksitocinas gali būti svarbus skrandžio ištuštinimo metu fiziologinėmis sąlygomis, nors ne mūsų tikrasis farmakologinis dozė buvo. Bandymas miltai savaime
gali daviau pakankamai aukštą vidinį oksitocino išsiskyrimą. Stimuliavimas mūsų kuklus farmakologinio dozė oksitocino per šias aplinkybes gali būti ne toliau naudai. Be to, oksitocino receptoriaus mRNR rasti [2], gali būti įtraukti į reguliavimo lėtai bangų, maišymo judėjimą ir skystą ištuštinti, poveikis neįmanoma aptikti šį metodą. Tikrasis būdas matuojamas skrandžio tūrį dviem skirtingais laiko momentais, ir taip galėtų skrandžio ištuštinimo norma apskaičiuojama, bet skrandžio ištuštinimo procesas nėra išsamiai išnagrinėti.
Petring [3] naudojamas dozes 0,33 U oksitocino /min viso 30 min, kurios turėtų būti palyginti su mūsų dozė 40 mV oksitocino /min. Kurias Hashmonai et al [4] gydyti skrandžio atonijos dozės buvo apie 20-80 mV /min diapazone, bet truko tris dienas. Nors oksitocinas turi įtakos motorika šiose dozes ant tuščio skrandžio poveikį, tai nereiškia, kad ji gali turėti kokį nors poveikį su tais pačiais dozes sveikų savanorių po valgio.
Priešingai pirmiau išvadas žmogaus, motorikos žiurkių skrandžio buvo slopinamas oksitocino [21, 22]. Mes negalėjome nustatyti bet oksitocino receptorių žiurkių virškinimo trakto (Ohlsson et al neskelbtų stebėjimas). Tai gali paaiškinti, kodėl poveikis, kurias sukelia oksitocino skrandžio ir žarnyno peristaltiką žiurkių tarpininkaujant išleidimo cholcystokinin (CCK) (kuris slopina skrandžio ištuštinimą) ir CCK receptorių, ir skiriasi nuo oksitocino poveikį sukėlė į žmogaus [21, 22].
Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. buvo ištirta tik viena dozė oksitocino. Tai buvo pilote bandymus, ir tai yra sunku išnagrinėti tų pačių dalykų daugiau nei tris kartus. Prieš planuojant kitą tyrimą, turi būti titruojamas optimalus dozavimas oksitocino skrandžio motorikai. Iki šiol už vazopresino palūkanų buvo kuklus, tačiau po šių rezultatų taip pat vazopresino toliau bus vertinami. Tačiau prieš nagrinėjant vazopresino žmogaus virškinimo trakto poveikį, turime ištirti, ar receptoriai yra, o jei yra po valgio vazopresino atsakymą.
Išvada
užsikimšimas oksitocino ir vazopresino receptorių žmogaus slopino skrandžio ištuštinti. Ji dar turi nustatyti, ar jis yra oksitocino arba vazopresino, arba abu, kad yra svarbiausias skrandžio judrumo. Tačiau, vienas iš šių peptidų arba abu atrodo, kad būti reguliatoriai iš virškinamojo trakto ir fiziologijos sveikų žmonių. reikia nustatyti jo veikimo lygis. Be to, iš šių peptidų į virškinimo parezė patofiziologija vaidmuo išlieka turi būti sprendžiami.
Notes
Ola Björgell Olle Ekbergas ir Gassan Darwiche prisidėjo vienodai prie šio darbo.
Deklaracijos
Padėka
Šis tyrimas parėmė dotacijas iš Ernold Lundström fondas ir Malmės asociacijos diabeto.
autorių originalios pateikti failai vaizdų
Žemiau išvardintos nuorodos į autorių originalus pateiktų failų vaizdų. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Autorių originalus failas 1 pav 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Autorių originalaus failo 2 pav 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Autorių originalaus failo 3 pav konkuruojančių interesų
Autorius (-iai) deklaruoja, kad jie neturi jokių konkuruojančių interesų.

• HER2 ekspresija ir atitinkamos klinikos funkcijos skrandžio ir skrandžio jungties adenokarcinoma in Kinijos population
• Kombinuoti epitelio-mezenchiminių perėjimas su vėžio kamieninių ląstelių-kaip persekiotoją kaip prognostinius pasikartos po radikalaus rezekcijos skrandžio cancer