Den oxytocin /vasopressin reseptor antagonist Atosiban forsinker gastrisk tømming av et halvfast måltid sammenlignet med saltvann i menneskets

Den oxytocin /vasopressin reseptor antagonist Atosiban forsinker gastrisk tømming av et halvfast måltid sammenlignet med saltvann i menneskelig
Abstract
Bakgrunn
Oxytocin er utgitt i respons på et måltid. Videre mRNA for oxytocin og dens reseptor er blitt funnet gjennom hele den gastrointestinale (GI) kanalen. Hensikten med denne studien var derfor å undersøke om oksytocin, eller reseptor antagonist atosiban, påvirker ventrikkeltømming
Metoder
ti friske frivillige (fem menn) ble undersøkt om magetømmingen ved tre forskjellige anledninger. Én gang i løpet av oxytocin stimulering ved hjelp av en farmakologisk dose; en gang i løpet blokkering av oxytocin-reseptorer (som også blokkerer vasopressin-reseptorer) og derved hemme fysiologiske doser av oksytocin; og en gang i løpet av saltvannsinfusjon.
Gastrisk tømming hastighet (GER) ble målt og uttrykt som den prosentvise reduksjon i antral tverrsnittsareal 15-90 minutter etter inntak av risengrynsgrøt. Vurderingen ble utført av real-time ultralyd. På samme tid, ble følelsen av metthet registrert ved hjelp av visuelle metthetsfølelse skårer.
Resultater
Hemming av bindingen av endogent oksytocin ved reseptorantagonisten forsinket GER med 37% sammenlignet med saltløsning (p = 0,037). I motsetning til dette, fikk infusjon av oxytocin i en dose på 40 mU /min ikke påvirke GER (p = 0,610). Metning scorer områder i friske etter å ha mottatt atosiban eller oxytocin viste ingen signifikante forskjeller.
Konklusjon
Oxytocin og /eller vasopressin synes å være regulatorer av magetømmingen under fysiologiske forhold, siden reseptor antagonist atosiban forsinket GER. Men selve farmakologiske dose av oksytocin i denne studien hadde ingen effekt. Effekten av oxytocin og vasopressin på GI motilitet må bli nærmere evaluert.
Bakgrunn
løpet av de siste årene har det blitt foreslått at oksytocin bidra til styring av gastrointestinal (GI) motilitet. Oksytocin utskilles i blodet som respons på endogen stimulering med en fett måltid, og eksogen stimulering med cholecystokinin (CCK) [1]. Både mRNA for oxytocin og dens reseptor er blitt funnet i hele den humane mage-tarmkanalen [2]. Oxytocin er også blitt vist å akselerere gastrisk tømming av et måltid hos friske individer [3], og har vært brukt til å behandle lengre post-gastrisk vagotomy atoni [4]. Videre har oksytocin blitt vist å stimulere tarm peristaltikk [5].
Den observerte effekter gjennom mage-tarmkanalen tyder på at oksytocin spiller en kritisk rolle i GI motilitet. Hensikten med denne studien var å ytterligere undersøke effekten av oksytocin på gastrisk tømming hos friske individer, ved å undersøke magetømmingshastighet (GER) ved kontinuerlig infusjon av enten oksytocin eller oksytocin reseptoren antagonist atosiban.
Metoder
studien ble utført i henhold til Helsinki deklarasjonen og godkjent av etikkomiteen ved Lunds universitet. Alle fag ga skriftlig informert samtykke før forsøkene.
Fag
ti friske frivillige (5 kvinner) med en gjennomsnittsalder på 40 ± 16 år (fra 25-62 år) og en kroppsmasseindeks på 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (spredning, 20,8 - 26,7 kg /m 2), uten symptomer eller tidligere historie med GI sykdom, ble abdominal kirurgi eller diabetes mellitus undersøkt. Ingen av forsøkspersonene brukte noen legemidler som påvirker tarmmotilitet. Alle forsøkspersonene ble rekruttert fra befolkningen i en sørlig fylke i Sverige. To av pasientene var røykere. De har alle gjennomgikk en basal fysisk undersøkelse før inkludering i studien
Test Meal
Hver gjenstand ble gitt 300 g ris pudding (Scan Risgrynsgröt, Scan Foods, Johanneshov, Sverige).. Den totale energiverdien for ris pudding var 1386 kJ, gitt som 10% protein, 58% karbohydrat, og 32% fett. Nærings sammensetning per 100 g risgrøt var 3 g protein, 16 g karbohydrat og 4 g fett.
Drugs
fagene ble tilfeldig undersøkt ved tre forskjellige anledninger gitt enten infusjon av saltvann, oksytocin eller en oxytocin reseptor antagonist. En ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Sverige), en syntetisk analog til oksytocin, med en konsentrasjon på 5 U /ml ble oppløst i 250 ml NaCl og gitt som en intravenøs infusjon med en hastighet på 2 ml /min , dvs. en dose på 40 mU /min. TRACTOCILE ® (Atosiban) (Ferring, Malmö, Sverige) er en antagonist til oksytocin reseptoren. Det ble gitt som en intravenøs bolus dose på 6,75 mg atosiban i en konsentrasjon på 7,5 mg /ml, umiddelbart etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon av 5 ml atosiban i en konsentrasjon på 7,5 mg /ml oppløst i 250 ml NaCl og gitt ved en hastighet på 2 ml /min. Dette gir en dose på 300 ug Atosiban /min. I et tredje forsøk ble 2 ml /min av 0,9% saltvann gitt som en intravenøs infusjon. Infusjonene ble fortsatt i 90 min.
Grunnen for å velge denne dosen av oksytocin ble at dette har vist seg å øke plasmanivåer oxytocin bemerkelsesverdig i menneske (2-3 pg /ml til ca. 50 pg /ml) [6 ], og det er den høyeste dose som er anbefalt av stoffet selskapet. Denne dosen har blitt brukt til behandling av mage-atoni [4]. Videre, i en tidligere studie en dose-responskurve ble utført, og denne dosen hadde en lik virkning sammenlignet med 20 mU /min med hensyn til å stimulere tarm peristaltikk [5]. Bakgrunnen for å velge den atosiban dosen var at dette er den anbefalte dosering for klinisk anvendelse av medikamentet selskapet. Selv utviklet som en oxytocin reseptor antagonist, den har lik affinitet for vasopressin reseptorer [7, 8] ble Ultrasonography
ultralydmåling av magetømmingen.
Vurdert av en standardisert metode beskrevet tidligere [9]. Pasientene ble undersøkt med en 3,5 MHz abdominal svingeren og en Acuson 128XP 10-systemet (Siemens Medical Solutions, Mountain View, California). Gastrisk tømming ble målt indirekte ved å bestemme de langsgående og anteroposterior diametrene av en enkelt seksjon av gastrisk antrum, ved hjelp av den abdominale aorta og venstre leverlapp som interne landemerker for å oppnå den samme standardiserte skannenivået konsekvent. Ved hver observasjon, ble 3 målinger gjort med bruk av middelverdiene av de langsgående (d1) og anteroposterior (d2) diameter for å beregne tverrsnittsarealet av gastrisk antrum ved hjelp av følgende formel:
antrum area = π x r 2 = π x d1 /d2 2 x /2 = π x x d1 d2 /4
i magetømmingshastigheten (GER) ble målt og uttrykt som den prosentvise reduksjon i antral tverrsnittsareal fra 15 til 90 min etter måltid inntak ved hjelp av følgende formel:
GER = [1 - (antrum Areal 90 min /antrum område 15 min)] × 100. Denne metoden har blitt evaluert i forhold til scintigrafiske målinger av magetømmingen, og ultrasonographic mage tømningshastighet har vist seg å sterkt korrelert til
Eksperimentell design
fagene ble undersøkt mellom 8 og 11 AM, etter en 8-timers rask scintigrafiske halvtidsverdier [10].. Røyking ble forbudt i 8 timer før og under forsøket. Hver gjenstand ble sjekket for normal fastende blodsukker konsentrasjon på eksamensdagen. Hvis fagene på studiet dagen rapporterte symptomer fra mage-tarmkanalen (dvs. diaré eller forstoppelse), ble eksamen utsatt. Testen måltid måtte inntas i løpet av 5 minutter. Gastrisk tømming ble undersøkt ultrasonographically etter 15 og 90 minutter, og på samme tid, samt før studien, fagene måtte fylle ut et spørreskjema om deres grad av sult og /eller følelse av metthet bruke visuelle satiety score med en scoring gradert fra 0, fra ekstrem sult, til 20, for ekstrem metthetsfølelse. Stoffet infusjonen ble startet samtidig som den starten av måltidet inntak, og varte gjennom hele forsøket. Med minst to dager i mellom alle fag gjennomgikk undersøkelse tre ganger ved forskjellige anledninger gitte enten infusjon av medikamenter som tidligere er beskrevet. Sekvensen av eksperimenter ble randomisert og ultralydundersøkelser utført av samme radiolog, som var blindet med hensyn til narkotika gitt til fagene.
Statistiske analyser
Verdiene er gitt som median og interkvartilt områder (IQR). Arealene under kurven (AUC) for hver gjenstand ble bestemt for satiety score (Graph Pad PRISM, San Diego). Områdene, GER, satiety AUC og metthetsfølelse score mellom saltvann og oxytocin respektive atosiban ble sammenliknet med Wilcoxon signert rank test. P < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Gastric tømningshastighet (GER)
gastrisk antrum området ble redusert til 15 min i gruppen som fikk atosiban sammenlignet med saltvann (tabell 1). Infusjon av saltvann førte til en GER av 57 (44-63)%. Under infusjon av oxytocin receptor antagonist Atosiban ble GER signifikant redusert med 37% til 36 (22-48)% (figur 1). Den individuell endring i GER er vist i figur 2. I motsetning til dette infusjon av oxytocin førte til en GER på 44 (39-62)%, hvilket ikke var forskjellig fra saltvann (p = 0,610). Fem personer hadde en redusert, og fem hadde en økt GER under oksytocininfusjon forhold til saline.Table en i mage antrum området
antrum området
Saline <.no> Oxytocin
Atosiban

Cm
2
Cm
2

Cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
området mellom saltvann og atosiban forskjellig på 15 min, * = p < 0,05. Median, q1-q3; n
= 10. Wilcoxon signert rank test.
Figur 1 magetømmingshastighet (GER) ble redusert i gruppen som fikk atosiban sammenlignet med gruppen som fikk saltvann. Wilcoxon signert rank test.
Figur 2 Den enkelte magetømmingshastighet (GER) i løpet av saltvann og atosiban. Alle unntatt to av pasientene hadde en redusert GER under atosiban administrasjon.
Satiety
AUC på 0-15 minutter og 0-90 min for metthet var ikke signifikant forlenget etter å ha mottatt atosiban eller oxytocin i forhold til saltvann (tabell 2) . Heller ikke var det noen signifikante forskjeller mellom satiety score (figur 3) .table 2 metning score områder i friske
Areal under kurven
Saline <.no> Oxytocin
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90-152)
132 (76-152)
114 (84-152)
metning scorer områder etter å ha mottatt oxytocin og atosiban var ikke signifikant forskjellig fra saltvann. Median, q1-q3; n
= 10. Wilcoxon signert rank test.
Figur 3 Ingen signifikant forskjell kunne påvises mellom de relative satiety score i friske personer etter å ha mottatt oxytocin og atosiban sammenlignet med saltvann, n
= 10. satiety poengsum på starten av forsøket ble satt til 0. Wilcoxon rank test signert.
diskusjon
Denne studien viste en redusert gastrisk tømmingshastigheten etter blokkering av oksytocin-reseptorene, mens en farmakologisk dose av oksytocin ikke påvirke den tømmingshastigheten. Vi har tidligere beskrevet hvordan oxytocin frigjøres i respons til en fet måltid hos friske kvinner (1,0 ± 0,17 basalt sammenlignet med 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandially, p = 0,02) [1] og hos pasienter med diabetes mellitus av begge kjønn (208,1 ± 148,7 basalt sammenlignet med 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandially, p = 0,02) [Ohlsson et al, upublisert observasjon], hvorfor det kan antas at oksytocin frigivelse induseres også etter inntak av foreliggende måltidet. Ved inhibering av bindingen av endogene oxytocin for å ende oksytocin-reseptorene, ble gastrisk tømming forsinket. Som antral-området ble redusert ved 15 min etter Atosiban, kan man spekulere om oppbevaring av mat i den proksimale ventrikkelen kan være delvis ansvarlig for den forsinkede tømmingshastigheten, eller en rask initial tømmingen har funnet sted. Transporten av mat fra den nære til den distale delen av ventrikkelen kan være like viktig som den transport fra antrum til tolvfingertarmen.
Den neurophyseal hormoner vasopressin og oxytocin er cykliske nonapetides hvis handlinger blir mediert ved stimulering av spesifikke G-proteinet -koblet reseptorer for tiden klassifiseres i V 1 - vaskulære, V 2 - nyre- og V 3 - hypofysen vasopressin reseptorer og oxytocin reseptorer. Vasopressin er liganden som har den høyeste affinitet for de humane V-reseptorer, mens oxytocin er den ligand med den høyeste affinitet for oksytocinreseptoren. Det er imidlertid kryssreaktivitet av ligandene til reseptorer [11].
Atosiban er en analog av oksytocin, og er rasjonelt konstruert for å konkurrere med endogen oxytocin ved myometrial og Deciduale oksytocin-reseptorer. Kliniske studier har vist at atosiban er en effektiv og trygg tocolytic middel [12]. Imidlertid har Atosiban en lik, om ikke større, affinitet for vasopressin-reseptorer sammenlignet med oksytocin-reseptorer på grunn av deres nære kjemisk homologi [7, 8]. Videre kan en ytterligere intracellulær prosess tilbakeføres som Atosiban har vist seg å doseavhengig inhiberer oxytocin-indusert andre budbringere [13, 14]. Dette intracellulær hemning var sterkere mot oxytocin enn mot vasopressin [15]. Ingen ren oxytocin reseptor antagonist er tilgjengelig for klinisk bruk, og kan være svært vanskelig å utvikle.
Dermed kan vi ikke vite at den hemmende effekt av atosiban på magetømmingen er formidlet utelukkende gjennom oxytocin reseptorer. Effekten observeres på grunn av inhibering av endogen oxytocin for å oxyocin /vasopressin-reseptorer hos Atosiban kan teoretisk være på grunn av inhibering av endogen vasopressin i tillegg. Men virkningen av vasopressin på GI-systemet er bare rudimentær undersøkt, og vi vet ikke om vasopressin blir frigjort som respons på et måltid. Ekspresjonen av vasopressin-reseptorer på den humane mage-tarmkanalen er aldri blitt studert for å vi kjenner til, selv om studier har vist at ekspresjon av vasopressin i gastriske og duodenale celler hos rotte [16]. Vasopressin har vist seg å påvirke gastrisk motilitet hos kvinner [17]. En studie [18] har vist at vasopressin øker colonic peristaltikk på en måte som ligner på oxytocin [5]. Den nøyaktige mekanismen for virkningen av atosiban i mage-tarmkanalen har således for å bli ytterligere vurdert. Det gjenstår å avgjøre i hvilken grad oxytocin, og i hvilken grad vasopressin er involvert i reguleringen av GI motilitet. I obstetrikk, hvor Atosiban har blitt utviklet som en tocolytic narkotika, er dette ikke et problem som en økt uttrykk av oxytocin-reseptorer, men ikke vasopressin reseptorer finnes i livmoren under fødselen [19].
Tidligere studier hos mennesker har vist at oksytocin forbedrer gastrisk tømming [3, 4]. Men oxytocin i vår nåværende studie ikke klarte å forbedre tømmingshastigheten. Dette kan avhenge av dosen av peptidet. Grunnen for å velge denne dosen var at dette var den høyeste dosen som er anbefalt av stoffet selskapet. Videre har denne dosering i en tidligere dose-responsstudie blitt vist å stimulere tarm peristaltikk [5]. Det er et velkjent fenomen at stimulering av en reseptor i økende doseringer kan imidlertid ha en klokkeformet reaksjon [20, 21], som forklarer divergerende virkninger av den samme dosering, avhengig av reseptor affinitet og /eller mengde på forskjellige steder i GI- kanalen. Oxytocin kan være av betydning for gastrisk tømming under fysiologiske betingelser, selv om ikke våre faktisk farmakologisk dosering var. Testmåltidet per se
kan ha gitt en høy nok endogen oxytocin sekresjon. Stimulering av vår beskjedne farmakologiske dosering av oxytocin under disse omstendighetene kan være av ikke lenger nytte. Videre oxytocin receptor mRNA funnet [2] kan være involvert i reguleringen av langsomme bølger, blandebevegelser og væske tømming, virkninger som ikke er mulig å bli detektert ved denne metoden. Selve fremgangsmåten målte mavevolum ved to forskjellige tidspunkter, og derved kan den magetømmingshastigheten beregnes, men det tømming gastrisk prosessen er ikke undersøkt i detalj.
Petring [3] anvendt doseringer på 0,33 U oxytocin /min i tilsammen 30 minutter, noe som bør sammenlignes med vår dosering på 40 mU oxytocin /min. Dosene som benyttes ved Hashmonai et al [4] for å behandle gastriske atoni var i området fra 20-80 mU /min, men varte i tre dager. Selv om oksytocin har en effekt på dysmotility i disse doser på tom mage, er det ikke klart at det kan ha noen effekt med de samme doseringer hos friske frivillige etter et måltid.
I motsetning til de ovennevnte funn hos mennesker, motiliteten i rottemagesekken ble inhibert med oxytocin [21, 22]. Vi har ikke vært i stand til å identifisere eventuelle oxytocin-reseptorer i rotte mage-tarmkanalen (Ohlsson et al, upublisert observasjon). Dette kan forklare hvorfor effekten fremkalt av oxytocin på mage og tarm motilitet i rotte er mediert av utgivelsen av cholcystokinin (CCK) (som hemmer magetømming) og CCK-reseptorer, og skiller seg fra oxytocin effekter fremkalt i menneskelig [21, 22].
Denne studien har noen begrensninger. Bare en dose av oksytocin ble undersøkt. Dette var en pilote prøveperiode, og det er vanskelig å undersøke samme fag mer enn tre ganger. Før man planlegger neste studie, må den optimale dosen av oxytocin for gastrisk motilitet titreres. Så langt har interessen for vasopressin vært beskjeden, men etter de foreliggende resultatene også vasopressin vil bli nærmere vurdert. Men før undersøkelse av virkningen av vasopressin på human mage-tarmkanalen, må vi undersøke om reseptorene er til stede, og hvis det er en postprandial vasopressin reaksjon.
Konklusjon
Blokkering av oksytocin og vasopressin-reseptorene hos mennesket inhiberes den gastriske tømming. Det gjenstår å bestemme hvorvidt det er oxytocin eller vasopressin, eller begge deler, som er viktigst for gastrisk motilitet. Imidlertid, en eller begge av disse peptider synes å være regulatorer av gastrointestinal fysiologien hos friske individer. Nivået av tiltak må bli bestemt. Videre gjenstår rollen av disse peptidene i patofysiologien av gastro parese til oppgjør
. Merknader
Ola Björgell, Olle Ekberg og Gassan Darwiche bidratt likt til dette arbeidet.
Erklæringer
Takk
denne studien ble støttet med tilskudd fra Ernold Lundström Foundation og Malmö Association of Diabetes.
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes opprinnelige innsendte filer for bilder. 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 2 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 3 konkurrerende interesser
forfatteren (e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

• HER2 uttrykk og relevante clinicopathological funksjoner i mage og gastroøsofageal krysset adenokarsinom i en kinesisk population
• Kombinert epitelial-mesenchymale overgang med kreftstamcelleliknende markør som predikator for tilbakefall etter radikal reseksjon for mage cancer