Антагонист окситоцина /рецептора вазопрессина атозибан задерживает опорожнение желудка полутвердого еды по сравнению с физиологическим раствором в human

антагонист рецептора окситоцина /вазопрессина атозибана задерживает опорожнение желудка полутвердой пищи по сравнению с физиологическим раствором в человеческой
Аннотация
Справочная информация <бр> Окситоцин выделяется в ответ на прием пищи. Кроме того, мРНК для окситоцина и его рецептор были обнаружены в желудочно-кишечном тракта (ЖКТ). Целью данного исследования было поэтому изучить вопрос о окситоцин, или антагонист рецептора атозибана, влияют на опорожнение желудка
методов
Десять здоровых добровольцев (пятеро мужчин) были исследованы в отношении опорожнения желудка в трех различных случаях:. Один раз в течение окситоцина стимуляция с использованием фармакологической дозы; один раз во время закупорки рецепторов окситоцина (который также блокирует вазопрессина) и тем самым ингибируя физиологические дозы окситоцина; и один раз в течение вливание физиологического раствора.
опорожнения желудка скорость (ГЭР) оценивали и выражали в процентном снижении в антральном площади поперечного сечения от 15 до 90 мин после приема рисового пудинга. Оценка была проведена в режиме реального времени ультразвукового исследования. В то же время, чувство сытости было зарегистрировано с использованием визуальных оценок сытости.

Результаты ингибирования связывания эндогенного окситоцина антагонистом рецептора с задержкой опр на 37% по сравнению с физиологическим раствором (р = 0,037). В противоположность этому, инфузия окситоцина в дозе от 40 мЕд /мин не влияло на GER (р = 0,610). Насыщение счеты участки у здоровых испытуемых после приема атозибана или окситоцин не показали каких-либо существенных различий.
Заключение
окситоцина и /или вазопрессина, кажется, регуляторы опорожнения желудка во время физиологических условиях, так как антагонист рецептора атозибан задержал ГЭР. Тем не менее, фактическая фармакологический дозу окситоцина в данном исследовании не было никакого эффекта. Влияние окситоцина и вазопрессина на моторики ЖКТ должен быть дополнительно оценена.
Фон
В последние годы было высказано предположение, что окситоцин способствует контролю желудочно-кишечного (GI) моторики. Окситоцин выделяется в кровь в ответ на эндогенной стимуляции жирной пищи, и экзогенной стимуляции с холецистокинина (CCK) [1]. Оба мРНК для окситоцина и его рецептора были обнаружены по всему желудочно-кишечного тракта человека [2]. Окситоцин также было показано для ускорения опорожнения желудка пищи у здоровых людей [3], и был использован для лечения длительного после ваготомии атонии желудка [4]. Кроме того, окситоцин было показано, стимулируют перистальтику ободочной кишки [5].
Эффекты, наблюдаемые на протяжении всего желудочно-кишечного тракта позволяют предположить, что окситоцин играет критическую роль в моторики ЖКТ. Цель данного исследования состояла в том, чтобы продолжить изучение влияния окситоцина на опорожнение желудка у здоровых лиц, путем изучения опорожнения желудка скорость (GER) во время непрерывной инфузии либо окситоцина или антагонист рецептора окситоцина атозибана.
Методы
исследование было проведено в соответствии с Хельсинской декларацией и одобрено Комитетом по этике университета Лунда по. Все субъекты дали письменное информированное согласие до экспериментов.
Субъекты
Десять здоровых добровольцев (5 женщин) со средним возрастом 40 ± 16 лет (диапазон, 25-62 лет) и индексом массы тела 23,3 ± 1,7 кг /м 2 (диапазон 20,8 - 26,7 кг /м 2), без симптомов или в анамнезе заболевания желудочно-кишечного, были изучены абдоминальной хирургии или сахарный диабет. Ни один из субъектов не использовали каких-либо фармацевтических препаратов, влияющих на моторику кишечника. Все субъекты были набраны из населения южного округа Швеции. Двое из испытуемых были курильщиками. Все они прошли базальную физическое обследование перед включением в исследование
Пробный завтрак
Каждый предмет получил 300 г рисового пудинга (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Швеция).. Общая стоимость энергии для рисового пудинга был 1386 кДж, при условии, как 10% белка, 58% углеводов и 32% жира. Состав питательных веществ в 100 г рисового пудинга было 3 г белка, 16 г углеводов и 4 г жира.
Лекарства
Испытуемых случайным образом исследовали в трех различных случаях давали либо вливание физиологического раствора, окситоцин или антагонист рецептора окситоцина. Один мл Syntocinon ® (Novartis, Табе, Швеция), синтетический аналог окситоцина, с концентрацией 5 ед /мл, растворяли в NaCl 250 мл и в виде внутривенной инфузии со скоростью 2 мл /мин , т.е. в дозе 40 мЕд /мин. Tractocile ® (атозибан) (Ferring, Мальмё, Швеция) является антагонистом рецептор окситоцина. Он был в виде внутривенной болюсной дозе 6,75 мг атозибана в концентрации 7,5 мг /мл, непосредственно за которым следует непрерывное внутривенное вливание 5 мл атозибана в концентрации 7,5 мг /мл, растворенного в NaCl 250 мл и по норме 2 мл /мин. Это дает дозу 300 мкг атозибана /мин. В третьем эксперименте, 2 мл /мин 0,9% солевого раствора в виде внутривенной инфузии. Настойки продолжали в течение 90 мин.
Причина выбора этой дозы окситоцина, что это было показано, что возвышаются плазменные уровни окситоцина замечательные в человеке (от 2-3 пг /мл до приблизительно 50 пг /мл) [6 ], и это самая высокая доза рекомендованных компанией наркотиков. Эта доза была использована для лечения атонии желудка [4]. Кроме того, в более раннем исследовании кривой доза-ответ проводили, и эта доза была одинаковый эффект по сравнению с 20 мкмоль /мин в отношении стимулирования ободочной перистальтику [5]. Обоснование выбора дозы Атозибан, что это доза рекомендуется для клинического использования компанией наркотиков. Хотя разработан в качестве антагониста рецептора окситоцина, он имеет аналогичное сродство к вазопрессина [7, 8].
Измерения Ultrasonography
Ультрасонографическая опорожнения желудка оценивали с помощью стандартного метода, описанного ранее [9]. Больные были обследованы с 3,5 МГц брюшной преобразователя с и системой Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Опорожнение желудка контролировали косвенно путем определения продольного и переднезадней диаметры одного участка антрума желудка, используя брюшной аорты и левой доли печени в качестве внутренних ориентиров, чтобы получить тот же стандартизированный уровень сканирования последовательно. При каждом наблюдении, 3 измерения проводились с использованием средних значений продольной (d1) и переднезаднем (d2) диаметра для вычисления площади поперечного сечения антрального отдела желудка с использованием следующей формулы:
антральном области = π × г 2 = π × Д1 /2 × d2 /2 = π × × Д1 Д2 /4
опорожнения желудка скорость (ГЭР) оценивали и выражали в процентном снижении в антральном площади поперечного сечения от 15 до 90 мин после приема пищи приема с использованием следующей формулы:
GER = [1 - (Антрум область 90 мин /Антрум площадь 15 мин)] × 100. Этот метод был оценен по сравнению с измерениями при сцинтиграфии опорожнение желудка, и ультразвуковыми желудка скорость опорожнения было показано, что сильно коррелирует с сцинтиграфии значений полставки [10].
Экспериментальный дизайн
субъекты были обследованы от 8 до 11 часов утра, после 8-часового голодания. Курение было запрещено в течение 8 часов до и во время испытания. Каждый предмет был проверен для нормальной концентрации глюкозы в крови натощак в день экзамена. Если субъекты на день исследования сообщили о симптомах из желудочно-кишечного тракта (например диарея или запор), рассмотрение было отложено. Пробный завтрак должен поступать в организм в течение 5 минут. Опорожнение желудка исследовали ultrasonographically через 15 и 90 минут и в то же время, а также до исследования, испытуемые должны были заполнить анкету об их степени голода и /или чувства сытости с помощью визуальных оценок сытости с озвучивания градуированной от 0, от крайнего голода, до 20, для экстремального сытости. Инфузионный препарат был начат в то же самое время, что и в начале приема пищи, и продолжалась в течение всего эксперимента. По крайней мере два дня между всем предметам прошли экзаменационный три раза в различных случаях давали либо настой из лекарственных средств, описанных ранее. Последовательность экспериментов была случайным образом распределены и ультразвуковое исследование выполняется одним и тем же радиологом, который не знал о том, что касается лекарственных средств предоставленных субъектам.
Статистический анализ
значения приводятся в виде медианы и межквартильный диапазонах (МКР). Площади под кривыми (ППК) для каждого субъекта были определены для оценок сытости (Graph Pad Prism, Сан-Диего). Области, GER, сытость ППК и сытости счеты между солевым раствором и окситоцина соответствующим атозибана сравнивались с использованием Критерий Уилкоксона. P &л; 0,05 рассматривалось как статистически значимое.
Результаты
желудочное опорожнение скорости (ГЭР)
желудочном антральном области была снижена на 15 мин в группе, получавшей атосибана по сравнению с физиологическим раствором (таблица 1). Вливание физиологического раствора приводило к ГЭР из 57 (44-63)%. Во время инфузии антагониста атозибана рецептора окситоцина, опр был значительно сокращен на 37% до 36 (22-48)% (рис 1). Отдельные изменения в ГЭР показан на рисунке 2. В отличие от этого, настой окситоцина привело к ГЭР 44 (39-62)%, что не отличалось от физиологического раствора (р = 0,610). Пять лиц было уменьшено, и 5 имели увеличенный GER во время инфузии окситоцина по сравнению с saline.Table 1 Желудочный антральная область
Антрум Area

Солевой

Окситоцин

Атозибан

<й>
Cm
2

Cm
2

Cm
2

15 мин
704 (606 - 796)
622 (420 - 872)
512 (389 - 748) *
90 мин
293 (222 - 505)
349 (141 - 522)
315 (230 - 520)
область между солевым раствором и атозибана отличались на 15 мин, * = р &ЛТ; 0.05. Медиана, q1-q3; п
= 10. Критерий Уилкоксона.
Рисунок 1 Скорость опорожнения желудка (GER) была снижена в группе больных, получавших атозибан по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор. Критерий Уилкоксона.
Рисунок 2 Индивидуальная скорость опорожнения желудка (GER) во время физиологического раствора и атозибана. Все, кроме двух пациентов имели пониженную ГЭР при администрации атозибана.
Сытости
ППК 0-15 мин и 0-90 мин для сытости не была значительно увеличена после приема Атозибан или окситоцин по сравнению с физиологическим раствором (Таблица 2) , Ни один не были ли какие-либо существенные различия между оценок сытости (Рисунок 3) .table 2 сытости забивает области в здоровых субъектов
Площадь под кривой

Солевой

Окситоцин

Атозибан

<й>
см × мин


см × мин


см × мин

NETHRY.cz/ru 0 - 15 мин
934 (736 - 1077)
924 (665 - 1022)
1025 (706 - 1189)
0 - 90 мин
118 (90 - 152)
132 (76 - 152)
114 (84 - 152)
сытости забивает площади после получения окситоцина и атозибана существенно не отличается от физиологического раствора. Медиана, q1-q3; п
= 10. Критерий Уилкоксона.
Рисунок 3 Никаких существенных различий не может быть показано между относительными оценок сытости у здоровых испытуемых после приема окситоцин и атозибан по сравнению с физиологическим раствором, п
= 10. Счет Сытость в начало эксперимента было установлено в 0. Критерий Уилкоксона.
Обсуждение
это исследование показало, пониженную скорость желудка после закупорки рецепторов окситоцина опорожнение, в то время как фармакологическая доза окситоцина не влияет на опорожнение скорость. Ранее мы описали, как окситоцин выделяется в ответ на жирной пищи у здоровых женщин (1,0 ± 0,17 базально по сравнению с 1,3 ± 0,26 пмоль /л постпрандиально, р = 0,02) [1] и у пациентов с сахарным диабетом обоих полов (208.1 ± 148,7 базально по сравнению с 250,6 ± 166,9 пг /мл постпрандиально, р = 0,02) [Олссон и др, неопубликованное наблюдение], поэтому можно предположить, что окситоцин высвобождение индуцируется также после приема данного приема пищи. Ингибированием связывания эндогенного окситоцина на рецепторы окситоцина, опорожнение желудка была задержана. Поскольку антральная площадь была уменьшена на 15 мин после атозибана, можно рассуждать, если сохранение пищи в проксимальном желудочка может быть частично ответственным за задержку скорости опорожнения, или быстрое начальное опорожнение произошло. Перевозка продуктов питания от ближайшей к дистальной части желудочка может быть столь же важным, как транспорт из антрального в двенадцатиперстную кишку.
Neurophyseal гормоны вазопрессин и окситоцин являются циклическими nonapetides, действия которых опосредуется путем стимуляции специфического белка G -coupled рецепторы в настоящее время классифицируются в V <югу> 1 - сосудистые, V <югу> 2 - почечные и V <суб> 3 - гипофиз вазопрессина и окситоцина. Вазопрессин является лиганд, имеющий самую высокую аффинность к человеческим V-рецепторов, в то время как окситоцин является лигандом с наибольшим сродством к рецептор окситоцина. Тем не менее, существует перекрестной реактивности лигандов с рецепторами [11].
Атозибан является аналогом окситоцина и был рационально разработан, чтобы конкурировать с эндогенным окситоцином на миометрия и децидуальных рецепторов окситоцина. Клинические исследования показали, что атозибан является эффективным и безопасным токолитиком [12]. Однако атозибан имеет равное, если не большее сродство к вазопрессина рецепторов по сравнению с рецепторами окситоцина из-за их тесной химической гомологии [7, 8]. Кроме того, дополнительный процесс внутриклеточной может быть связано, как атосибана было показано, дозозависимо ингибирует индуцированную окситоцином вторичные мессенджеры [13, 14]. Это внутриклеточная ингибирование было сильнее, чем против окситоцина против вазопрессина [15]. Ни один антагонист рецептора окситоцина чистым не доступен для клинического использования, и может быть очень трудно развиваться.
Таким образом, мы не можем знать, что тормозящее действие атозибана на опорожнение желудка опосредована исключительно через рецепторы окситоцина. Наблюдаемые эффекты вследствие ингибирования эндогенных окситоцина oxyocin /вазопрессина рецепторов атозибана теоретически может быть связано с торможением эндогенного вазопрессина, а также. Тем не менее, влияние вазопрессина на желудочно-кишечного тракта является только рудиментарным исследовали, и мы не знаем, если вазопрессин выделяется в ответ на прием пищи. Экспрессия вазопрессина в организме человека желудочно-кишечного тракта никогда не были изучены, насколько нам известно, хотя исследования показали экспрессию вазопрессина в желудка и двенадцатиперстной кишки клетках у крыс [16]. Вазопрессин Было показано, что влияет на двигательную функцию желудка у женщин [17]. В одном исследовании [18] показано, что вазопрессин увеличивает ободочной перистальтику аналогично окситоцина [5]. Точный механизм действия атозибана в желудочно-кишечном тракте, таким образом, чтобы провести дальнейшую оценку. Остается решить, в какой степени окситоцина, и в какой степени вазопрессин участвует в регуляции моторики ЖКТ. В акушерстве, где атозибан был разработан как препарат токолитической, это не является проблемой, как повышенная экспрессия рецепторов окситоцина, но не рецепторы вазопрессина находится в матке во время родов [19].
Более ранние исследования у человека показали, что окситоцин улучшает опорожнение желудка [3, 4]. Тем не менее, окситоцин в нашем настоящем исследовании не удалось улучшить опорожнение скорость. Это может зависеть от дозы пептида. Причиной выбора такой дозировке, что это была самая высокая доза рекомендованных компанией наркотиков. Кроме того, эта доза имеет в более раннем исследовании доза-ответ было показано, стимулируют перистальтику ободочной кишки [5]. Это хорошо известное явление, что стимуляция рецептора в возрастающих дозах может показать колоколообразный ответ [20, 21], объясняя расходящихся эффекты той же дозировке, в зависимости от аффинности к рецепторам и /или количестве на различных участках GI кишечного тракта. Окситоцин может иметь важное значение для опорожнения желудка во время физиологических условиях, хотя и не наша фактическая фармакологическая доза была. Тест еда сама по себе может
дали достаточно высокую секреции эндогенного окситоцина. Стимуляция нашей скромной фармакологической дозы окситоцина во время этих обстоятельств может быть без дальнейшей выгоды. Кроме того, мРНК рецептора окситоцина найдено [2] может участвовать в регуляции медленных волн, смешиваясь движения и жидкости, опорожнение эффекты не возможно быть обнаружены с помощью этого метода. Фактический метод измеренный объем желудочного при двух различных временных точках, и, таким образом, может скорость опорожнения желудка рассчитать, но процесс опорожнения желудка не изучена подробно.
Petring [3] использовали дозировок 0,33 U окситоцина /мин в целом 30 мин, что следует сравнить с нашей дозировке 40 мЕд окситоцина /мин. Дозы, используемые Hashmonai и др [4] Al для лечения атонии желудка, находились в диапазоне 20-80 мЕд /мин, но продолжалось в течение трех дней. Хотя окситоцин оказывает влияние на моторики в этих дозах на пустой желудок, не ясно, что это может иметь какие-либо эффекты с тех же дозах у здоровых добровольцев после еды.
В отличие от вышеуказанных выводов в человеке, моторику в желудке у крыс ингибируется окситоцина [21, 22]. Мы не были в состоянии идентифицировать любые рецепторы окситоцина в желудочно-кишечном тракте крыс (Олссон и др, неопубликованные наблюдения). Это может объяснить, почему эффекты, вызываемые окситоцином на желудочную и моторики кишечника у крыс опосредуются высвобождением cholcystokinin (ССК) (который ингибирует опорожнение желудка) и CCK-рецепторов, и отличаются от окситоцина эффектов вызывало у человека [21, 22].
Это исследование имеет некоторые ограничения. Только одна доза окситоцина была исследована. Это был Pilote суд, и его трудно исследовать те же предметы более чем в три раза. Перед планированием следующего исследования, оптимальная доза окситоцина моторики желудка должна быть титрованию. До сих пор интерес к вазопрессина был скромным, но после того, как настоящих результатов также вазопрессин будут дополнительно оценены. Тем не менее, прежде чем рассматривать влияние вазопрессина на желудочно-кишечного тракта человека, мы должны исследовать, если рецепторы присутствуют, и, если есть постпрандиальной ответ вазопрессин.
Заключение
закупорки окситоцина и вазопрессина в человеке ингибирует желудочную опорожнение. Остается определить, является ли окситоцин или вазопрессин, или оба, что является наиболее важным для моторику желудка. Тем не менее, один или оба из этих пептидов, как представляется, регуляторы желудочно-кишечного тракта физиологии у здоровых субъектов. Уровень действий должен быть определен. Кроме того, роль этих пептидов в патофизиологии гастро парез остается быть решен.
Notes
Ола Björgell, Олле Экберг и Гассан Darwiche внесли одинаковый вклад в эту работу.
Заявления
Благодарности
Это исследование было поддержано грантами от Ernold Лундстром Фонда и Мальмё ассоциации диабета.
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для фигурного 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Авторского 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf авторов исходного файла для фигурного 2 исходного файла 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Авторского для фигурного 3 конкурирующими интересами
Автор (ы) заявляют, что у них нет никаких конкурирующих интересов. <Бр>

• Выражение HER2 и соответствующие клинико-патологические особенности в желудке и желудочно-пищеводного соедин…
• Комбинированный эпителиально-мезенхимальных перехода с помощью стволовых раковых клеток, как маркер в качес…