De oxytocine /vasopressine antagonist atosiban vertraagt ​​de maaglediging van een halfvast maaltijd vergeleken met zoutoplossing human

De oxytocine /vasopressine antagonist atosiban vertraagt ​​de maaglediging van een halfvast maaltijd vergeleken met zoutoplossing menselijke
Abstract achtergrond
Oxytocine wordt vrijgegeven in reactie op een maaltijd. Verder zijn mRNA voor oxytocine en zijn receptor is gevonden in het maag (GI) stelsel. Het doel van deze studie was daarom of oxytocine of de receptor antagonist atosiban onderzoeken, beïnvloeden de maaglediging
Methods
Tien gezonde vrijwilligers (vijf mannen) werden onderzocht met betrekking maaglediging bij drie verschillende gelegenheden. Keer tijdens oxytocine stimulatie met een farmacologische dosis; eenmaal tijdens blokkering van de oxytocine receptoren (die blokkeert ook de vasopressine receptoren) en daardoor fysiologische doses oxytocine remmen; en een keer tijdens de infusie van zoutoplossing.
Maaglediging rate (GER) werd beoordeeld en uitgedrukt als het percentage vermindering van antral dwarsdoorsnede gebied 15-90 minuten na inname van rijstpudding. De beoordeling werd uitgevoerd door real-time echografie. Tegelijkertijd, het gevoel van verzadiging werd geregistreerd met visuele verzadiging scores.
Resultaten
Remming van de binding van endogene oxytocine de receptor antagonist vertraagde de GER met 37% in vergelijking met zoutoplossing (p = 0,037). Daarentegen vertoonde infusie van oxytocine in een dosering van 40 mU /min laat de GER (p = 0,610). Verzadiging scores gebieden bij gezonde proefpersonen na het ontvangen van atosiban of oxytocine had geen significante verschillen vertonen.
Conclusie
oxytocine en /of vasopressine lijken regulatoren van de maaglediging tijdens fysiologische omstandigheden, omdat de receptor antagonist atosiban vertraagde de GER. De feitelijke farmacologische dosis oxytocine in dit onderzoek had geen effect. Het effect van oxytocine en vasopressine in maag motiliteit verder worden geëvalueerd. Achtergrond
De laatste jaren is gesuggereerd dat oxytocine dragen tot de beheersing van de gastrointestinale (GI) motiliteit. Oxytocine wordt uitgescheiden in het bloed in respons op endogene stimulatie met een vetrijke maaltijd en exogene stimulering van cholecystokinine (CCK) [1]. Beide mRNA voor oxytocine en zijn receptor is gevonden in het menselijke maagdarmkanaal [2]. Oxytocine is ook aangetoond dat maaglediging van een maaltijd bij gezonde individuen [3] te versnellen, en is gebruikt voor de behandeling van langdurige post-vagotomie maag atonie [4]. Verder is oxytocine aangetoond colon peristaltiek stimuleren [5]. Ondernemingen De effecten waargenomen gehele spijsverteringskanaal suggereert dat oxytocine een cruciale rol speelt GI motiliteit. Het doel van deze studie om de effecten van oxytocine op de maaglediging in gezonde individuen verder onderzocht door het onderzoeken van de snelheid van maaglediging (GER) bij continue infusie van hetzij oxytocine of oxytocine receptor antagonist atosiban.
Methods
onderzoek werd uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki en de ethische commissie van de Universiteit van Lund goedgekeurd. Alle proefpersonen gaven schriftelijke, geïnformeerde toestemming voor de experimenten.
Onderwerpen
Tien gezonde vrijwilligers (5 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 40 ± 16 jaar (range, 25-62 jaar) en een body mass index van 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (bereik, 20,8-26,7 kg /m 2), zonder symptomen of een voorgeschiedenis van GI ziekte, abdominale chirurgie of diabetes mellitus werden bestudeerd. Geen van de proefpersonen werden met behulp van een farmaceutische geneesmiddelen beïnvloeden darmmotiliteit. Alle proefpersonen werden gerekruteerd uit de bevolking van een zuidelijke provincie van Zweden. Twee van de proefpersonen waren rokers. Ze zijn allemaal onderging een basaal lichamelijk onderzoek voor opname in de studie
Meal Test
Elke proefpersoon kreeg 300 g rijstpudding (Scan Risgrynsgröt; Scan Foods, Johanneshov, Zweden).. De totale energie waarde voor de rijstpudding was 1386 kJ, op voorwaarde dat 10% eiwit, 58% koolhydraten en 32% vet. De voedingsprofielen samenstelling per 100 g rijstpudding was 3 g eiwit, 16 g koolhydraten en 4 gram vet.
Drugs Ondernemingen De proefpersonen werden willekeurig onderzocht op drie verschillende gelegenheden gegeven als infusie van zoutoplossing, oxytocine of oxytocine receptor antagonist. Eén ml Syntocinon ® (Novartis, Täby, Zweden), een synthetisch analoog aan oxytocine, met een concentratie van 5 E /ml werd opgelost in 250 ml NaCl en toegediend als een intraveneus infuus met een snelheid van 2 ml /min , dat wil zeggen een dosis van 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Zweden) is een antagonist van de oxytocine receptor. Werd toegediend als een intraveneuze bolus van 6,75 mg atosiban in een concentratie van 7,5 mg /ml, onmiddellijk gevolgd door een continue intraveneuze infusie van 5 ml atosiban in een concentratie van 7,5 mg /ml opgelost in 250 ml NaCl en geschieden met een snelheid van 2 ml /min. Dit geeft een dosis van 300 ug atosiban /min. In een derde experiment werd 2 ml /min of 0,9% zoutoplossing toegediend als een intraveneuze infusie. De infusies gedurende 90 min. Ondernemingen De keuze viel op deze dosis oxytocine is dat is aangetoond dat de plasma oxytocine opmerkelijk mens stijgt (2-3 pg /ml tot ongeveer 50 pg /ml) [6 ] en is de hoogste dosering aanbevolen door de farmaceutische onderneming. Deze dosis is gebruikt voor de behandeling van maag-atonie [4]. Verder kan in een eerdere studie een dosis-respons curve werd uitgevoerd en deze dosering had een gelijk effect in vergelijking met 20 mU /min in de stimulering colon peristaltiek [5]. De reden voor het kiezen van de dosis atosiban was dat dit de aanbevolen dosering voor klinisch gebruik door het farmaceutisch bedrijf. Hoewel ontwikkeld als oxytocine receptor antagonist, heeft soortgelijke affiniteit voor vasopressine receptoren [7, 8].
Echografie
echografische metingen van maaglediging werden door een gestandaardiseerde methode eerder beschreven [9]. De patiënten werden onderzocht met een 3,5-MHz abdominale transducer en een Acuson 128XP 10-systeem (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). Maaglediging werd indirect gevolgd door bepaling van de langs- en achterwaartse diameters van een deel van het antrum van de maag, met de abdominale aorta en de linker kwab van de lever inwendige oriëntatiepunten dezelfde gestandaardiseerde scanniveau consistent verkrijgen. Bij elke waarneming, werden 3 metingen uitgevoerd met behulp van de gemiddelde waarden van de lengte (d1) en achterwaartse (d2) diameters aan de dwarsdoorsnede van de maag antrum berekenen met de volgende formule:
Antrum area = π × r 2 = π x d1 /2 x d2 /2 = π x d1 x d2 /4
maaglediging rate (GER) werd bepaald en uitgedrukt als het percentage vermindering van antrale doorsnede van 15 tot 90 minuten na inname van een maaltijd met de volgende formule:
GER = [1 - (Antrum area 90 min /15 min Antrum stippellijn)] x 100. Deze methode is geëvalueerd in vergelijking met scintigrafische metingen van maaglediging en echografische maag legen rate is aangetoond dat sterk correleren met scintigrafische half-time waarden [10].
Experimenteel ontwerp
De proefpersonen tussen de 8 en 11:00 werden onderzocht, na een 8-uur snel. Roken was verboden 8 uur vóór en tijdens de test. Elk onderwerp werd gecontroleerd op normale nuchtere bloedglucose concentratie op de dag van het examen. Als de onderwerpen op de studiedag gerapporteerde symptomen van het maagdarmkanaal (d.w.z. diarree of constipatie), werd het onderzoek uitgesteld. De testmaaltijd moesten worden ingenomen binnen 5 minuten. Maaglediging werd ultrasoon onderzocht na 15 en 90 minuten en op hetzelfde moment, en vóór de studie moesten de proefpersonen een vragenlijst over hun graad van honger en /of gevoel van verzadiging met behulp van visuele verzadiging scores compleet met een scoring gerangschikt van 0, extreme honger, tot 20, voor extreme verzadiging. De toediening van het geneesmiddel werd gestart op hetzelfde moment als het begin van de inname van een maaltijd, en duurde gedurende het experiment. Ten minste twee dagen tussen alle vakken het onderzoek ondergingen drie keer op verschillende tijden gegeven als infusie van geneesmiddelen eerder beschreven. De volgorde van de experimenten werd willekeurig toegewezen en het echo-onderzoek uitgevoerd door dezelfde radioloog, die verblind was met betrekking tot de drugs gegeven aan de proefpersonen.
Statistische analyses
waarden zijn gegeven als mediaan en interkwartielafstand (IQR). De gebieden onder de curves (AUC) voor elk onderwerp werden bepaald voor de verzadiging scores (Graph Pad PRISM, San Diego). De gebieden, GER, de verzadiging AUC en de verzadiging scores tussen zout en oxytocine respectieve atosiban werden vergeleken met behulp van rangtekentoets. P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.
Resultaten
Maaglediging rate (GER)
maag antrale gebied werd gereduceerd bij 15 min in groep atosiban vergeleken met zoutoplossing (tabel 1). Infusie van zoutoplossing tot een GER van 57 (44-63)%. Tijdens infusie van de oxytocine receptor antagonist atosiban, werd de GER significant gereduceerd met 37% tot 36 (22-48)% (figuur 1). De individuele verandering GER wordt getoond in figuur 2. In tegenstelling infusie van oxytocine bracht GER van 44 (39-62)% die niet afwijken van zoutoplossing (p = 0,610). Vijf personen hadden een gereduceerd, en 5 had een verhoogde GER tijdens oxytocine infuus in vergelijking met saline.Table 1 De gastric antral gebied
Antrum Area
Saline

Oxytocine
Atosiban

Cm verhuur 2
Cm Pagina 2

Cm verhuur 2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
Het gebied tussen zout en atosiban verschilden op 15 min, * = p < 0,05. Mediaan, q1-q3; n
= 10. rangtekentoets.
Figuur 1 De maaglediging tarief (GER) werd afgenomen in de groep die atosiban vergeleken met de groep die een zoutoplossing. Rangtekentoets.
Figuur 2 De individuele maaglediging tarief (GER) tijdens de zoutoplossing en atosiban. Op twee patiënten hadden een verminderde GER tijdens atosiban toediening.
Verzadiging
AUC bij 0-15 min en 0-90 min bij verzadiging was niet significant verlengd na atosiban of oxytocine vergelijking met zoutoplossing (Tabel 2) . Ook waren er geen significante verschillen tussen de verzadiging scores (figuur 3) .table 2 Verzadiging scores gebieden bij gezonde proefpersonen
Oppervlakte onder de curve
Saline

Oxytocine
Atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0-15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0-90 min
118 (90-152)
132 (76-152)
114 (84-152)
Verzadiging scores gebieden na het ontvangen van oxytocine en atosiban niet significant afwijken van de zoutoplossing. Mediaan, q1-q3; n
= 10. rangtekentoets.
Figuur 3 geen significant verschil kon worden aangetoond tussen de relatieve verzadiging scores bij gezonde proefpersonen na het ontvangen van oxytocine en atosiban in vergelijking met zoutoplossing, n
= 10. Satiety score op de start van het experiment was ingesteld op 0. rangtekentoets.
Discussie Inloggen Deze studie toonde een verminderde maaglediging tarief na blokkade van de oxytocine-receptoren, terwijl een farmacologische dosering van oxytocine had geen invloed op het legen tarief. We hebben eerder beschreven hoe oxytocine wordt vrijgegeven in reactie op een vetrijke maaltijd bij gezonde vrouwen (1,0 ± 0,17 basaal vergelijking met 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandiaal, p = 0,02) [1] en bij patiënten met diabetes mellitus van beide geslachten (208,1 ± 148,7 basaal tegenover 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandiaal, p = 0,02) [Ohlsson c.s., ongepubliceerde waarneming] Daarom kan worden aangenomen dat oxytocine afgifte geïnduceerd wordt ook na inname van de onderhavige maaltijd. Door remming van de binding van endogene oxytocine op de oxytocine receptor, werd de maaglediging vertraagde. Aangezien de antrale gebied op 15 minuten na atosiban werd verminderd, kan men speculeren of vasthouden van voedsel in de proximale ventrikel gedeeltelijk verantwoordelijk voor de vertraagde maaglediging kan zijn, of een snelle initiële lediging opgetreden. Het transport van voedsel van het proximale naar het distale deel van de ventrikel kan even belangrijk als het transport van het antrum tot het duodenum. Ondernemingen De neurophyseal hormonen vasopressine en oxytocine zijn cyclische nonapetides waarvan acties worden gemedieerd door stimulatie van specifieke G-eiwit -gekoppelde receptoren momenteel ingedeeld in V 1 - vasculaire, V 2 - nier- en V 3 - hypofyse vasopressine receptoren en oxytocine-receptoren. Vasopressine is het ligand met de hoogste affiniteit voor het humane V-receptoren, terwijl oxytocine is het ligand met de hoogste affiniteit voor de oxytocine receptor. Er is echter kruisreactiviteit van de liganden aan de receptoren [11].
Atosiban is een analoog van oxytocine en is rationeel ontworpen om te concurreren met endogene oxytocine bij myometrium en decidua oxytocine receptoren. Klinische studies hebben aangetoond dat atosiban is een effectieve en veilige tocolytic agent [12]. Echter, atosiban een gelijke, zo niet grotere affiniteit voor vasopressine receptoren vergeleken met oxytocine receptoren vanwege hun nauwe chemische homologie [7, 8]. Bovendien kan een aanvullende intracellulair proces toegeschreven atosiban is aangetoond dat het dosis-afhankelijk effect oxytocine geïnduceerde second messengers [13, 14]. Deze intracellulaire remming was sterker tegen oxytocine dan tegen vasopressine [15]. Geen zuivere oxytocine receptor antagonist is beschikbaar voor klinisch gebruik, en kunnen moeilijk te ontwikkelen.
We kunnen dus niet weten dat de remmende werking van atosiban de maaglediging uitsluitend gemedieerd door oxytocinereceptoren. De effecten waargenomen als gevolg van remming van de endogene oxytocine aan oxyocin /vasopressine receptoren door atosiban kunnen theoretisch te wijten zijn aan remming van de endogene vasopressine ook. Het effect van vasopressine op het maagdarmkanaal alleen rudimentair onderzocht en we niet weten of vasopressine wordt afgegeven in reactie op een maaltijd. De expressie van vasopressine receptoren in het menselijke maagdarmkanaal is nooit onderzocht voor zover wij weten, hoewel studies de expressie van vasopressine gastrische en duodenale cellen bij de rat [16] hebben aangetoond. Vasopressine is aangetoond dat gastrische motiliteit beïnvloeden vrouwen [17]. Een studie [18] heeft aangetoond dat vasopressine verhoogt de colon peristaltiek op dezelfde wijze aan oxytocine [5]. Het precieze mechanisme voor de werking van atosiban in het maagdarmkanaal is dus verder worden geëvalueerd. Het blijft te regelen hoeverre oxytocine en vasopressine in hoeverre is betrokken bij de regulering van de GI motiliteit. In de verloskunde, waarbij atosiban is ontwikkeld als een geneesmiddel tocolytic, dit is geen probleem aangezien een verhoogde expressie van oxytocinereceptoren maar niet vasopressine receptoren in de baarmoeder tijdens de bevalling [19].
Eerdere studies in mensen hebben aangetoond dat oxytocine verbetert maaglediging [3, 4]. Echter, oxytocine in onze huidige onderzoek niet in geslaagd de ledigingssnelheid verbeteren. Dit kan afhankelijk van de dosering van het peptide. De reden voor de keuze deze dosering was dat dit de hoogste dosering aanbevolen door het farmaceutisch bedrijf. Verder heeft deze dosering in een eerdere dosisresponsonderzoek aangetoond darm peristaltiek stimuleren [5]. Het is een bekend verschijnsel dat de stimulatie van een receptor in toenemende doseringen een klokvormige respons [20, 21] kunnen aantonen, verklaren uiteenlopende effecten van dezelfde dosering, afhankelijk van de receptor affiniteit en /of de hoeveelheid op verschillende plaatsen van het GI darmkanaal. Oxytocine kan van belang zijn voor de maaglediging in fysiologische omstandigheden, maar niet de werkelijke farmacologische dosis was. De test van een maaltijd per se
kan een voldoende hoge endogene secretie oxytocine hebben gegeven. Stimulatie door onze bescheiden farmacologische dosering van oxytocine tijdens deze omstandigheden kan geen verder voordeel. Bovendien is de oxytocine receptor mRNA gevonden [2] kunnen worden betrokken bij de regulatie van trage golven, mengbewegingen en vloeibare ledigen, die niet kan worden gedetecteerd door deze werkwijze. De feitelijke methode gemeten de maag volume op twee verschillende tijdstippen, en daardoor kon de maaglediging tarief worden berekend, maar de maaglediging proces is niet in detail bestudeerd.
Petring [3] gebruikt doseringen van 0,33 U oxytocine /min in totaal 30 min, die moet worden vergeleken met onze dosering van 40 mU oxytocine /min. De gebruikte doseringen van Hashmonai et al [4] te behandelen maag atonie lagen in het bereik van 20-80 mE /min, maar drie dagen duurde. Hoewel Oxytocine heeft een effect op dysmotility in deze doseringen op een lege maag, is het niet duidelijk dat het geen effect met dezelfde doseringen bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd kan hebben.
In tegenstelling tot deze bevindingen in menselijke, de motiliteit in de rattenmaag werd geremd door oxytocine [21, 22]. We zijn niet in staat om eventuele oxytocine receptoren te identificeren in de rat maagdarmkanaal (Ohlsson et al, niet gepubliceerde waarneming) geweest. Dit zou verklaren waarom de effecten opgewekt door oxytocine op maag- en darmmotiliteit rat gemedieerd door afgifte van cholcystokinin (CCK) (dat maaglediging remt) en CCK-receptoren, en verschillen van oxytocine effecten opgewekt in human [21, 22].
Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen. Slechts één dosis oxytocine werd onderzocht. Dit was een pilote proces, en het is moeilijk om dezelfde onderwerpen meer dan drie maal onderzocht. Voordat u van plan volgende studie, moet de optimale dosering van oxytocine voor maagmotiliteit worden getitreerd. Tot dusver is de belangstelling voor vasopressine bescheiden, maar nadat dit resultaat zal ook vasopressine verder geëvalueerd. Echter, alvorens de effecten van vasopressine menselijke maagdarmkanaal, moeten we onderzoeken of de receptoren aanwezig zijn, en als er een vasopressine postprandiale respons.
Conclusie
Blokkering van oxytocine en vasopressine receptoren in de mens geremd de maag legen. Rest bepalen of het oxytocine en vasopressine, of beide, die het meest belangrijk voor gastrische motiliteit. Echter, een of beide peptiden lijken regulatoren van gastro-intestinale fysiologie bij gezonde personen zijn. Het niveau van de maatregelen moeten worden bepaald. Verder blijft de rol van deze peptiden in de pathofysiologie van gastro parese worden afgewikkeld.
Notes
Ola Björgell, Olle Ekberg en Gassan Darwiche eveneens bijgedragen aan dit werk.
Verklaringen
Dankwoord
deze studie werd ondersteund door subsidies van de Ernold Lundström Foundation en Malmö Vereniging van Diabetes.
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Authors' 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Auteurs originele bestand voor figuur 2 originele bestand 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Authors 'voor figuur 3 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteur (s) verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• HER2 expressie en relevante clinicopathologische functies in de maag en gastro-oesofageale overgang adenocarcinoom in een Chinese population
• Gecombineerd epitheliale-mesenchymale transitie met kanker stamcel-achtige marker als voorspellers van herhaling na radicale resectie van de maag cancer