Súbežné zvýšená expresia p53 v sére mutácie spojené s Helicobacter pylori infection

Súčasné nadmerné expresie sérum p53 mutácie spojené s Helicobacter pylori
infekcie
abstraktné
pozadia & Si kladie za cieľ
V provincii Cádiz (Španielsko), upravené úmrtnosť na rakovinu žalúdka v pobrežnom mestečku Barbate je 10 /100.000 obyvateľov, zatiaľ čo vo vnútrozemské mesto Ubrique, miera je dvakrát taká vysoká. Miera Helicobacter pylori
(H. pylori
) infekcie (H. pylori
protilátky) v normálnej populácii bolo 54% u Ubrique, ale len 32% v Barbate. V dvoch desaťročiach od svojho pôvodného objavu, p53 našla mimoriadne významné miesto v našom chápaní ľudského žalúdka rakoviny a H. pylori
spôsobujú hromadenie voľných kyslíkových radikálov na sliznici priestoru. Táto štúdia bola navrhnutá tak, aby porovnať sérové ​​hladiny p53 v populácii charakterizované vysokú úmrtnosť na rakovinu žalúdka a vysokým výskytom Helicobacter pylori
infekcie a iné populácie, v ktorom úmrtnosť z tejto príčiny a prevalencia H. pylori
infekcie sú nízke.
materiály a metódy
319 predmety z populácie s nízkou úmrtnosťou a 308 z vysokej úmrtnosti populácie boli študované, rovnako ako 71 pacientov s rakovinou žalúdka. Merali sme séra imunoglobulínu G protilátky proti H. pylori stroje a sérum mutant proteínu p53 a ceruloplazmín.
Výsledky
Rozdiel medzi týmito dvoma populáciami prevalencia H. pylori infekcie
bol významný (p <0,001). Z séropozitívnych, 81% malo zvýšené hodnoty mutantný p53, v porovnaní s 11% v negatívnym nálezom (p 0,0001). sérová koncentrácia ceruloplazmínu bola významne vyššia u séropozitívnych so zvýšenou zmutovaného proteínu p53 než v negatívnym nálezom s normálnou hladiny proteínu p53 (p menšie ako 0,05). Záver

Existuje významná súvislosť medzi infekciou H. pylori
, zvýšené titre protilátok proti H. pylori stroje a pozitivita pre sérum mutantného proteínu p53. Takéto informácie môžu výrazne zvýšiť náš základné znalosti v molekulárnej patológie rakovinou žalúdka a ochrany proti H. pylori
infekcie.
Úvod
úmrtnosť na rakovinu žalúdka v Španielsku klesla výrazne od obdobia od roku 1960 do roku 1965, ale zostáva na vysokej úrovni v niektorých horských lokalitách [1]. V južnej Atlantický provincii Cádiz, pobrežné mestá, ako je Barbate mať očistená miera úmrtnosti 10 /100.000 obyvateľov, zatiaľ čo miest, ako je Ubrique, ktorý sa nachádza v hornatej oblasti 30 kilometrov vo vnútrozemí, majú očistená miera úmrtnosti 20 /100,000 [2 ]. Skoršie štúdie zistila, že miera infekcie Helicobacter pylori (stanovená meraním sérové ​​H. pylori
IgG protilátky) v normálnej populácii bola 54% v Ubrique, ale len 32% v Barbate, kde je úmrtnosť na rakovinu žalúdka je nižšia. Znamenať titre protilátok sú tiež vyššie v tejto oblasti s vyššou mierou úmrtnosti [2].
H. pylori
, pôvodne pod rodu Campylobacter [3], je všadeprítomná bakteriálne patogén, ktorý infikuje viac ako 50% svetovej populácie. H. pylori
bol najprv kultivovaný in vitro, a preukázané, že je spojená s gastritídou a peptických vredov, Marshall a Warren [4]. H. pylori
infekcie u neliečených pacientov je zvyčajne celoživotná, a prebiehajúce chronická infekcia môže byť pôvodcom chronickej gastritídy, vredovej choroby a rakoviny [5]. Chronickej infekcie Helicobacter pylori
postihuje približne polovicu svet a výsledky v malignity v malej podskupine tejto populácie. Hoci údaje o frekvencii infekcie v rozvinutých krajinách klesá s výsledným poklesom H. pylori
-associated peptickej vredovej choroby, rakovina žalúdka zostáva druhou hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu po celom svete, s H. pylori
infekcia je hlavnou pripadajúca faktorom v rozvoji rakoviny žalúdka [6]. Výskum vzťahu medzi oboma je pokračujúci, však naznačujú, že medzi 35 a 55% všetkých karcinómov žalúdka môže súvisieť s H. pylori
infekcie [7].
Od roku 1994, Medzinárodná agentúra pre výskum Cancer (IARC) určený H. pylori
ako trieda I ľudský karcinogén, teraz je dobre prijímaná, že žalúdočné infekcie H. pylori
je rizikovým faktorom pre vznik rakoviny žalúdka [8]. Hoci presný patogenetickým role H. pylori
v žalúdočnej karcinogenéze zostáva nejasný, sa objasnilo, že tento organizmus prispieva k úpravám v epitelu proliferáciu buniek, čo môže byť iniciačný udalosť v kaskáde kulminovať vo vývoji rakoviny žalúdka [ ,,,0],9], ale nie je známe, či sa zvýšené riziko je vzhľadom k prítomnosti mutantný p53 generovaného chronickej gastritídy, alebo priame pôsobenie baktérií na p53 onkogén [10, 11].
p53 génová mutácia je spojená s približne 70% nádorov rôznych orignis [12, 13]. p53 gén slúži ako "strážny bunky", pre svoju úlohu v prevencii hromadenia genetických zmien prostredníctvom regulácie kritických kontrolných bodov medzi konci G1 a začiatkom S presmerovať bunky s mutáciou v genóme smerom k apoptóze alebo programovaná bunková smrť. Tento kľúč onkogén tak zabraňuje pretrvávanie defektného genómu a rozvoj rakoviny [14].
Niekoľko nedávnych štúdií boli zverejnené na prítomnosť p53 u pacientov s H. pylori
infekcie, rakovina žalúdka, alebo oba. Avšak závery sú nezlučiteľné, a bolo ťažké vytvoriť jednotný, koherentný hypotézu, že môže predstavovať pre všetky nálezy boli oznámené aktuálne [15]. Palli et al [16] zistili, p53 mutantov v 33 zo 105 prípadov karcinómu žalúdka a Domček et al [17] spolupracoval s hypotézou, že vzniku nádorov zahŕňa deregulácii bunkovej proliferácie a apoptózy. Títo výskumníci skúmali bunkovej proliferácie a apoptózy v žalúdočnej epitel detí infikovaných H. pylori
, a zistili, že proapoptotický index bol významne vyšší u pacientov s H. pylori, gastritída
než u pacientov so sekundárnou žalúdočnej sliznice alebo zdravých subjekty. Tiež uvádzajú, že apoptóza znížená, ak bola bakteriálna infekcia vykoreniť. Wu et al, ohlásil existenciu rôznych dráh žalúdka karcinogenézy v rôznych histologických podtypov žalúdočné rakoviny a jej progresia, v ktorej môže H. pylori infekcie
hrajú dôležitú úlohu [18]. Hibi et al, k záveru, že perzistentné H. pylori infekcia spôsobená
gastritída, s degeneráciu a regeneráciu epitelu, že zvýšené proliferáciu buniek a akumulácia proteínu p53 [19]. To zase zvyšuje nestabilitu génu, čo sa odráža v rozvoji rakoviny, za použitia imunohistochemických metód vyšetrovať expresie p53, a dospel k záveru, že expresia je spojená s histopatologických fenotypy, a že genetické zmeny nemusia byť ovplyvnená H. pylori
infekcie [20]. Chang et al, uviesť možnosť, že H. pylori
infekcie a mutácie génu p53 tumor supresorového môže byť významne súvisí s procesom žalúdočnej karcinogenézy v dobre diferencovaných a dobre diferencovaných karcinómov mierne [21]. Avšak, Hongyu et al, tvrdil, že H. pylori infekcie
bola častejšia bez mutácie p53 [22] u pacientov.
Rozvoju enzyme-linked ImmunoSorbent assay (ELISA) pre mutantné proteín p53 to robí možné určiť najväčší mutantný p53 proteínov u ľudí a iných cicavcov [23]. Tento test sa používa na určenie, mutantný proteín p53 v sére zjavne zdravých osôb, H. pylori infekcie
, detekovaný ako prítomnosť protilátok špecifických IgG [24], beacuse väčšina pacientov infikovaných H. pylori
produkovať ľahko identifikovať systémové humorálnej imunitnej respond, tvorená prevažne IgG. Cirkulujúcej H. pylori
protilátky pretrvávajú v konštantných hladín pre let v priebehu infekcie.
Mutantné p53 proteíny majú polčas života približne 24 hodín, zatiaľ čo normálne proteíny majú polčas asi 20 minút. Je to práve táto predĺžený polčas, čo vedie k akumulácii detekovateľné množstvo proteínu p53 [25].
Reaktívne formy kyslíka (ROS) sú skupinou vysoko reaktívnych oxidačných molekúl podieľajúcich sa na procese starnutia, v niekoľkých chronických zápalových chorôb , a karcinogénnych dráh v rôznych epitelových obvodov [26]. Zvýšenie buniek ROS, či už v dôsledku nadprodukcie a /alebo upratovacia neschopnosť, môže mať za následok vážne poškodenie jednotlivých zložiek buniek, vrátane membrán, mitochondrie, a jadrových aj mitochondriálnej DNA [27].
Ceruloplazmín (CP) je 132 kd cuproprotein, ktorá spolu s transferínu, poskytuje väčšinu antioxidačné kapacity v sére. Cp je sérum ferroxidase, ktorý obsahuje viac ako 95% medi v plazme. Tento proteín je členom rodiny oxidázy multicopper, vývojovo zachované skupiny bielkovín, ktoré využívajú meď pár substrátu oxidáciou s redukciou štyroch elektrónového kyslíka do vody. Napriek potrebe medi v závislosti ceruloplasmín tento proteín nehrá žiadnu významnú úlohu v transporte alebo metabolizmom tohto kovu [28, 29].
V tejto štúdii sme sa snažili porovnať vzťah medzi hladinami mutantního proteínu p53 a H. pylori
infekcie u dvoch populácií podobného socioekonomický status, ale s veľmi odlišnými miery úmrtnosti na rakovinu žalúdka. Druhým cieľom bolo preskúmať nepriamo meraním sérové ​​koncentrácie antioxidantu ceruloplazmín u pacientov s preukázanou infekciou H. pylori
. sérové ​​hladiny ceruloplazmín zvyčajne
sa mení nepriamo úmerne s hladinou sérového dusitanov [30-32]. Materiály a metódy
Typ štúdia
Jednalo sa o komparatívne v reze, case-control štúdie dvoch populácií s rôznymi miera úmrtnosti na rakovinu žalúdka. Táto štúdia prebieha od marca 2002 do októbra 2005. Hladiny sérového ceruloplazmín boli tiež porovnané u pacientov s a bez H. pylori
infekcie au pacientov s a bez mutantný formy p53. Vyšetrovatelia nevedeli, či pacient bol pozitívny alebo negatívny pre H. pylori
protilátok, keď skúša stav p53. Na účely porovnania boli sérové ​​hladiny H. pylori
protilátok a stavu p53 boli tiež stanovené u 71 pacientov s rakovinou žalúdka.
Ak je H. pylori
infekcie súvisiace s rakovinou, nulová hypotéza sa, že akákoľvek variácie alebo rozdiel v séropozitivity pre baktérie medzi populáciou s vysokou a nízkou úmrtnosťou v dôsledku rakoviny žalúdka je dielom náhody. Alternatívne hypotéza bola, že variácie alebo rozdiely v séropozitivity medzi oboma populáciami naznačuje, že séropozitivity pre H. pylori
infekcie súvisí s mierou úmrtnosti na rakovinu žalúdka.
Ceruloplazmín, organický antioxidant, je marker pre prítomnosť voľných radikálov. Merali sme sérové ​​koncentrácie ceruloplazmín a hľadali korelácia týchto hodnôt sa v sére H. pylori
titre protilátok aj na úrovni p53.
Cieľom tejto štúdie bolo porovnať hodnoty p53 v sére v populácii sa vyznačuje vysokou mierou úmrtnosť na rakovinu žalúdka a vysokou prevalenciou H. pylori
infekcie a obyvateľstvo s nízkou mierou úmrtnosti na túto príčinu a nízkym výskytom H. pylori
séropozitivity.
Študijné populácie
populačný skladá obyvatelia oboch miest vzdialených 30 kilometrov od seba v provincii Cádiz (južné Španielsko), bez predchádzajúceho spracovania H. pylori
alebo kto mal nedávno eradikáciu H. pylori
najmenej 8 týždňov pred boli prijatí , Hoci SEA úrovne oboma mestami je podobný, Barbate sa nachádza na pobreží Atlantiku, zatiaľ čo Ubrique sa nachádza v hornatej vnútrozemí oblasti. Vykonali sme nutričné ​​analýzy a dotazníkový prieskum pre sociálno-ekonomický status s cieľom porovnať ďalšie rizikové faktory, ktoré by mohli ovplyvniť H. pylori
infekciu medzi oboma skupinami. Žiadne významné rozdiely v nutričných faktorov či socioekonomický status, ako Hollingshead indexu druhu domu, počtu súrodencov a index vytesnenie bolo zistené, že medzi skupinami. Účastníci boli stáli obyvatelia týchto miest, ktorí boli zdravá a bez príznakov v čase štúdie. Muži a ženy vo veku 18 rokov a starší boli zaradení.
Kontrolné skupinu tvorilo u pacientov s diagnózou histologicky potvrdená rakovinu žalúdka, pri ústavov of Internal Medicine, klinickej onkológie a chirurgie Fakultnej nemocnice Puerto Real od Cádizu. Priemerný vek pacientov bol 59 rokov (rozmedzie 33-85 rokov) a 57,5% pacientov v seriáli boli muži. Chirurgické vzorky 71 formaldehydom pevné parafínu vložené rakoviny žalúdka s priľahlým non-zúčastneným normálne žalúdočnej sliznice boli získané z oddelenia patológie z našej nemocnice. Prítomnosť nádoru v sekciách bola potvrdená hematoxylínom a eosínu a histologické typizáciu nádorov bola vykonaná ako Lauren klasifikáciu a usmernenia WHO [33]. Vzorky boli skúmané dva Výrok skúsenými patológov, ktorí tiež hodnotených hematoxylín-eozín (H & E). Giemsa a nafarbená na prítomnosť H. pylori
karcinómov žalúdka boli klasifikované podľa klasifikácie WHO, ako differentiaded ( n = 21), mierne diferencované (n = 25), zle diferencované (n = 13), a pečatný prsteň karcinómy (n = 12). Vyhodnotenie štádiom nádoru bola vykonaná v súlade s kritériami Medzinárodnej únie proti rakovine (UICC) [34].
Jedincov s anamnézou žalúdočné chirurgie, dyspepsia, vred dvanástnika, žalúdočný vred, malignity, pozitívne postavenie na vírus ľudskej imunodeficiencie a /alebo hepatitíde B, aktívny gastrointestinálne krvácanie alebo užívanie steroidov alebo imunosupresív, blokátory H2 receptorov, antibiotiká, zlúčenín bizmutu, alebo inhibítory protónovej pumpy alebo brať drogy interferujúce s produkciou voľných radikálov (vrátane vitamínov C, a a E, selén a zinok) alebo podobné nonprescription, boli vylúčení. Ďalej boli vylúčené keby mal nejakú chorobu, pre ktoré neboli k dispozícii spoľahlivé klinické informácie, alebo ak je vzorky krvi nebolo možné získať. Nie boli zahrnuté viac ako dvaja členovia jednej rodiny
Postup odberu vzoriek
Študovali sme celkom 627 subjektov :. 308 z Barbate a 319 z Ubrique. Ich vek sa pohyboval od 18 do 85 rokov (medián 55) rokov. Pre štatistickú analýzu, boli rozdelené do 3 vekových skupín; Mladší skupina (18-40 rokov; n = 101, priemerný vek = 29), stredného veku skupina (41-60 rokov, n = 197, priemerný vek = 53) a staršie skupina (≥ 61 rokov, n = 119, medián vek = 76). Odber vzoriek bol náhodný, a bol rozdelení podľa týchto troch vekových podskupín. Účastníci tejto populačnej štúdie bolo navštívené u nich doma. Všetky oprávnené subjekty dali informovaný súhlas k účasti na tejto štúdii a vykonávali v súlade so správnou klinickou praxou a usmernenia Helsinskej deklarácie.
Premenné
Ako kvantitatívne premenné sme zaznamenali sérové ​​hladiny H. pylori
IgG špecifické protilátka, vyjadrené ako IU /l [2, 35], sérové ​​hladiny p53, vyjadrené ako ng /ml, a koncentrácia v sére ceruloplazmínu, vyjadrená v mg /l [36]. Ako nominálna veličiny sme zaznamenali, či predmet bol rezidentom Barbate alebo Ubrique. Ako binárny veličina sme použili séropozitivity /séronegativita pre H. pylori
, s hodnotou cut-off 51 IU /l.
Vzorka krvi s objemom 10 ml bol získaný zo žily a sérum Separujte pri teplote -80 ° C až do analýzy. Koncentrácia v sére H. pylori
IgG protilátok bola meraná s Biolab Malakit (Wavre, Belgicko) za použitia imunosorbentovej test s naviazaným enzýmom (ELISA). Pri použití tohto systému boli sledované pokyny výrobcu. H. pylori infekcie
bol definovaný ako pozitívny výsledok ELISA. ELISA pre sérum p53 bol od Oncogene Research (Calbiochem, Cambridge, MA, USA), ktorý výhradne zistené mutovaný proteín p53, vylúčiť možnosť skríženej reakcie s inými proteínmi, najmä rôzne produkty so zápalom súvisiacich. Tento test používa myšou monoklonálnu protilátku a králičie polyklonálne protilátky; bývalej reaguje s epitop sa nachádza medzi aminokyselinami 155 a 214 proteínu p53, a viaže výlučne na epitop vystavenej na mutantný proteín, ale nie na proteínu divokého typu. Preto test je vysoko selektívny. Všetky vzorky a štandardy boli testované v duplikátoch. H. pylori
IgG a mutant p53 boli kvantifikované pomocou extrapolácie priemernú optickú hustotu pre každú sadu duplikátov na štandardnej krivke získanej so známymi koncentráciami čisteného H. pylori
protilátky a mutantný p53 resp. Pre všetky analýzy sme použili Labinstruments SLT-400 ELISA spektrofotometra (Salzburg, Rakúsko) s filtrom 405 nm pre H. pylori stroje a filtrom 450 nm pre p53 [24]. ceruloplasmín v sére bola meraná nefelometria s Behring nefelometer 100 analyzátorom (Behringwerke AG, Marburg, Nemecko).
Štatistická analýza
Všetky štatistické výpočty boli vykonávané s použitím softvérového balíka SPSS (SPSS verzia 10.0 pre Windows, Inc., Chicago, IL ) [37]. Popisná štatistika boli vypočítané pre každú premennú (prostriedky a intervaly spoľahlivosti). Štatistická významnosť rozdielov medzi skupinami sa analyzovali študentovým t-testom alebo Mann-Whitney U-testu. Významnosť rozdielu medzi séropozitívnych a séronegatívnych populácie v mestách s vysokou a nízkou úmrtnosť na rakovinu žalúdka bol nájdený pre sérové ​​koncentrácie proteínu p53. Možné korelácia medzi koncentráciou v sére ceruloplazmín, hladiny protilátok IgG Helicobacter pylori stroje a úrovne p53. Všetky testy významnosti boli 2-sledoval a hodnota p 0,05 alebo menej boli považované za štatisticky významné.
Výsledky
Helicobacter pylori H.
IgG protilátkou (pozri tabuľku 1)
V prímorskom mestečku Barbate, 92 zo 308 pacientov (29,87%) bolo pozitívnych na H. pylori
IgG protilátky, s priemernou hodnotou 242,5 IU /l (95% CI 232-386). Stredná hodnota v záporných jedincov (n = 216) bola 19,4 IU /L (CI 16-24). Vo vnútrozemské mesto Ubrique, 257 z 319 subjektov bolo pozitívnych (80,56%), s priemernou hodnotou 397.3 IU /L (95% CI 345-405 IU /L). Stredná hodnota v negatívnych jedincov (n = 62) bola 16,6 IU /L (CI 12-22). Rozdiel v rýchlosti séropozitivity v oboch populácií bola signifikantné pri p < 0.001.Table 1 v sére koncentrácie anti-H. pylori
IgG protilátky.
Obyvateľstvo
N
Stredná (IU /L)

CI
95%
hodnota p
Barbate
308
-------
H. pylori
(+)
92
242,5
232-386 Hotel < 0,001
H. pylori
(-)
216
19,4
16-24
Ubrique
319
-------
H. pylori
(+ )
257
397,3
345-405 Hotel < 0,001
H. pylori
(-)
62
16,6
12-22
rakovina žalúdka
71
-------
H. pylori
( +)
68
400
305-495 Hotel < 0,001
H. pylori
(-) Sims 3
17,4
15-19
CI, interval spoľahlivosti
Mutant p53 genotypu (tabuľka 2)
Z celkového počtu 349 jedincov, ktorí boli séropozitívne pre H . pylori
IgG protilátka, 286 (81,94%) malo mutantný p53, s priemernou hodnotou 0,973 ng /ml (95% CI 0,847-1,098). Z 278 séronegatívnych jedincov, mutantný proteín p53 bol detekovaný iba u 27 (9,71%), s priemernou hodnotou 0,239 ng /ml (95% CI 0,131-0,346). Frekvencia mutácií merateľných tak bola významne vyššia u pacientov, ktorí boli séropozitívne na H. pylori
IgG protilátky ako u séronegatívnych jedincov (p 0,001). Priemerná hodnota v sére bola významne vyššia u pacientov s rakovinou žalúdka (1,973 ng /ml, 95%, CI 0,895-2,103) ako u séropozitívnych jedincov (0,973 ng /ml) alebo séronegatívne subjekty (0,239 ng /ml) (oba p < 0,001) .Table koncentrácia 2 Sérum mutanty proteínu p53 a ceruloplazmín.
Obyvateľstvo
N
Mutant proteín p53
Mean
(ng /ml)
CI 95%
ceruloplasmín
Mean
(mg /l)
CI 95 %
Celkovo H. pylori
pozitívny
349
----- -----
477
435-519
HP ( +) a p53 pozitívne
286
0,973
0.847-1.098
486
439-532
Celkové H. pylori
negatívny
278
--- -
-----
414
366-461
HP (-) a p53 pozitívne
27
0,239 0,131 - 0,346
420
414-433
karcinóm žalúdka
71
1,973
0,895-2,103
763
703-823
HP, Helicobacter pylori
sérum ceruloplasmín (tabuľka 2)
zo 349 pacientov, ktorí boli séropozitívne na H. pylori
IgG protilátky, priemerné sérové ​​koncentrácie ceruloplazmín bola 477 mg /l (95% CI 435-519). Z celkového počtu 278 séronegatívnych jedincov, priemerná koncentrácia bola 414 mg /l (95% CI 366-461). Z celkového počtu 286 jedincov, ktorí boli séropozitívne na H. pylori
IgG protilátky a kto mal tiež mutant p53, priemerná koncentrácia ceruloplazmín bola 486 mg /l (95% CI 439-532). To bolo výrazne vyššie ako u 27 jedincov, ktorí boli séronegatívne pre bakteriálnu infekciu (420 mg /l, CI 414-433), s t = 2,23 (p menšie ako 0,05).
Korelácia medzi premennými
Zistili sme, no významné korelácie medzi p53 a H. pylori
hladiny protilátok (R = 0,038) alebo medzi p53 a koncentráciou ceruloplasmín (R = 0,139) u pacientov, ktorí mali anti-H. pylori
protilátok.
pacientov s rakovinou žalúdka
séropozitívni na H. pylori
bola zistená u 68 71 pacientov (tabuľka 1). Priemerné sérové ​​hladiny mutantný p53 v 71 pacientov s rakovinou žalúdka bola 1,973 ng /l (95%, 0,895 až 2,103). Priemerné sérové ​​koncentrácie ceruloplazmín v tejto skupine bola 763 mg /l (95% CI 703-823). Priemerný obsah mutantního proteínu p53 u pacientov s rakovinou bol významne vyšší ako u zdravých jedincov, ktorí boli séropozitívne na H. pylori
infekcie (p 0,001), ale vyššie ako v séronegatívnych jedincov (p 0,01). (Tabuľka 2).
Diskusia
Teraz je uznávané, že H. pylori infekcie
je rizikovým faktorom pre vznik rakoviny žalúdka. Avšak, mechanizmus karcinogenézy spojené s týmto bakteriálnu infekciu v žalúdku je potrebné ešte objasniť. Priame účinky H. pylori
sú určite dôležité pre indukciu atrofickej gastritídy a rakoviny, a celý rad faktorov virulencie baktérií H. pylori
môžu mať úlohu pri regulácii epitelu odpovede súvisiace so zápalom [38, 39].
Naše výsledky ukazujú, že u jedincov s infekciou H. pylori
, vyšší než normálny počet tiež majú zvýšenú proteín p53. Zdá sa, že jasná spojitosť medzi prítomnosťou mutantný p53 a séropozitivity pre H. pylori
; Avšak, bude potrebná prospektívna štúdia na preukázanie kauzálny vzťah medzi týmito dvoma javmi. Priemerná hladina v sére mutantního proteínu p53, že u osôb s infekciou H. pylori
bola vyššia, ako je priemerná hodnota bez infekcie u osôb, a bol tak dostatočne vysoká, aby potenciálne uľahčiť vývoj rakoviny. V tých prípadoch, v ktorých bola mutantný p53 proteín nájdený v séronegatívnych jedincov, stredná hodnota bola nižšia ako u pacientov s rakovinou žalúdka.
Je spoľahlivým laboratórne postup, pretože Shim et al, s rovnakým laboratórnom postupom mutantný séra meranie p53 dostali porovnateľné, ale vyššie výsledky v sére prípadov s kolorektálnym karcinómom [40]. Sérové ​​hladiny mutantný p53 sú markery tissular hyperexpresiu tohto génu, ako bolo demostrated Suwa et al, u pacientov s karcinómom pankreasu [41]. Na druhej strane, Mukarami kolies, znázornenej na vzťah medzi H. pylori infekcie a
priame sekvenčné analýza génu p53 mutácií vo vzorke biopsie ľudskej žalúdočnej sliznice, sa zdá byť zapojený do cesty vedúcej k dysplázia toto zistenie alebo karcinóm [42].
H. pylori
prežije v hostiteľskej spôsobuje chronický zápal zmenou signálnych dráh, downregulating zápal, a hostiteľ dysregulating imunitnej odpovede. Karcinogenézy v žalúdku je viacstupňový proces; hoci p53 mutácie je dôležitým článkom v reťazci, možno je to propagácia faktor a sú potrebné ďalšie miestne iniciujúci faktory pre rakovinu rozvíjať [15]. Naše zistenia zdôrazňujú dôležitosť týchto ďalších rakovinotvorných faktorov, ktoré nie sú priamo spojené s p53 a boli tu nie sú šetrené. Hoci p53 mutácie je nevyhnutným faktorom, nie je samo o sebe postačujúce na spustenie rakovinu žalúdka.
Ak sa zistí, že pacient bude H. pylori
pozitívne, je dôležité, že infekcia sa neodstráni z dôvodu rizika združených Pepti vredy a žalúdočné rakoviny. Výhľadové štúdie odhalí osud tých jedincov, ktorí sú séropozitívne na H. pylori stroje a ktorý tiež rozvíjať významné hladiny mutovaného proteínu p53. Výsledky týchto štúdií bude jednoduchšie zistiť, či stojí za to liečiť H. pylori
infekcie u séropozitívnych ale bezpríznakových osôb; Pre túto chvíľu sa zdá riskantné vyhlásiť, ako robiť kontúrok et al [43], že profylaktická liečba nie je indikovaná.
Prítomnosti séra mutantný p53 samo o sebe neposkytuje žiadne informácie o tom, či mutácia bol výsledok genotoxický účinok samotného, ​​alebo v posttranskripční zmeny v p53, spôsobené bakteriálne toxíny baktérií. Aj keď údaje z tejto štúdie nie sú vrhnúť svetlo na túto tému, dôsledky pre p53 molekuly sú rovnaké bez ohľadu na príslušnom mechanizme.
Shia et al, bolo nastolila, že chronická atrofická gastritída, črevné metaplázia a dysplázia sú prekancerózne stavy žalúdka vzniku nádorov a že mutácie génu p53 je skorý udalosť v žalúdku vzniku nádorov [44]. Denaturácia normálneho proteínu vzhľadom ku skladovanie možno vylúčiť ako príčina prítomnosti mutantný p53 v našich subjektov :. Všetky krvné vzorky boli spracované rovnakým spôsobom, bez ohľadu na H. pylori
stave
H. pylori
môže pôsobiť mutagénny účinok na p53 prostredníctvom produkcie voľných radikálov v bunke. Táto hypotéza je podporovaná koncentrácia sérového ceruloplazmín, dôležitý organického antioxidantu: Priemerná koncentrácia bola vyššia u jedincov, ktorí boli séropozitívne na H. pylori stroje a ktorý mal tiež mutant p53, ako u jedincov, ktorí boli negatívne na oboje. Iné štúdie dokumentovali prítomnosť voľných radikálov v žalúdočnej sliznici osôb H. pylori infekcie
[45-47].
Príspevok p53 k následnému vzniku karcinómu žalúdka bola významná v H. pylori
-seropositve predmety a nie v H. pylori
-seronegative predmetov.
oxidačným poškodením je dobre zdokumentovaná u chronických zápalových ochorení žalúdka [48, 49]. Nedávne publikované výsledky ukázali, že oxidačné poškodenie slizníc v infekcie H. pylori je spojená so zvýšenou zápalovou infiltráciou buniek, zvýšenú apoptózu, a proliferáciu buniek, vzhľadom k tomu, že bolo nastolila, že postupné hromadenie oxidačného poškodenia DNA v určitých génov, ako je p53, môže prispieť k žalúdočnej karcinogenéze [26].
Tieto údaje naznačujú, že apoptóza môže byť indukovaná ako transkripčný aktivácia celej rady cieľových génov, a tiež celým radom ďalších akcií, ktoré by mohli pravdepodobne zahŕňať prenos signálu [50].
Stručne povedané, naše výsledky naznačujú, že H. pylori infekcie
prispieva k rozvoju rakoviny žalúdka tým, že zvýši hladiny mutantný p53. Avšak, aj keď to môže byť potrebné promótor vo výskyte rakoviny, ale nie je sama o sebe rizikovým faktorom v neprítomnosti predchádzajúcej spúšťanie alebo začatia alebo mutagénny faktor alebo faktory, a naopak, za prítomnosti anti-H. pylori
protilátok v ľudskom sére zostáva jedným z najjednoduchších spôsobov detekcie Helicobacter pylori
baktérie a sérologické metódy tak hrajú dôležitú úlohu v klinickej praxi. zverejňovaných
autorov o možnom konflikte záujmov
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy
Skratky
ELISA: ..
(enzyme-linked ImmunoSorbent assay)
deklarácia
Poďakovanie
autori ďakujú Karen Shashok za preklad pôvodné rukopis do angličtiny. Táto štúdia bola podporovaná v rámci grantu na vedecký výskum z Clinica Jerez (Asis). Radi by sme poďakovali sestry špecialistky Francisca Cabo za ich ošetrovateľskej pomoci a poskytovanie starostlivosti pacientom. "Originál predloženej súbory pre obrazy
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov
autori pôvodných predložených súborov pre obrázky. Pôvodný súbor 13046_2009_312_MOESM1_ESM.pdf autorov na obrázku 1

• Metylénová modrá asistovaná technika pre zber lymfatických uzlín po radikálnom chirurgickom riešení u karcinómu žalúdka: prospektívnej randomizovanej štúdie fázy III
• microRNA-146a inhibuje spriahnutý s G proteínom aktivácie receptora sprostredkovanej NF-kB zacielením CARD10 a COPS8 u karcinómu žalúdka