Samtidig overekspresjon av serum p53 mutasjon beslektet med Helicobacter pylori infeksjon

Samtidig overekspresjon av serum p53 mutasjon beslektet med Helicobacter pylori
infeksjon
Abstract
Bakgrunn & Mål
I provinsen Cadiz (Spania), er den justerte dødeligheten for magekreft i kystbyen Barbate 10 /100,000 innbyggere, mens i innlandet byen Ubrique, er dobbelt så stor. Frekvensen av Helicobacter pylori plakater (H. pylori
) infeksjon (H. pylori
antistoffer) i normalbefolkningen var 54% i Ubrique, men bare 32% i Barbate. I de to tiårene etter sin opprinnelige funn har p53 funnet en særdeles fremtredende plass i vår forståelse av menneskets magekreft og H. pylori
årsaken opphopning av reaktive oksygenforbindelser i slimhinnene rommet. Denne studien var designet for å sammenligne serumnivåer av p53 i en befolkning preget av høy dødelighet på grunn av magekreft og høy forekomst av H. pylori
infeksjon og annen befolkning der dødeligheten av denne årsak og utbredelsen av H. pylori
smitte er lav.
Materiale og metode
319 pasienter fra lav dødelighet befolkning og 308 fra den høye dødeligheten befolkningen ble studert, som var 71 pasienter med magekreft. Vi målte serum immunglobulin G antistoff mot H. pylori Hotell og serum mutant p53 protein og ceruloplasmin.
Resultater
Forskjellen mellom de to populasjonene i forekomsten av H. pylori
infeksjon var signifikant (p <0,001). Av den seropositive, hadde 81% forhøyede verdier av mutant p53, sammenlignet med 11% av den seronegative (p < 0,0001). Serumkonsentrasjon av ceruloplasmin var signifikant høyere hos seropositive med forhøyet mutant p53 protein enn i seronegative med normale nivåer av p53 (p < 0,05).
Konklusjoner
Det er en signifikant sammenheng mellom infeksjon med H. pylori
forhøyede titere av H. pylori
antistoffer, og positivitet for serum mutant p53-protein. Slik informasjon kan i betydelig grad øke vår grunnleggende kunnskap i molekylær patologi av magekreft og beskyttelse mot H. pylori
infeksjon.
Innledning
Dødelighet på grunn av magekreft i Spania har falt markert siden i perioden 1960-1965, men er fortsatt høy i enkelte fjell steder [1]. I den sørlige Atlanterhavet provinsen Cadiz, kystbyer som Barbate har en justert dødelighet på 10 /100,000 innbyggere, mens byer som Ubrique, som ligger i fjellområdet 30 kilometer inn i landet, har en justert dødelighet på 20 /100,000 [2 ]. En tidligere studie fant at frekvensen av Helicobacter pylori infeksjon (bestemt ved å måle serum H. pylori
IgG antistoffer) i normalbefolkningen ble 54% i Ubrique, men bare 32% i Barbate, hvor dødeligheten for magekreft er Nedre. Betyr antistofftitere er også høyere i området med høyere dødelighet [2].
H. pylori
, opprinnelig under slekten Campylobacter [3], er en allestedsnærværende bakteriell patogen som infiserer mer enn 50% av verdens befolkning. H. pylori
ble først dyrket in vitro, og er vist å være assosiert med gastritt og magesår, av Marshall og Warren [4]. H. pylori
infeksjon hos ubehandlede fagene er vanligvis livslang, og den pågående kronisk infeksjon kan for å være en agens av kronisk magekatarr, magesår sykdom og kreft [5]. Kronisk infeksjon med H. pylori
rammer ca halvparten av verdens og resulterer i malignitet i en liten undergruppe av denne populasjonen. Selv om hyppigheten av infeksjoner i utviklede land er fallende med en resulterende nedgang i H. pylori
-associated magesår sykdom, forblir magekreft den nest viktigste årsaken til kreftdød på verdensbasis, med H. pylori
infeksjon være en viktig tilskrives faktor i utviklingen av magekreft [6]. Forskning på forholdet mellom de to er pågående, men antydet at mellom 35 og 55% av alle magekreftformer kan være relatert til H. pylori
infeksjon [7].
Siden 1994, det internasjonale byrået for forskning på Cancer (IARC) betegnet H. pylori
som en klasse i menneske kreftfremkallende, det nå er godt akseptert at mage infeksjon med H. pylori
er en risikofaktor for utvikling av magekreft [8]. Selv om den nøyaktige patogenetisk rolle H. pylori
i magekreftutvikling er fortsatt uklart, har det blitt avklart at denne organismen bidrar til endringer i epitelcelleproliferasjon, som kan være den innledende hendelsen i en kaskade kulminerte i utviklingen av magekreft [ ,,,0],9], men det er ikke kjent om den økte risikoen er på grunn av tilstedeværelsen av mutant p53 som genereres av kronisk gastritt eller til en direkte virkning av bakteriene på p53 onkogen [10, 11].
p53-genet mutasjon forbundet med ca 70% av tumorer av forskjellig orignis [12, 13]. p53-genet tjener som en "gatekeeper av cellen", for sin rolle i å forhindre akkumulering av genetiske endringer gjennom regulering av kritiske kontrollpunkter mellom enden av G1 og begynnelsen av S for å omdirigere celler med en mutasjon i genomet mot apoptose eller programmert celledød. Denne tasten onkogen forhindrer dermed opprettholdelse av en defekt genom og utvikling av kreft [14].
Flere nyere studier har blitt publisert på tilstedeværelsen av p53 hos pasienter med H. pylori
infeksjon, magekreft, eller både. Imidlertid konklusjonene er motstridende, og det har vært vanskelig å utvikle en enkelt sammenhengende hypotese som kan forklare alle funn kommunisert til tidspunkt [15]. Palli et al [16] fant p53 mutanter i 33 av 105 tilfeller av magekreft og Domek et al [17] jobbet med hypotesen om at tumorigenesis innebærer deregulering av celleproliferasjon og apoptose. Disse forskere undersøkt celleproliferasjon og apoptose i den gastriske epitel i barn som er infisert med H. pylori
, og fant at den apoptotiske indeksen var signifikant høyere hos pasienter med H. pylori gastritt
enn i pasienter med sekundær gastritt eller frisk kontroll fag. De rapporterte også at apoptose redusert når bakteriell infeksjon ble utryddet. Wu et al, rapporterte at det finnes ulike veier av magekreftutvikling i ulike histologiske subtyper av magekreft og dets progresjon, der H. pylori
infeksjon kan spille en viktig rolle [18]. Hibi et al, konkluderte med at vedvarende H. pylori
infeksjon forårsaket gastritt, med degenerasjon og regenerering av epitel at økt celleproliferasjon og akkumulering av p53 [19]. Dette i sin tur øket ustabilitet av genet, noe som reflekteres ved utvikling av carcinoma, ved hjelp av immunohistokjemiske metoder for å undersøke p53-ekspresjon, og konkluderte med at ekspresjon er assosiert med histopatologiske fenotyper, og at det genetiske endringer kan ikke bli påvirket av H. pylori
infeksjon [20]. Chang et al, nevnt muligheten for at H. pylori-infeksjon og
mutasjon av tumor suppressor-genet p53 kan være signifikant relatert til fremgangs gastrisk karsinogenese i godt differensiert og godt moderat differensierte karsinomer [21]. Imidlertid Hongyo et al, hevdet at H. pylori-infeksjon
var mer vanlig hos pasienter uten noen mutasjon i p53 [22].
Utvikling av en enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA) for mutant p53-protein som gjør det mulig å bestemme de muterte p53-proteiner i mennesker og andre pattedyr [23]. Denne testen er blitt benyttet for å bestemme mutant p53-protein i serum fra tilsynelatende friske personer med H. pylori-infeksjon
, detektert som tilstedeværelse av antistoffer mot spesifikke IgG [24], fordi de fleste pasienter infisert med H. pylori
produsere en lett identifiserbar systemisk humoral immun responde, består hovedsakelig av IgG. Sirkulerende H. pylori
antistoffer vedvare ved konstante nivåer i årevis under infeksjon.
Mutant p53-proteiner som har en halveringstid på omtrent 24 timer, mens det normale proteiner har en halveringstid på ca 20 min. Det er denne forlenget halveringstid som fører til opphopning av påvisbare mengder av p53-protein [25].
Reaktive oksygenarter (ROS) er en gruppe av svært reaktive oksidative molekyler involvert i aldringsprosessen i flere kroniske inflammatoriske lidelser , og i kreftfremkallende stier i ulike epitel distrikter [26]. En økning i celle ROS, det være seg på grunn av overproduksjon og /eller scavenging manglende evne, kan føre til alvorlig skade på forskjellige cellekomponenter, inkludert membraner, mitokondrier og kjernekraft samt mitokondrie-DNA [27].
Ceruloplasmin (CP) er en 132 kd cuproprotein som sammen med transferrin, gir de fleste av anti-oxidant kapasitet i serum. Cp er et serum ferroxidase som inneholder mer enn 95% av det kobber som finnes i plasma. Dette proteinet er et medlem av familien multicopper oksydase, en evolusjonært konservert gruppe proteiner som utnytter kobber til par substrat oksydasjon med de fire-elektron reduksjon av oksygen til vann. Til tross for behovet for kobber i ceruloplasmin funksjon, spiller dette proteinet ingen vesentlig rolle i transport eller metabolisme av denne metall [28, 29].
I denne studien, søkte vi å sammenligne forholdet mellom serumnivåer av mutert p53-protein og H. pylori
infeksjon i to populasjoner av lik sosioøkonomisk status, men med svært forskjellige dødelighet for magekreft. Et annet mål var å undersøke indirekte ved å måle serumkonsentrasjonen av antioksidanten ceruloplasmin hos pasienter med tegn på H. pylori
infeksjon. Serumnivåer av ceruloplasmin vanligvis variere omvendt med serum nitritt nivåer [30-32].
Materiale og metode
Type studie
Dette var en komparativ, tverrsnitt, case-control studie av to populasjoner med ulik dødelighet fra magekreft. Denne studien har pågått siden mars 2002 til oktober 2005. Serum ceruloplasmin ble også sammenlignet hos pasienter med og uten H. pylori
infeksjon, og hos pasienter med og uten mutante former av p53. Etterforskerne visste ikke om faget var positivt eller negativt for H. pylori
antistoffer når de testet p53 status. For sammenligningsformål, ble serumnivåer av H. pylori
antistoffer og p53 status bestemmes også i 71 pasienter med magekreft.
Hvis H. pylori-infeksjon
har sammenheng med kreft, nullhypotesen var at enhver variasjon eller forskjell i seropositivitet bakterien mellom befolkninger med høy og lav dødelighet på grunn av magekreft skyldes tilfeldigheter. Den alternative hypotesen var at variasjoner eller forskjeller i seropositive mellom de to populasjoner tyder på at seropositive for H. pylori
infeksjon er relatert med dødelighet fra magekreft.
Ceruloplasmin, en organisk antioksidant, er en markør for tilstedeværelse av frie radikaler. Vi målte serumkonsentrasjoner av ceruloplasmin og så etter sammenhenger av disse verdiene med serum H. pylori
antistofftitre og p53 nivåer.
Målet med denne studien var å sammenligne serum p53 verdier i en befolkning preget av en høy grad av dødelighet på grunn av magekreft og høy forekomst av H. pylori
infeksjon og en befolkning med lav dødelighet fra denne saken og en lav forekomst av H. Study populasjoner pylori
seropositive.
befolkningen består innbyggerne i to byene ligger 30 kilometer fra hverandre i provinsen Cadiz (Sør-Spania), uten forutgående behandling av H. pylori
eller som hadde nylig utryddelse av H. pylori
minst 8 uker før ble rekruttert . Selv om den sosioøkonomiske nivå av de to byene er like, er Barbate ligger på Atlanterhavskysten, mens Ubrique ligger i et fjell innlandet. Vi gjennomførte en næringsanalyse og spørreundersøkelse for sosioøkonomisk status for å sammenligne andre risikofaktorer som kan påvirke H. pylori
smitte mellom gruppene. Ingen signifikante forskjeller i ernæringsmessige faktorer eller sosioøkonomisk status, for eksempel hollingshead indeks, hustype, antall søsken, og trengsel indeks, ble funnet mellom gruppene. Deltakerne var fastboende i disse byene som var sunn og asymptomatiske på tidspunktet for undersøkelsen. Menn og kvinner i alderen 18 år og over ble inkludert.
Kontrollgruppen bestod av pasienter diagnostisert med histologisk bekreftet magekreft, ved Institutt for indremedisin, Medical Oncology og kirurgi, ved University Hospital Puerto Real fra Cadiz. Median alder for pasientene var 59 år (range: 33-85 år) og 57,5% av pasientene i serien var menn. Kirurgiske prøver av 71 formalinfiksert parafin innebygd magekreft med tilstøtende ikke-involverte normal mageslimhinnen ble hentet fra Pathology avdeling fra vår Hospital. Tilstedeværelse av tumor i seksjonene ble bekreftet ved hematoxylin og eosin-farging, og histologisk typing av tumorene ble utført i henhold til både Lauren klassifisering og WHO retningslinjer [33]. Prøvene ble undersøkt av to independet erfarne patologer som også evaluert haematoxylin-eosin (H & E). Og Giemsa farget lysbilder for tilstedeværelse av H. pylori
Gastric krefttilfeller ble klassifisert i henhold til WHO klassifikasjon samt differentiaded ( n = 21), moderat differensiert (n = 25), dårlig differensiert (n = 13), og signetring cellekreft (n = 12). Evaluering av tumorstadium ble utført i henhold til kriteriene for International Union Against Cancer (UICC) [34].
Fag med en historie med gastrisk kirurgi, dyspepsi, magesår, magesår, malignitet, positiv status for humant immunsviktvirus og /eller hepatitt B, aktiv gastrointestinal blødning eller bruk av steroider eller immunsupprimerende legemidler, H2-reseptorblokkere, antibiotika, vismut forbindelser, eller protonpumpehemmere eller ta narkotika forstyrrer frie radikaler produksjon (inkludert vitaminene C, A og E, selen og sink) eller lignende reseptfrie, ble ekskludert. Det ble også ekskludert hvis de hadde hatt noen sykdom som pålitelig klinisk informasjon ikke var tilgjengelig, eller hvis blodprøvene ikke kunne oppnås. Ikke mer enn to medlemmer av den samme familien ble inkludert
Sampling prosedyre
Vi studerte totalt 627 fag:. 308 fra Barbate og 319 fra Ubrique. Alderen varierte fra 18 til 85 (median 55) år. For statistisk analyse, ble delt inn i 3 aldersgrupper; yngre gruppen (18-40 år, n = 101, median alder = 29), middelaldrende gruppen (41-60 år, n = 197, median alder = 53) og eldre gruppen (≥ 61 år, n = 119, median alder = 76). Sampling var tilfeldig, og ble stratifisert for disse tre alders undergrupper. Deltakerne i denne befolkningsundersøkelsen ble besøkt på deres hjem. Alle kvalifiserte forsøks ga sitt samtykke til deltakelse i denne studien og utført i henhold til god klinisk praksis retningslinjer og Helsinki-deklarasjonen
. Variabler
Som kvantitative variabler vi registrert serumnivå av H. pylori
IgG-spesifikke antistoff, uttrykt i IU /L [2, 35], serumnivået av p53, uttrykt som ng /ml, og serumkonsentrasjon av ceruloplasmin, uttrykt som mg /L [36]. Som en nominell variabel vi registrert om motivet var bosatt i Barbate eller Ubrique. Som et dikotom variabel vi brukte seropositive /seronegativity for H. pylori
, med en cut-off-verdi på 51 IU /L., En blodprøve på 10 ml ble oppnådd ved venepunksjon, og serum ble separert og lagret ved -80 ° C inntil analyse. Serumkonsentrasjonen av H. pylori
IgG-antistoffer ble målt med Biolab Malakit (Wavre, Belgia) ved anvendelse av en enzymbundet immunosorbent assay (ELISA). Ved å bruke dette systemet, ble produsentens anvisninger følges. H. pylori-infeksjon
ble definert som en positiv ELISA-resultat. ELISA for serum p53 var fra Oncogene forskning (Calbiochem, Cambridge, MA, USA), som utelukkende har oppdaget det mutante p53-protein, for å eliminere muligheten for en kryssreaksjon med andre proteiner, spesielt forskjellige inflammasjonsrelaterte produkter. Denne analysen anvender et mus monoklonalt antistoff og et polyklonalt kanin-antistoff; de tidligere reagerer med en epitop lokalisert mellom aminosyrene 155 og 214 av p53-proteinet, og binder seg utelukkende til epitop eksponert på det mutante protein, men ikke på villtype-proteinet. Derfor analysen er svært selektiv. Alle prøver og standarder ble analysert i duplikat. H. pylori
IgG og mutert p53 ble kvantifisert ved å ekstrapolere den gjennomsnittlige optisk tetthet for hvert sett av duplikater på en standardkurve oppnådd med kjente konsentrasjoner av renset H. pylori
antistoffer og mutant p53 hhv. For alle analyser vi brukte en Labinstruments SLT-400 ELISA spektrofotometer (Salzburg, Østerrike) med en 405 nm filter for H. pylori
og 450 nm filter for p53 [24]. Serum ceruloplasmin ble målt ved nefelometri med en Behring nefelometer 100 analysator (Behringwerke AG, Marburg, Tyskland).
Statistisk analyse
Alle statistiske beregninger ble utført ved hjelp av SPSS programvarepakke (SPSS versjon 10.0 for Windows, Inc, Chicago, IL ) [37]. Beskrivende statistikk ble beregnet for hver variabel (midler og konfidensintervall). Den statistiske signifikans av forskjellene mellom grupper ble analysert ved t-test eller Mann-Whitney U-test. Betydningen av forskjellen mellom seropositive og seronegative befolkninger i byer med høy og lav dødelighet av magekreft ble funnet for serumkonsentrasjon av p53 protein. De mulige sammenhenger mellom serum ceruloplasmin konsentrasjon, H. pylori
IgG antistoffnivå og p53 nivå. Alle testene av betydning som 2-tailed, og en p-verdi på 0,05 eller mindre ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Helicobacter pylori
IgG antistoff (tabell 1)
I kystbyen Barbate, 92 av de 308 forsøkspersoner (29,87%) var positive for H. pylori
IgG antistoff, med en gjennomsnittsverdi på 242,5 IU /L (95% CI 232-386). Gjennomsnittlig verdi på negative personer (n = 216) var 19,4 IU /L (CI 16-24). I innlandet byen Ubrique, 257 av de 319 pasientene var positive (80,56%), med en gjennomsnittsverdi på 397,3 IU /L (95% CI 345-405 IU /L). Den midlere verdi i negativ forsøkspersoner (n = 62) var 16,6 IU /L (CI 12-22). Forskjellen i frekvensen av seropositive i de to populasjonene var signifikant på p < 0.001.Table en Serumkonsentrasjonen av anti-H. pylori
IgG antistoffer.
Befolkning
N
Mean (IU /L)

CI
95%
p-verdi
Barbate
308
-------
H. pylori product: (+)
92
242,5
232-386
< 0,001
H. pylori product: (-)
216
19,4
16-24
Ubrique
319
-------
H. pylori product: (+ )
257
397,3
345-405
< 0,001
H. pylori product: (-)
62
16,6
12-22
magekreft
71
-------
H. pylori product: ( +)
68
400
305-495
< 0,001
H. pylori product: (-)
3
17,4
15-19
CI, konfidensintervall
Mutant p53 genotype (tabell 2)
Av de 349 personer som var seropositive for H . pylori
IgG-antistoff, 286 (81,94%) hadde mutant p53, med en middelverdi på 0,973 ng /ml (95% CI 0,847 til 1,098). Av de 278 seronegative, ble mutant p53 protein påvist i bare 27 (9,71%), med en gjennomsnittsverdi på 0,239 ng /ml (95% KI 0,131 til 0,346). Hyppigheten av kvantifiserbare mutasjoner ble dermed betydelig høyere hos personer som var seropositive for H. pylori
IgG antistoff enn i seronegative (p < 0,001). Gjennomsnittlig serum verdien var signifikant høyere hos pasienter med magekreft (1,973 ng /ml, 95%, KI 0,895 til 2,103) enn i seropositive individer (0,973 ng /ml) eller seronegative (0,239 ng /ml) (begge p < 0,001) .table 2 Serumkonsentrasjonen konsentrasjonen~~POS=HEADCOMP av mutant p53 protein og ceruloplasmin.
Befolkning
N
mutant p53 protein
Mean product: (ng /ml)
KI 95%
ceruloplasmin
Mean product: (mg /L)
CI 95 %
Totalt H. pylori
positiv
349
-----
-----
477
435-519
HP ( +) og p53 positive
286
0,973
0,847 til 1,098
486
439-532
Totalt H. pylori
negative
278
--- -
-----
414
366-461
HP (-) og p53 positive
27
0,239
0,131 til 0,346
420
414-433
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP
71
1,973
0,895 til 2,103
763
703-823
HP, Helicobacter pylori
Serum ceruloplasmin (tabell 2)
av de 349 personer som var seropositive for H. pylori
IgG antistoff, mener serumkonsentrasjon av ceruloplasmin var 477 mg /l (95% CI 435-519). Av de 278 seronegative, gjennomsnittlig konsentrasjon var 414 mg /l (95% CI 366-461). Av de 286 personer som var seropositive for H. pylori
IgG antistoff og som også hadde mutert p53, mener ceruloplasmin konsentrasjonen var 486 mg /l (95% CI 439-532). Dette var vesentlig høyere enn i de 27 forsøkspersoner som var seronegative for bakteriell infeksjon (420 mg /L, CI 414-433), med t = 2,23 (p < 0,05).
Korrelasjoner mellom variablene
Vi fant ingen signifikante sammenhenger mellom p53 og H. pylori
antistoffnivåer (R = 0,038) eller mellom p53 og ceruloplasmin konsentrasjon (R = 0,139) hos personer som hadde anti-H. pylori
antistoffer.
Pasienter med magekreft
seropositive for H. pylori
ble påvist i 68 av 71 pasienter (tabell 1). Gjennomsnittlig serumnivåer av mutant p53 i de 71 pasienter med magekreft var 1,973 ng /l (95%, 0,895 til 2,103). Gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av ceruloplasmin i denne gruppen var 763 mg /l (95% CI 703-823). Det gjennomsnittlige nivået av mutant p53 protein i kreftpasienter var betydelig høyere enn hos friske personer som var seropositive for H. pylori
infeksjon (p < 0,001), men høyere enn i seronegative (p < 0,01). (Tabell 2).
Diskusjon
Det er nå akseptert at H. pylori
infeksjon er en risikofaktor for magekreft. Det gjenstår imidlertid mekanismen for karsinogenese i forbindelse med denne bakteriell infeksjon i magen for å bli belyst. De direkte effektene av H. pylori
er absolutt relevante for induksjon av atrofisk gastritt og kreft, og et antall av virulensfaktorer av H. pylori
kan ha en rolle for å regulere epitelial celle responser relatert til betennelse [38, 39].
Våre resultater viser at blant personer med H. pylori-infeksjon
, et høyere enn normalt antall har også forhøyet p53-protein. Det synes å være en klar sammenheng mellom tilstedeværelsen av mutant p53 og seropositive for H. pylori
; vil imidlertid prospektive studier være nødvendig å demonstrere en årsakssammenheng mellom de to fenomenene. Gjennomsnittlig serumnivået av mutant p53 protein som vi fant hos personer med H. pylori
infeksjon var høyere enn gjennomsnittsverdien hos personer uten infeksjon, og var dermed høy nok til å potensielt lette utviklingen av kreft. I de sjeldne tilfeller der mutert p53-protein ble funnet i seronegative individer, den midlere verdien var lavere enn hos pasienter med kreft i magesekken.
Det er en pålitelig laboratorieprosedyre, ettersom Shim et al, med det samme laboratorieprosedyre for mutant serum p53 måling har fått sammenlignbare, men høyere resultater i serum av tilfellene med kolorektal kreft [40]. Serumnivåene av mutant p53 er markører for tissular hyperekspresjon av dette genet, som er blitt demostrated Suwa et al, i pasienter med pankreatisk karsinom [41]. På den annen side, Mukarami et al, som er vist forholdet mellom H. pylori-infeksjon og
en direkte sekvensanalyse av p53-genet mutasjon i en biopsiprøve av human gastrisk mukosa, synes dette funnet å være involvert i reaksjonsveien som fører til dysplasi eller karsinom [42].
H. pylori
overlever i verts fører til kronisk betennelse ved å endre signalveier, downregulating betennelse, og dysregulating vert immunresponser. Karsinogenese i magen er en flertrinnsprosess; selv om p53 mutasjon er et viktig ledd i kjeden, kanskje det er en kampanje faktor og andre lokale initiere faktorer er nødvendig for å utvikle kreft [15]. Våre funn understreker viktigheten av disse ekstra kreftfremkallende faktorer, som ikke er direkte relatert med p53 og ble ikke undersøkt her. Selv om p53-mutasjon er en nødvendig faktor, er det ikke i seg selv er tilstrekkelig til å utløse magekreft.
Hvis en pasient er funnet å være H. pylori
positiv det er viktig at infeksjonen er utryddet på grunn av risikoen for tilhørende pepti magesår og magekreft. Prospektive studier vil avsløre skjebnen til de fagene som er seropositive for H. pylori Hotell og som også utvikle betydelige nivåer av mutant p53. Resultatene av slike studier vil gjøre det lettere å avgjøre om det er verdt å behandle H. pylori
infeksjon i seropositive men asymptomatiske personer; for nå virker det risikabelt å erklære, som Konturek et al, [43], som forebyggende behandling ikke er indisert.
Tilstedeværelsen av serum mutant p53 i seg selv gir ingen informasjon om hvorvidt mutasjonen var et resultat av en gentoksisk effekten av bakterien i seg selv, eller av en posttranskripsjonelt endring i p53 forårsaket av bakterielle toksiner. Selv om dataene fra denne studien ikke kaste lys over dette problemet, konsekvensene for p53 molekylet er de samme uavhengig av mekanismen involvert.
Shiao et al, har vært postulert at kronisk atrofisk gastritt, intestinal metaplasi og dysplasi er forstadier stadier av mage tumorigenesis og at mutasjon av p53-genet er en tidlig hendelse i magen tumorigenesis [44]. Denaturering av det normale proteinet på grunn av lager kan utelukkes som årsak til nærvær av mutant p53 i våre forsøkspersoner. Alle blodprøver ble behandlet på identisk måte, uavhengig av H. pylori
status
H. pylori
kan utøve en mutagen virkning på p53 gjennom produksjon av frie radikaler i cellen. Denne hypotese støttes av konsentrasjonen av serum ceruloplasmin, en viktig organisk antioksidant: Middelkonsentrasjonen var høyere hos pasienter som var seropositive for H. pylori
og som ikke hadde også mutant p53, enn i individer som var negative for begge. Andre studier har dokumentert tilstedeværelse av frie radikaler i mageslimhinnen personer med H. pylori
infeksjon [45-47].
Bidrag p53 til neste forekomst av magekreft ble betydelig i H. pylori
-seropositve fag og ikke i H. pylori
-seronegative fag.
oksidativ skade er godt dokumentert i kroniske mage inflammatoriske sykdommer [48, 49]. Tidligere publiserte resultater viste at slimhinne oksidativ skade på H. pylori-infeksjon er assosiert med økt inflammatorisk celleinfiltrasjon, forsterket apoptose, og celleproliferasjon, mens det er blitt postulert at den gradvise akkumulering av oksidativ DNA-skade i visse gener, slik som p53, kan det hende bidra til gastrisk karsinogenese [26].
Slike data indikerer at apoptose kan induseres ved både den transkripsjonelle aktivering av en rekke målgener og også ved en rekke andre hendelser som kan antas å omfatte signaltransduksjon [50].
Oppsummert våre funn tyder på at H. pylori-infeksjon
bidrar til utvikling av magekreft ved å heve nivåene av mutant p53. Imidlertid, selv om dette kan være en nødvendig promoter i utseendet av kreft, er det ikke i seg selv en risikofaktor i fravær av en tidligere utløsning eller initiere eller mutagen faktor eller faktorer, og den annen side, nærværet av anti-H. pylori
antistoffer i humant serum er fortsatt en av de enkleste metodene for å påvise H. pylori
bakterier, og serologiske metoder spiller derfor en viktig rolle i klinisk praksis.
Forfatternes Opplysninger om mulige interessekonflikter
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser
Forkortelser
ELISA..
(enzyme-linked immunosorbent assay)
Erklæringer
Takk
forfatterne takker Karen Shashok for å oversette den opprinnelige manuskriptet til engelsk. Denne studien ble støttet delvis tilskudd til vitenskapelig forskning fra Clinica Jerez (Asisa). Vi vil gjerne takke sykepleier spesialist Francisca Cabo for deres pleie assistanse og gi omsorg til pasientene.
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 13046_2009_312_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1

• Metylenblått assistert teknikk for høsting lymfeknuter etter radikal kirurgi for magekreft: en prospektiv randomisert fase III study
• mikroRNA-146a hemmer G protein-koblet reseptor-mediert aktivering av NF-kB ved å målrette CARD10 og COPS8 i mage cancer