sovraespressione concomitante di siero p53 mutazione correlata con l'infezione da Helicobacter pylori

sovraespressione concomitante di siero p53 mutazione in relazione con Helicobacter pylori
infezione
Abstract
Fondo e & Obiettivi
in provincia di Cadice (Spagna), il tasso di mortalità aggiustato per il cancro gastrico nella città costiera di Barbate è di 10 /100.000 abitanti, mentre nel paese dell'entroterra di Ubrique, il tasso è due volte più elevato. Il tasso di Helicobacter pylori
(H. pylori
) l'infezione (H. pylori
anticorpi) nella popolazione normale era del 54% a Ubrique, ma solo il 32% a Barbate. Nei due decenni dalla sua scoperta originale, p53 ha trovato un posto di primo piano singolarmente nella nostra comprensione del cancro gastrico umano e H. pylori
accumulo causa di specie reattive dell'ossigeno nel vano mucose. Questo studio è stato disegnato per confrontare i livelli sierici di p53 in una popolazione caratterizzata da elevata mortalità dovuta al cancro allo stomaco e una elevata prevalenza di H. pylori
infezione e un'altra popolazione in cui la mortalità per questa causa e la prevalenza di H. pylori
infezione sono bassi.
Materiali e metodi
319 soggetti appartenenti alla popolazione bassa mortalità e 308 da parte della popolazione elevata mortalità sono stati studiati, come lo erano 71 pazienti con cancro allo stomaco. Abbiamo misurato siero immunoglobuline anticorpo G H. pylori
e mutante siero proteine ​​p53 e ceruloplasmina.
Risultati
La differenza tra le due popolazioni della prevalenza di H. pylori
infezione è stata significativa (p <0,001). Del sieropositivi, 81% aveva elevati valori di p53 mutante, rispetto al 11% del sieronegativi (p < 0,0001). La concentrazione sierica di ceruloplasmina era significativamente più alta nei sieropositivi con elevata proteina p53 mutante che in sieronegative con normali livelli di p53 (p < 0,05).
Conclusioni
Vi è una significativa associazione tra l'infezione da H. pylori
, titoli elevati di H. pylori
anticorpi e positività per il siero proteina p53 mutata. Tali informazioni possono aumentare in modo significativo la nostra conoscenza di base in patologia molecolare del cancro gastrico e la protezione contro H. pylori
infezione.
Introduzione
mortalità per cancro gastrico in Spagna è diminuito notevolmente in quanto il periodo 1960-1965, ma rimane alta in alcune località di montagna [1]. Nella provincia Atlantico meridionale di Cadice, città costiere come Barbate hanno un tasso aggiustato di mortalità di 10 /100.000 abitanti, mentre città come Ubrique, che si trova nella regione montuosa 30 chilometri verso l'interno, hanno un tasso di mortalità aggiustato di 20 /100.000 [2 ]. Un precedente studio ha rilevato che il tasso di infezione da Helicobacter pylori (determinata misurando siero H. pylori
anticorpi IgG) nella popolazione normale era del 54% a Ubrique, ma solo il 32% a Barbate, in cui il tasso di mortalità per cancro dello stomaco è inferiore. Significare titoli anticorpali sono anche più alto nella zona con il più alto tasso di mortalità [2].
H. pylori
, originariamente sotto il genere Campylobacter [3], è un patogeno batterico ubiquitario che infetta più del 50% della popolazione mondiale. H. pylori
era prima coltivate in vitro, e mostrato di essere associato con gastrite e ulcere peptiche, da Marshall e Warren [4]. H. pylori
infezione nei soggetti non trattati è di solito per tutta la vita, e l'infezione cronica in corso può essere un agente eziologico della gastrite cronica, ulcera peptica e carcinoma [5]. L'infezione cronica da H. pylori
colpisce circa mezzo mondo e si traduce in malignità in un piccolo sottoinsieme di questa popolazione. Anche se la frequenza di infezione nelle nazioni sviluppate sta cadendo con un calo conseguente H. pylori
-associated ulcera peptica, cancro gastrico rimane la seconda causa principale di morte per cancro in tutto il mondo, con H. pylori
infezione essendo un importante fattore attribuibile nello sviluppo del cancro gastrico [6]. La ricerca sul rapporto tra i due è in corso, tuttavia, ha suggerito che tra il 35 e il 55% di tutti i tumori gastrici può essere correlato a H. pylori
infezione [7].
Dal 1994, l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul cancro (IARC) designato H. pylori
come classe I cancerogeno per l'uomo, che ora è ben accettato che l'infezione gastrica da H. pylori
è un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro gastrico [8]. Anche se il preciso ruolo patogenetico di H. pylori
nella carcinogenesi gastrica rimane poco chiaro, è stato chiarito che questo organismo contribuisce a modifiche nella proliferazione delle cellule epiteliali, che può essere l'evento avviando in una cascata che si conclude con lo sviluppo del cancro gastrico [ ,,,0],9], ma non è noto se l'aumento del rischio è dovuto alla presenza di p53 mutante generato da gastrite cronica o ad una azione diretta dei batteri sulla oncogene p53 [10, 11].
la mutazione del gene p53 è associata a circa il 70% dei tumori di diversi orignis [12, 13]. gene p53 serve come "gatekeeper della cellula", per il suo ruolo nel prevenire l'accumulo di alterazioni genetiche attraverso la regolazione di punti di controllo critici tra la fine del G1 e l'inizio di S per reindirizzare celle con una mutazione nel genoma verso apoptosi o la morte cellulare programmata. Questo oncogene chiave evita così il perpetuarsi di un genoma difettoso e lo sviluppo di un cancro [14].
Diversi studi recenti sono stati pubblicati sulla presenza di p53 nei pazienti con infezione da H. pylori
, cancro allo stomaco, o entrambi. Tuttavia, le conclusioni sono contraddittorie, ed è stato difficile sviluppare un singolo un'ipotesi coerente che possa tenere conto di tutti i risultati comunicati ad oggi [15]. Palli et al [16] ha trovato mutanti p53 nel 33 di 105 casi di cancro gastrico e Domek et al [17] hanno lavorato con l'ipotesi che tumorigenesi coinvolge deregolazione della proliferazione cellulare e l'apoptosi. Questi ricercatori hanno studiato la proliferazione cellulare e l'apoptosi nell'epitelio gastrico di bambini infettati da H. pylori
, e ha scoperto che l'indice apoptotico era significativamente più alta nei pazienti con H. pylori
gastrite rispetto ai pazienti con gastrite secondario o di controllo sano soggetti. Essi hanno inoltre riferito che l'apoptosi è diminuita quando l'infezione batterica è stata debellata. Wu ed altri, ha riferito l'esistenza di diversi percorsi di carcinogenesi gastrica in diversi sottotipi istologici di cancro gastrico e la sua progressione, in cui H. pylori
infezione può svolgere un ruolo importante [18]. Hibi et al, ha concluso che persistente H. pylori
infezione causata gastrite, con degenerazione e rigenerazione dell'epitelio che ha aumentato la proliferazione cellulare e l'accumulo di p53 [19]. Questo a sua volta ha aumentato l'instabilità del gene, come risulta dallo sviluppo del carcinoma, con metodi di immunoistochimica per studiare l'espressione di p53, concludendo che l'espressione è associata con fenotipi istopatologici e che alterazioni genetiche non può essere influenzata da H. pylori
infezione [20]. Chang et al, ha osservato la possibilità che H. pylori
infezione e mutazione del gene oncosoppressore p53 possono essere significativamente correlati con il processo di carcinogenesi gastrica nei carcinomi ben differenziati e moderatamente ben differenziate [21]. Tuttavia, Hongyo et al, ha affermato che H. pylori
infezione è più comune nei pazienti senza mutazione di p53 [22].
Lo sviluppo di un immunoenzimatico (ELISA) per la proteina p53 mutante rende possibile determinare le proteine ​​p53 mutanti più negli esseri umani e altri mammiferi [23]. Questo test è stato utilizzato per determinare la proteina p53 mutata nel siero di soggetti apparentemente sani con H. pylori
infezione, rilevare come la presenza di anticorpi anti-IgG specifiche [24], Allucinante maggior parte dei pazienti infettati da H. pylori
produrre una facile identificazione responde immunitaria umorale sistemica, composto principalmente da IgG. Di circolazione H. pylori
anticorpi persistono a livelli costanti per anni durante l'infezione.
Proteine ​​p53 mutanti hanno una emivita di circa 24 ore, mentre le proteine ​​normali hanno una emivita di circa 20 min. E 'questa prolungata emivita che porta all'accumulo di quantità rilevabili di proteina p53 [25]. Oxygen species
reattive dell'ossigeno (ROS) sono un gruppo di molecole altamente reattive ossidativi implicati nel processo di invecchiamento, in diverse malattie infiammatorie croniche , e nelle vie cancerogeni in diversi quartieri epiteliali [26]. Un aumento delle cellule ROS, sia a causa della sovrapproduzione e /o lavaggio incapacità, può causare gravi danni ai vari componenti cellulari, tra cui membrane, mitocondri, e nucleare, così come il DNA mitocondriale [27].
Ceruloplasmina (CP) è un kd cuproprotein 132 che, insieme con transferrina, fornisce la maggior parte della capacità antiossidante nel siero. Cp è un ferrossidasi siero che contiene più del 95% del rame presente nel plasma. Questa proteina è un membro della famiglia ossidasi multicopper, un gruppo evolutivamente conservato di proteine ​​che utilizzano rame all'ossidazione coppia substrato con la riduzione di quattro elettroni di ossigeno all'acqua. Nonostante la necessità di rame in funzione ceruloplasmina, questa proteina ha alcun ruolo essenziale nel trasporto o il metabolismo di questo metallo [28, 29].
In questo studio, si è cercato di confrontare il rapporto tra i livelli sierici di proteina p53 mutante e H. pylori
infezione in due popolazioni di simile status socio-economico, ma con molto diversi tassi di mortalità per cancro gastrico. Un secondo obiettivo è stato quello di esaminare indirettamente misurando la concentrazione sierica della ceruloplasmina antiossidante nei pazienti con evidenza di H. pylori
infezione. I livelli sierici di ceruloplasmina solito variano inversamente con i livelli sierici di nitrito [30-32].
Materiali e metodi
Tipo di studio
Questo è stato un confronto, trasversale, studio caso-controllo di due popolazioni con differenti i tassi di mortalità per cancro gastrico. Questo studio è in corso dal marzo 2002 a ottobre 2005. I livelli di ceruloplasmina siero sono stati anche confrontati in pazienti con e senza infezione da H. pylori
, e nei pazienti con e senza forme mutanti di p53. Gli investigatori non sapevano se il soggetto è stato positivo o negativo per H. pylori
anticorpi quando hanno testato lo stato di p53. Ai fini del confronto, i livelli sierici di H. pylori
anticorpi e lo stato di p53 sono stati determinati anche in 71 pazienti con cancro gastrico.
Se H. pylori
infezione è in relazione con il cancro, l'ipotesi nulla è che qualsiasi variazione o differenza di sieropositività per il batterio tra le popolazioni con alti e bassi tassi di mortalità a causa di cancro gastrico è dovuto al caso. L'ipotesi alternativa è che le variazioni o le differenze di sieropositività tra le due popolazioni suggerisce che sieropositività per H. pylori
infezione è in relazione con il tasso di mortalità per cancro gastrico.
Ceruloplasmina, un antiossidante biologico, è un marcatore per la presenza di radicali liberi. Abbiamo misurato le concentrazioni sieriche di ceruloplasmina e cercato correlazioni di questi valori con siero H. pylori
titoli anticorpali e livelli di p53.
L'obiettivo di questo studio era di confrontare i valori di p53 nel siero in una popolazione caratterizzata da un alto tasso di mortalità per cancro gastrico e una elevata prevalenza di H. pylori
infezione e una popolazione con un basso tasso di mortalità per questa causa e una bassa prevalenza di H. pylori
sieropositività
. popolazioni di studio
gli abitanti di popolazione composta da due città si trova a 30 chilometri di distanza nella provincia di Cadice (Spagna meridionale), senza un precedente trattamento di H. pylori
o che ha avuto di recente l'eradicazione di H. pylori
almeno 8 settimane prima sono stati reclutati . Anche se il livello socio-economico delle due città è simile, Barbate si trova sulla costa atlantica, mentre Ubrique si trova in una zona interna montagnosa. È stata condotta un'analisi e un questionario nutrizionale indagine per lo status socio-economico, al fine di confrontare altri fattori di rischio che potrebbero influenzare H. pylori
infezione tra i gruppi. Non ci sono differenze significative nei fattori nutrizionali o status socio-economico, come l'indice di Hollingshead, il tipo di casa, numero di fratelli, e indice di affollamento, sono stati trovati tra i gruppi. I partecipanti erano residenti permanenti di queste città che erano in buona salute e asintomatici al momento dello studio. Uomini e donne di età compresa tra 18 anni e oltre sono stati inclusi.
Il gruppo di controllo era costituito in pazienti con diagnosi di istologicamente confermato cancro gastrico, presso il Dipartimento di Medicina Interna, Oncologia Medica e Chirurgia, del University Hospital Puerto Real da Cadice. L'età media dei pazienti era di 59 anni (range: 33-85 anni) e il 57,5% dei pazienti della serie erano di sesso maschile. campioni chirurgici di 71 in formalina di paraffina fissati cancro gastrico integrato con adiacente normale mucosa gastrica non coinvolti sono stati ottenuti da Dipartimento di Patologia dal nostro Ospedale. La presenza di tumore in sezioni è stata confermata da ematossilina ed eosina, e la tipizzazione istologica dei tumori è stata eseguita secondo la classificazione sia Lauren e linee guida dell'OMS [33]. I campioni sono stati esaminati da due patologi esperti independet che ha anche valutato ematossilina-eosina (H & E). E Giemsa vetrini colorati per la presenza di H. pylori
tumori gastrici sono stati classificati secondo la classificazione WHO pure differentiaded ( n = 21), moderatamente differenziato (n = 25), scarsamente differenziato (n = 13), e carcinomi a cellule anello con sigillo (n = 12). Valutazione della fase del tumore è stata eseguita secondo i criteri dell'Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC) [34].
I soggetti con una storia di chirurgia gastrica, dispepsia, ulcera duodenale, ulcera gastrica, malignità, lo stato positivo per il virus dell'immunodeficienza umana e /o epatite B, sanguinamento gastrointestinale attivo o l'uso di steroidi o farmaci immunosoppressori, H2 bloccanti del recettore, antibiotici, composti del bismuto, o inibitori della pompa protonica o assunzione di farmaci che interferiscono con la produzione di radicali liberi (tra cui le vitamine C, a ed e, selenio e zinco) o senza ricetta medica simili, sono stati esclusi. Sono stati esclusi anche se avessero avuto una malattia per la quale affidabile informazioni cliniche non era disponibile, o se non è stato possibile ottenere campioni di sangue. Non sono stati inclusi più di due membri della stessa famiglia procedura di campionamento

Abbiamo studiato un totale di 627 soggetti:. 308 da Barbate e 319 da Ubrique. La loro età variava da 18 a 85 (55) anni mediana. Per l'analisi statistica, sono stati suddivisi in 3 gruppi di età; gruppo più giovane (18-40 anni; n = 101, età media = 29), il gruppo di mezza età (41-60 anni, n = 197, età media = 53) e il gruppo di anziani (≥ 61 anni, n = 119, mediana age = 76). Il campionamento è stata casuale, e è stata stratificata per questi tre sottogruppi di età. I partecipanti a questo studio di popolazione sono stati visitati a casa loro. Tutti i soggetti ammissibili hanno dato il loro consenso informato per la partecipazione a questo studio ed eseguiti secondo le linee guida di buona pratica clinica e Dichiarazione di Helsinki
. Variabili
come variabili quantitative abbiamo registrato livelli sierici di H. pylori
IgG-specifici anticorpo, espresso in IU /L [2, 35], livelli serici di p53, espresso in ng /mL, e la concentrazione sierica di ceruloplasmina, espressa come mg /L [36]. Come una variabile nominale abbiamo registrato se il soggetto è stato un residente di Barbate o Ubrique. Come una variabile dicotomica abbiamo usato sieropositività /sieronegatività per H. pylori
, con un valore di cut-off di 51 IU /L.
Un campione di sangue di 10 ml è stato prelevati da una vena, e il siero è stato separato e conservato a -80 ° C fino all'analisi. La concentrazione sierica di pylori
anticorpi IgG H. è stata misurata con il Biolab Malakit (Wavre, Belgio) con un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Utilizzando questo sistema, sono state seguite le istruzioni del produttore. H. pylori
infezione è stata definita come un risultato positivo ELISA. L'ELISA per p53 siero era da Oncogene Research (Calbiochem, Cambridge, MA, USA), che ha rilevato esclusivamente la proteina p53 mutante, per eliminare la possibilità di cross-reazione con altre proteine, in particolare vari prodotti infiammazione legate. Questo test utilizza un anticorpo monoclonale di topo e un anticorpo policlonale di coniglio; la prima reagisce con un epitopo situato tra gli amminoacidi 155 e 214 della proteina p53, e si lega esclusivamente al epitopo esposto sulla proteina mutante, ma non sulla proteina wild-type. Pertanto il saggio è altamente selettiva. Tutti i campioni e gli standard sono stati analizzati in duplicato. H. pylori
IgG e p53 mutante sono stati quantificati estrapolando la densità media ottica per ciascun set di duplicati su una curva standard ottenuta con concentrazioni note di purificati H. pylori
anticorpi e p53 mutante, rispettivamente. Per tutte le analisi è stato utilizzato un Labinstruments SLT-400 ELISA spettrofotometro (Salisburgo, Austria) con un filtro 405 nm per H. pylori
e un filtro a 450 nm per p53 [24]. Siero ceruloplasmina è stata misurata mediante nefelometria con un Behring Nefelometro 100 analizzatore (Behringwerke AG, Marburg, Germania).
Analisi statistica
Tutti i calcoli statistici sono stati eseguiti utilizzando SPSS pacchetto software (SPSS versione 10.0 per Windows, Inc, Chicago, IL ) [37]. statistiche descrittive sono stati calcolati per ogni variabile (mezzi e gli intervalli di confidenza). La significatività statistica delle differenze tra i gruppi sono stati analizzati da test t o Mann-Whitney U-test. Significatività della differenza tra le popolazioni sieropositivi e sieronegativi in ​​città con la mortalità alta e bassa a causa di un cancro allo stomaco è stato trovato per concentrazione sierica di proteine ​​p53. Le possibili correlazioni tra la concentrazione di siero ceruloplasmina, H. pylori
livello di anticorpi IgG e il livello di p53. Tutti i test di significatività sono stati 2 a coda e un valore P di 0,05 o meno sono stati considerati statisticamente significativi.
Risultati
anticorpo Helicobacter pylori
IgG (Tabella 1)
Nella città costiera di Barbate, 92 dei 308 soggetti (29,87%) sono risultati positivi per pylori
anticorpi IgG H., con un valore medio di 242,5 IU /L (95% CI 232-386). valore in soggetti negativi (n = 216) media era di 19,4 IU /L (CI 16-24). Nella città dell'entroterra di Ubrique, 257 dei 319 soggetti sono risultati positivi (80,56%), con un valore medio di 397,3 IU /L (95% CI 345-405 UI /L). Il valore medio nei soggetti negativi (n = 62) è stato 16,6 IU /L (CI 12-22). La differenza nel tasso di sieropositività nelle due popolazioni è stata significativa a p < 0.001.Table 1 La concentrazione sierica di anticorpi anti-H. pylori
anticorpi IgG.
Popolazione
N
media (IU /L)

CI
95% del valore
p
BARBATE
308
-------
H. pylori
(+)
92
242,5
232-386
< 0,001
H. pylori
(-)
216
19,4
16-24
UBRIQUE
319
-------
H. pylori
(+ )
257
397,3
345-405
< 0,001
H. pylori
(-)
62
16,6
12-22
CANCRO GASTRICO
71
-------
H. pylori
( +)
68
400
305-495
< 0,001
H. pylori
(-) 3
17,4
15-19
CI, intervallo di confidenza
Mutant genotipo p53 (Tabella 2) La rosa della 349 soggetti che erano sieropositivi per H . pylori
anticorpi IgG, 286 (81.94%) avevano p53 mutante, con un valore medio di 0,973 ng /ml (95% CI 0,847-1,098). Dei 278 soggetti sieronegativi, proteina p53 mutante è stata rilevata solo in 27 (9,71%), con un valore medio di 0,239 ng /mL (95% CI 0,131-0,346). La frequenza delle mutazioni quantificabili era quindi significativamente maggiore nei soggetti che erano sieropositivi per H. pylori
anticorpi IgG che nei soggetti sieronegativi (p < 0,001). Il valore sierico medio era significativamente più alta nei pazienti con cancro gastrico (1.973 ng /mL, 95%, CI 0,895-2,103) rispetto ai soggetti sieropositivi (0,973 ng /mL) o soggetti sieronegativi (0,239 ng /ml) (entrambi p < 0,001) .table concentrazione sierica di 2 mutante della proteina p53 e ceruloplasmina.
Popolazione
N
Mutant proteina p53
media
(ng /mL)
IC 95%
Ceruloplasmina
medio
(mg /L)
CI 95 %
generale H. pylori
positivo
349
----- -----

477
435-519
HP ( +) e p53 positivo
286
0,973
0,847-1,098
486
439-532
complesso H. pylori
negativo
278
--- -
-----
414
366-461
HP (-) e p53
positivo 27
0,239
0,131-,346
420
414-433
cancro gastrico
71
1.973
0,895-2,103
763
703-823
HP, Helicobacter pylori
siero ceruloplasmina (Tabella 2)
Tra i 349 soggetti che erano sieropositivi per anticorpi H. pylori
IgG, significa concentrazione sierica di ceruloplasmina era 477 mg /L (95% CI 435-519). Dei 278 soggetti sieronegativi, la concentrazione media è stata di 414 mg /L (95% CI 366-461). Dei 286 soggetti che erano sieropositivi per pylori
anticorpi IgG H., e che aveva anche p53 mutante, concentrazione media ceruloplasmina era 486 mg /L (95% CI 439-532). Questa è stata significativamente superiore nei 27 soggetti che erano sieronegativi per l'infezione batterica (420 mg /L, CI 414-433), con t = 2.23 (p < 0,05).
Correlazioni tra le variabili
Non abbiamo trovato alcuna correlazioni significative tra p53 e livelli di anticorpi H. pylori
(R = 0,038) o tra p53 e la concentrazione di ceruloplasmina (R = 0,139) nei soggetti che avevano anti-H. pylori
anticorpi.
pazienti con cancro gastrico
sieropositivi per H. pylori
è stato rilevato in 68 di 71 pazienti (Tabella 1). I livelli medi sierici di p53 mutante nei 71 pazienti con cancro allo stomaco erano 1.973 ng /L (95%, 0,895-2,103). Media concentrazione sierica di ceruloplasmina in questo gruppo era 763 mg /L (95% CI 703-823). Il livello medio del mutante proteina p53 nei pazienti affetti da cancro era significativamente più alta rispetto a individui sani che erano sieropositivi per H. pylori
infezione (p < 0,001), ma superiore rispetto ai soggetti sieronegativi (p < 0,01). (Tabella 2)
. Discussione
E 'ormai accettato che H. pylori
infezione è un fattore di rischio per il cancro dello stomaco. Tuttavia, il meccanismo di cancerogenesi associata a questa infezione batterica nello stomaco ancora da chiarire. Gli effetti diretti di H. pylori
sono certamente rilevanti per l'induzione di gastrite atrofica e cancro, e una serie di fattori di virulenza di H. pylori
può avere un ruolo di regolare le risposte delle cellule epiteliali legati a infiammazione [38, 39].
nostri risultati dimostrano che tra gli individui con infezione da H. pylori
, un più alto numero normale proteina p53 hanno anche elevato. Sembra che ci sia una chiara associazione tra la presenza di p53 mutante e sieropositività per H. pylori
; Tuttavia, saranno necessari studi prospettici per dimostrare una relazione causale tra i due fenomeni. Il livello sierico media di proteina p53 mutante che abbiamo trovato nelle persone con infezione da H. pylori
era superiore al valore medio di persone senza infezione, ed era quindi abbastanza alto per potenzialmente agevolare lo sviluppo del cancro. In quei rari casi in cui è stato trovato nei soggetti sieronegativi proteina p53 mutante, il valore medio era inferiore nei pazienti con cancro allo stomaco.
Si tratta di una procedura di laboratorio affidabile, dal momento che Shim et al, con la stessa procedura di laboratorio di siero mutante misurazione p53 hanno ottenuto risultati comparabili, ma più elevati nel siero dei casi con carcinoma del colon-retto [40]. I livelli sierici di p53 mutanti sono marcatori di iperespressione tissutale di questo gene, come è stato 'dimostrare Suwa et al, in pazienti di carcinoma pancreatico [41]. D'altra parte, Mukarami et al, mostrato il rapporto tra H. pylori
infezione e una analisi della sequenza diretta del gene p53 mutazione in un campione di biopsia della mucosa gastrica umana, questo risultato sembra essere coinvolto nella via che porta alla displasia o carcinoma [42].
H. pylori
sopravvive nell'ospite provoca l'infiammazione cronica alterando vie di segnalazione, downregulating infiammazione, e l'ospite dysregulating risposte immunitarie. Carcinogenesi nello stomaco è un processo multistadio; anche se p53 mutazione è un importante anello della catena, forse si tratta di un fattore di promozione e di altri fattori dell'iniziamento locali sono necessari per il cancro di sviluppare [15]. I nostri risultati sottolineano l'importanza di questi fattori cancerogeni aggiuntivi, che non sono direttamente collegate con p53 e non sono state indagate qui. Sebbene p53 mutazione è un fattore necessario, non è di per sé sufficiente ad innescare il cancro allo stomaco.
Se un paziente è risultato essere H. pylori
positivo è importante che l'infezione sia stata eliminata a causa del rischio di associato ulcere Pepti e tumori gastrici. Studi prospettici forniranno il destino di quei soggetti che sono sieropositivi per H. pylori
e che sviluppano anche significativi livelli di p53 mutante. I risultati di tali studi sarà più facile per determinare se vale la pena per il trattamento di H. pylori
infezione nei soggetti sieropositivi ma asintomatici; per ora, sembra rischioso di dichiarare, come fanno Konturek et al, [43], che il trattamento profilattico non è indicata.
La presenza di siero p53 mutante in sé non dice nulla sul fatto che la mutazione era il risultato di un genotossico effetto del batterio stesso, o di un'alterazione posttranscriptional in p53 causata da tossine batteriche. Anche se i dati del presente studio non fanno luce su questo tema, le conseguenze per la molecola p53 sono gli stessi indipendentemente dal meccanismo coinvolto.
Shiao et al, è stato ipotizzato che cronica gastrite atrofica, metaplasia intestinale e displasia sono fasi precancerose della tumorigenesi stomaco e che la mutazione del gene p53 è un evento precoce nella tumorigenesi stomaco [44]. Denaturazione delle proteine ​​normale a causa di stoccaggio può essere escluso come causa della presenza di p53 mutante nei nostri soggetti:. Tutti i campioni di sangue sono stati trattati in modo identico a prescindere H. pylori
stato
H. pylori
può esercitare un effetto mutageno sulla p53 attraverso la produzione di radicali liberi nella cellula. Questa ipotesi è supportata dalle concentrazioni di ceruloplasmina sierica, un importante antiossidante biologico: concentrazione media era maggiore nei soggetti che erano sieropositivi per H. pylori
e che aveva anche p53 mutante, rispetto ai soggetti che sono risultati negativi per entrambi. Altri studi hanno documentato la presenza di radicali liberi nella mucosa gastrica di persone con H. pylori
infezione [45-47].
Il contributo di p53 alla successiva insorgenza di cancro gastrico è stata significativa in H. pylori
soggetti -seropositve e non a H. pylori
soggetti -seronegative.
danno ossidativo è ben documentata nelle malattie infiammatorie croniche dello stomaco [48, 49]. Recenti risultati pubblicati hanno dimostrato che il danno ossidativo delle mucose in infezione da H. pylori è associata ad un aumento infiltrazione infiammatoria delle cellule, migliorata l'apoptosi, e la proliferazione delle cellule, considerando che è stato ipotizzato che il progressivo accumulo di danno ossidativo al DNA in alcuni geni, come p53, può contribuiscono alla carcinogenesi gastrica [26].
Tali dati suggeriscono che l'apoptosi può essere indotta sia dalla attivazione trascrizionale di una serie di geni bersaglio e anche da una serie di altri eventi che possono presumibilmente includere trasduzione del segnale [50].
In sintesi, i nostri risultati suggeriscono che H. pylori
infezione contribuisce allo sviluppo del cancro gastrico, elevando i livelli di p53 mutante. Tuttavia, anche se questo può essere un promotore necessario nella comparsa del cancro, non è di per sé un fattore di rischio, in assenza di un trigger precedente o avviare o fattore mutagene o fattori e l'altra parte, la presenza di anticorpi anti-H. pylori
anticorpi nel siero umano rimane uno dei metodi più semplici di rilevare H. pylori
batteri, e metodi sierologici quindi svolgono un ruolo importante nella pratica clinica. Divulgazione di potenziali conflitti di interessi
Autori '> Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco
Abbreviazioni
ELISA:..
(saggio di immunoassorbimento enzimatico)
dichiarazioni
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano Karen Shashok per tradurre il manoscritto originale in inglese. Questo studio è stato sostenuto in parte una sovvenzione per la ricerca scientifica dalla Clinica Jerez (ASISA). Vorremmo ringraziare infermiere specializzato Francisca Cabo per la loro assistenza infermieristica e fornire assistenza ai pazienti. 'File inviati originali per le immagini
Di seguito sono riportati i link agli autori'
Autori file inviati originali per le immagini. file originale 13046_2009_312_MOESM1_ESM.pdf degli autori per la figura 1

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