Недавно открытые мишени для лекарств могут проложить путь для лечения рака пищевода

Блокирование двух молекулярных путей, которые посылают сигналы внутри раковых клеток, может предотвратить аденокарциному пищевода (EAC), наиболее распространенное злокачественное новообразование пищевода в США, согласно новому исследованию Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв. Исследователи определили пути, используя передовые компьютерные и генетические анализы биопсий опухолей от пациентов с EAC. Они обнаружили, что 80 процентов опухолей имеют необычно активные гены, связанные с двумя специфическими путями:и что воздействие на клетки ингибиторов пути блокирует рост опухоли EAC у мышей.

Результаты опубликованы в Гастроэнтерология указывают на два сигнальных пути (контролируемых белками JNK и TGF-бета, соответственно) как способствующие опухолям EAC. Пути представляют собой молекулярные цепные реакции, которые были сверхактивными в опухолевых клетках пациента, но не в биоптатах пациентов с доброкачественными заболеваниями пищевода, включая пищевод Барретта. Вредные эффекты этих путей можно уменьшить, снизив активность JNK или TGF-бета. "Эти результаты предлагают обоснование для тестирования терапии, нацеленной на JNK / TGF-бета, в качестве нового подхода к лечению этого все более распространенного и смертельного рака, "сказал старший автор Кишоре Гуда, DVM, Кандидат наук, доцент Центра комплексного онкологического лечения.

Только 20 процентов пациентов с диагнозом EAC выживают пять лет. согласно недавним оценкам Национального института рака. Пациентам трудно глотать, поскольку опухоли и раковые клетки сужают их пищевод. Некоторым на поздних стадиях заболевания требуется назогастральный зонд для кормления. Ограниченные доступные методы лечения опухолей включают хирургическое вмешательство, радиация или химиотерапия, но большинство опухолей EAC устойчивы.

"Таргетных методов лечения практически не существует, «Достижения в лечении также замедляются, потому что мы не знаем точно, какие молекулярные сигналы управляют патогенезом EAC», - сказал Гуда.

В новом исследовании Гуда и его коллеги собрали 397 образцов биопсии, чтобы найти общие механизмы, лежащие в основе прогрессирования опухоли EAC. Они интегрировали вычислительный и генетический анализ для выявления сигнальных путей, высокоактивных в EAC. Они сравнили биопсии EAC с биопсиями, взятыми у пациентов с состояниями, которые часто предшествуют EAC, но у кого не развился рак.

После обнаружения сверхактивности путей JNK и TGF-бета только в биоптатах EAC, Затем они инкубировали опухолевые клетки EAC с терапевтическими небольшими молекулами, предназначенными для блокирования путей. Воздействие ингибиторов JNK или TGF-бета снижает способность клеток EAC к пролиферации, мигрировать или образуют опухоли при трансплантации мышам. У нескольких мышей после лечения наблюдался почти полный регресс роста опухоли. Комбинирование лечения ингибиторами пути JNK и TGF-бета дополнительно предотвращало рост раковых клеток, но необходимы дополнительные исследования, чтобы понять синергизм между путями во время прогрессирования EAC.

Зависимость опухолевых клеток EAC от пути TGF-beta была неожиданной, учитывая его широко признанную роль супрессора рака, сказал соавтор исследования Гуды, Винай Варадан, Кандидат наук, доцент Центра комплексного онкологического лечения. Различия, Варадан сказал:потенциально лежит в разных ролях для TGF-beta на разных стадиях развития EAC.

«В нормальных клетках пищевода TGF-бета действует как привратник, подавляя неконтролируемый рост клеток, - сказал Варадан. - По мере развития EAC, TGF-бета переключается с подавителя роста на стимулятор роста. Это не похоже на его функцию при других раковых заболеваниях, таких как рак толстой кишки ". Варадан добавил:«Наше уникальное приложение передового математического моделирования, которое мы разработали, позволило нам выявить эти замысловатые механизмы, который иначе был бы упущен ".

Результаты открывают новый целевой терапевтический путь для EAC, и заложить основу для исследований на людях. Саид Гуда, «Мы находимся в процессе начала клинических испытаний на людях с использованием перорального ингибитора пути TGF-бета у пациентов с EAC. В конечном итоге, мы будем использовать результаты этого исследования, чтобы направлять разработку ингибиторов TGF-бета в качестве потенциального нового целевого варианта лечения для пациентов с EAC ».

• Старение и диета с высоким содержанием жиров нарушают микробиом кишечника, вызывая воспаление при сердечной…
• Исследователи из Пенсильвании вылечили девять пациентов с гепатитом С после трансплантации сердца от инфици…