I bersagli farmacologici appena scoperti potrebbero aprire la strada a terapie per il cancro esofageo

Il blocco di due percorsi molecolari che inviano segnali all'interno delle cellule tumorali potrebbe prevenire l'adenocarcinoma esofageo (EAC), il tumore maligno esofageo più comune negli Stati Uniti, secondo una nuova ricerca della Case Western Reserve University School of Medicine. I ricercatori hanno identificato i percorsi utilizzando analisi computazionali e genetiche avanzate di biopsie tumorali da pazienti EAC. Hanno scoperto che l'80% dei tumori aveva geni insolitamente attivi correlati a due percorsi specifici, e che l'esposizione delle cellule agli inibitori della via ha ostacolato la crescita del tumore EAC nei topi.

Risultati pubblicati in Gastroenterologia indicano due vie di segnalazione (controllate da proteine ​​JNK e TGF-beta, rispettivamente) come contributo ai tumori EAC. I percorsi rappresentano reazioni a catena molecolare che erano iperattive nelle cellule tumorali dei pazienti, ma non nelle biopsie di pazienti con condizioni esofagee non cancerose, compreso l'esofago di Barrett. Gli effetti dannosi di questi percorsi potrebbero essere ridotti disattivando l'attività di JNK o TGF-beta. "Questi risultati suggeriscono un razionale per testare le terapie mirate a JNK/TGF-beta come nuovo approccio terapeutico in questo cancro sempre più diffuso e letale, ", ha affermato l'autore senior Kishore Guda, DVM, dottorato di ricerca, professore associato presso il Case Comprehensive Cancer Center.

Solo il 20% dei pazienti con diagnosi di EAC sopravvive cinque anni, secondo le recenti stime del National Cancer Institute. I pazienti faticano a deglutire mentre i tumori e le cellule cancerose restringono il loro esofago. Alcuni richiedono sondini nasogastrici negli stadi terminali della malattia. I trattamenti disponibili limitati per ridurre i tumori includono chirurgia, radiazione, o chemioterapia, ma la maggior parte dei tumori EAC sono resistenti.

"Le terapie mirate sono praticamente inesistenti, "Guda ha detto. "I progressi del trattamento sono anche rallentati perché non sappiamo esattamente quali segnali molecolari guidano la patogenesi dell'EAC".

Nel nuovo studio, Guda e colleghi hanno raccolto 397 campioni bioptici per trovare meccanismi comuni che sono alla base della progressione del tumore EAC. Hanno integrato analisi computazionali e genetiche per identificare le vie di segnalazione altamente attive nell'EAC. Hanno confrontato le biopsie EAC con quelle raccolte da pazienti con condizioni che spesso precedono l'EAC, ma che non ha sviluppato il cancro.

Dopo aver scoperto che le vie JNK e TGF-beta sono iperattive solo nelle biopsie EAC, hanno quindi incubato le cellule tumorali EAC con piccole molecole terapeutiche progettate per bloccare i percorsi. L'esposizione a inibitori JNK o TGF-beta ha ridotto la capacità delle cellule EAC di proliferare, migrare, o formare tumori quando trapiantati nei topi. Diversi topi hanno avuto una regressione quasi totale della crescita del tumore dopo il trattamento. La combinazione di trattamenti inibitori della via JNK e TGF-beta ha ulteriormente prevenuto la crescita delle cellule tumorali, ma sono necessari ulteriori studi per comprendere la sinergia tra i percorsi durante la progressione dell'EAC.

La dipendenza delle cellule tumorali EAC sulla via del TGF-beta era inaspettata dato il suo ruolo ampiamente riconosciuto come soppressore del cancro, ha detto il co-autore senior di Guda dello studio, Vinay Varadan, dottorato di ricerca, assistente professore presso il Case Comprehensive Cancer Center. La differenza, Varadan ha detto, potenzialmente risiede in ruoli diversi per TGF-beta in diverse fasi dello sviluppo dell'EAC.

"Nelle cellule esofagee normali, Il TGF-beta agisce da gatekeeper inibendo la crescita cellulare incontrollata, "Ha detto Varadan. "Man mano che EAC si sviluppa, Il TGF-beta passa da soppressore della crescita a promotore della crescita. Questo è diverso dalla sua funzione in altri tumori come quelli che si verificano nel colon." Varadan ha aggiunto, "La nostra applicazione unica di modelli matematici avanzati che abbiamo sviluppato ci ha permesso di scoprire questi intricati meccanismi, che altrimenti sarebbe mancato».

I risultati aprono una nuova strada terapeutica mirata per EAC, e gettare le basi per gli studi sugli esseri umani. Ha detto Guda, "Stiamo avviando una sperimentazione clinica umana utilizzando un inibitore della via orale del TGF-beta nei pazienti EAC. In definitiva, useremo i risultati di quello studio per guidare lo sviluppo di inibitori del TGF-beta come una potenziale nuova opzione di trattamento mirato per i pazienti EAC".

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