Ergebnisse veröffentlicht in Gastroenterologie weisen auf zwei Signalwege hin (kontrolliert durch JNK- und TGF-beta-Proteine, bzw.) als Beitrag zu EAC-Tumoren. Die Pfade stellen molekulare Kettenreaktionen dar, die in Patiententumorzellen überaktiv waren, aber nicht in Biopsien von Patienten mit nicht krebsartigen Erkrankungen der Speiseröhre, einschließlich Barrett-Ösophagus. Schädliche Auswirkungen dieser Wege könnten durch das Herunterfahren der JNK- oder TGF-beta-Aktivität verringert werden. „Diese Ergebnisse legen einen Grund nahe, JNK/TGF-beta-gerichtete Therapien als neuen Behandlungsansatz bei dieser zunehmend verbreiteten und tödlichen Krebserkrankung zu testen. " sagte Senior-Autor Kishore Guda, DVM, PhD, außerordentlicher Professor am Case Comprehensive Cancer Center.
Nur 20 Prozent der mit EAC diagnostizierten Patienten überleben fünf Jahre, nach jüngsten Schätzungen des National Cancer Institute. Patienten haben Schwierigkeiten beim Schlucken, da Tumore und Krebszellen ihre Speiseröhre verengen. Einige benötigen im Endstadium der Erkrankung eine nasogastrische Ernährungssonde. Begrenzte verfügbare Behandlungen zur Verkleinerung von Tumoren umfassen Operationen, Strahlung, oder Chemotherapie, aber die Mehrheit der EAC-Tumoren sind resistent.
„Gezielte Therapien gibt es praktisch nicht, ", sagte Guda. "Der Fortschritt der Behandlung wird auch verlangsamt, weil wir nicht genau wissen, welche molekularen Signale die EAC-Pathogenese antreiben."
In der neuen Studie Guda und Kollegen sammelten 397 Biopsien, um gemeinsame Mechanismen zu finden, die der EAC-Tumorprogression zugrunde liegen. Sie integrierten computergestützte und genetische Analysen, um in EAC hochaktive Signalwege zu identifizieren. Sie verglichen EAC-Biopsien mit denen von Patienten mit Erkrankungen, die der EAC oft vorausgehen. aber wer hat den Krebs nicht entwickelt.
Nachdem festgestellt wurde, dass die JNK- und TGF-beta-Signalwege nur in EAC-Biopsien überaktiv sind, Sie inkubierten dann EAC-Tumorzellen mit therapeutischen kleinen Molekülen, die die Signalwege blockieren sollten. Die Exposition gegenüber JNK- oder TGF-beta-Inhibitoren reduzierte die Fähigkeit der EAC-Zellen, sich zu vermehren, Wandern, oder Tumore bilden, wenn sie in Mäuse transplantiert werden. Mehrere Mäuse zeigten nach der Behandlung eine nahezu vollständige Regression des Tumorwachstums. Die Kombination von JNK- und TGF-beta-Signalweg-Inhibitor-Behandlungen verhinderte weiter das Wachstum von Krebszellen, Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Synergie zwischen den Signalwegen während der EAC-Progression zu verstehen.
Die Abhängigkeit der EAC-Tumorzellen vom TGF-beta-Signalweg war angesichts seiner weithin anerkannten Rolle als Krebssuppressor unerwartet. sagte Gudas Co-Senior-Autor über die Studie, Vinay Varadan, PhD, Assistenzprofessor am Case Comprehensive Cancer Center. Der Unterschied, Varadan sagte, liegt möglicherweise in verschiedenen Rollen für TGF-beta in verschiedenen Stadien der EAC-Entwicklung.
"In normalen Ösophaguszellen, TGF-beta wirkt als Gatekeeper, indem es unkontrolliertes Zellwachstum hemmt, " sagte Varadan. "Während EAC sich entwickelt, TGF-beta wechselt von einem Wachstumssuppressor zu einem Wachstumsförderer. Dies ist anders als seine Funktion bei anderen Krebsarten, wie denen, die im Dickdarm entstehen." Varadan fügte hinzu:"Unsere einzigartige Anwendung fortschrittlicher mathematischer Modellierung, die wir entwickelt haben, ermöglichte es uns, diese komplizierten Mechanismen herauszuarbeiten, was sonst übersehen worden wäre."
Die Ergebnisse eröffnen einen neuen gezielten therapeutischen Weg für EAC, und legen den Grundstein für Studien am Menschen. Sagte Guda, „Wir sind dabei, eine klinische Studie am Menschen mit einem oralen Inhibitor des TGF-beta-Signalwegs bei EAC-Patienten einzuleiten. Wir werden die Ergebnisse dieser Studie nutzen, um die Entwicklung von TGF-beta-Inhibitoren als potenzielle neue gezielte Behandlungsoption für EAC-Patienten zu leiten."
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