Resultados publicados en Gastroenterología apuntan a dos vías de señalización (controladas por proteínas JNK y TGF-beta, respectivamente) como contribuyentes a los tumores EAC. Las vías representan reacciones en cadena molecular que eran hiperactivas en las células tumorales del paciente, pero no en biopsias de pacientes con afecciones esofágicas no cancerosas, incluido el esófago de Barrett. Los efectos nocivos de estas vías podrían reducirse reduciendo la actividad de JNK o TGF-beta. "Estos hallazgos sugieren una justificación para probar terapias dirigidas a JNK / TGF-beta como un nuevo enfoque de tratamiento en este cáncer cada vez más prevalente y letal, "dijo el autor principal Kishore Guda, DVM, Doctor, profesor asociado en el Case Comprehensive Cancer Center.
Solo el 20 por ciento de los pacientes diagnosticados con EAC sobreviven cinco años, según estimaciones recientes del Instituto Nacional del Cáncer. Los pacientes luchan por tragar mientras los tumores y las células cancerosas estrechan el esófago. Algunos requieren sondas de alimentación nasogástricas en las etapas finales de la enfermedad. Los tratamientos disponibles limitados para encoger tumores incluyen cirugía, radiación, o quimioterapia, pero la mayoría de los tumores EAC son resistentes.
"Las terapias dirigidas son prácticamente inexistentes, "Dijo Guda." Los avances en el tratamiento también se ralentizan porque no sabemos exactamente qué señales moleculares impulsan la patogénesis de la EAC ".
En el nuevo estudio, Guda y sus colegas recolectaron 397 muestras de biopsia para encontrar los mecanismos comunes que subyacen a la progresión del tumor EAC. Integraron análisis genéticos y computacionales para identificar vías de señalización altamente activas en EAC. Compararon las biopsias de EAC con las obtenidas de pacientes con afecciones que a menudo preceden a EAC, pero que no desarrolló el cáncer.
Después de encontrar que las vías JNK y TGF-beta son hiperactivas solo en biopsias de EAC, luego incubaron células tumorales EAC con pequeñas moléculas terapéuticas diseñadas para bloquear las vías. La exposición a inhibidores de JNK o TGF-beta redujo la capacidad de proliferación de las células EAC, emigrar, o formar tumores cuando se trasplantan a ratones. Varios ratones tuvieron una regresión casi total del crecimiento tumoral después del tratamiento. La combinación de tratamientos con inhibidores de la vía JNK y TGF-beta previno aún más el crecimiento de células cancerosas, pero se necesitan más estudios para comprender la sinergia entre las vías durante la progresión de EAC.
La dependencia de las células tumorales EAC en la vía TGF-beta fue inesperada debido a su papel ampliamente reconocido como supresor del cáncer. dijo el coautor principal de Guda en el estudio, Vinay Varadan, Doctor, profesor asistente en el Case Comprehensive Cancer Center. La diferencia, Varadan dijo:potencialmente radica en diferentes roles para TGF-beta en diferentes etapas del desarrollo de EAC.
"En las células esofágicas normales, TGF-beta actúa como un guardián al inhibir el crecimiento celular descontrolado, ", Dijo Varadan." A medida que se desarrolla EAC, TGF-beta cambia de un supresor del crecimiento a un promotor del crecimiento. Esto es diferente a su función en otros cánceres, como los que surgen en el colon ". Varadan agregó:"Nuestra aplicación única de modelos matemáticos avanzados que desarrollamos nos permitió descubrir estos intrincados mecanismos, que de otro modo se habría perdido ".
Los resultados abren una nueva vía terapéutica dirigida para EAC, y sentar las bases para estudios en humanos. Dijo Guda, "Estamos en el proceso de iniciar un ensayo clínico en humanos utilizando un inhibidor de la vía del TGF-beta oral en pacientes con EAC. En última instancia, Usaremos los hallazgos de ese ensayo para guiar el desarrollo de inhibidores de TGF-beta como una nueva opción potencial de tratamiento dirigido para los pacientes con EAC ".
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