Äskettäin löydetyt lääkekohteet voivat tasoittaa tietä ruokatorven syövän hoitoon

Kahden molekyylireitin estäminen, jotka lähettävät signaaleja syöpäsolujen sisään, voi estää ruokatorven adenokarsinooman (EAC), yleisin ruokatorven syöpä Yhdysvalloissa, Case Western Reserve University Medical Schoolin uuden tutkimuksen mukaan. Tutkijat tunnistivat reitit käyttämällä kehittyneitä laskennallisia ja geneettisiä analyysejä EAC -potilaiden tuumoribiopsioista. He havaitsivat, että 80 prosentilla kasvaimista oli epätavallisen aktiivisia geenejä, jotka liittyivät kahteen tiettyyn reittiin, ja että solujen altistaminen reitti -inhibiittoreille estivät EAC -kasvaimen kasvun hiirillä.

Tulokset julkaistu vuonna Gastroenterologia osoittaa kaksi signalointireittiä (joita ohjaavat JNK- ja TGF-beetaproteiinit, vastaavasti) edistävät EAC -kasvaimia. Reitit edustavat molekyyliketjureaktioita, jotka olivat yliaktiivisia potilaan kasvainsoluissa, mutta ei biopsioissa potilailta, joilla on ei-syöpäinen ruokatorven sairaus, mukaan lukien Barrettin ruokatorvi. Näiden reittien haitallisia vaikutuksia voitaisiin vähentää vähentämällä JNK- tai TGF-beeta-aktiivisuutta. "Nämä havainnot viittaavat perusteeseen testata JNK/TGF-beeta-kohdennettuja hoitoja uutena hoitomenetelmänä tässä yhä yleisemmässä ja tappavassa syövässä," "sanoi vanhempi kirjailija Kishore Guda, DVM, PhD, apulaisprofessori Case Comprehensive Cancer Centerissä.

Vain 20 prosenttia potilaista, joilla on diagnosoitu EAC, selviää viisi vuotta, National Cancer Institutein viimeaikaisten arvioiden mukaan. Potilaiden on vaikea niellä, koska kasvaimet ja syöpäsolut kaventavat ruokatorvea. Jotkut vaativat nasogastrisia syöttöputkia taudin loppuvaiheessa. Rajoitetut hoidot kasvainten kutistamiseksi sisältävät leikkauksen, säteily, tai kemoterapiaa, mutta suurin osa EAC -kasvaimista on resistenttejä.

"Kohdennettuja hoitoja ei käytännössä ole lainkaan, "Guda sanoi." Hoidon eteneminen hidastuu myös, koska emme tiedä tarkalleen, mitkä molekyylisignaalit ohjaavat EAC:n patogeneesiä. "

Uudessa tutkimuksessa Guda ja hänen kollegansa keräsivät 397 biopsianäytettä löytääkseen yhteisiä mekanismeja, jotka ovat EAC -kasvaimen etenemisen taustalla. He integroivat laskennallisia ja geneettisiä analyysejä tunnistamaan EAC:ssa erittäin aktiiviset signalointireitit. He vertasivat EAC -biopsioita tutkimuksiin, jotka on kerätty potilailta, joiden olosuhteet ovat usein ennen EAC:tä, mutta jotka eivät kehittäneet syöpää.

Kun JNK- ja TGF-beetareitit ovat havaittu yliaktiivisiksi vain EAC-biopsioissa, he inkuboivat sitten EAC -kasvainsoluja terapeuttisilla pienillä molekyyleillä, jotka on suunniteltu estämään reitit. Altistuminen JNK- tai TGF-beeta-estäjille heikensi EAC-solujen kykyä lisääntyä, muuttaa, tai muodostaa kasvaimia, kun ne siirretään hiiriin. Useilla hiirillä oli lähes täydellinen kasvaimen kasvun regressio hoidon jälkeen. Yhdistämällä JNK- ja TGF-beetareitti-inhibiittorihoitoja estettiin edelleen syöpäsolujen kasvu, mutta lisää tutkimuksia tarvitaan ymmärtämään synergiaa reittien välillä EAC:n etenemisen aikana.

EAC-kasvainsolujen riippuvuus TGF-beetareitistä oli odottamaton, koska sillä oli laajalti tunnettu rooli syövän suppressorina, kertoi Gudan vanhempi kirjailija tutkimuksesta, Vinay Varadan, PhD, apulaisprofessori Case Comprehensive Cancer Centerissä. Ero, Varadan sanoi, mahdollisesti TGF-beetan eri rooleissa EAC:n eri kehitysvaiheissa.

"Normaaleissa ruokatorven soluissa, TGF-beeta toimii portinvartijana estämällä hallitsematonta solujen kasvua, "Varadan sanoi." Kun EAC kehittyy, TGF-beeta siirtyy kasvunestosta kasvunedistäjäksi. Tämä on toisin kuin sen tehtävä muissa syövissä, kuten paksusuolessa. "Varadan lisäsi, "Kehittämämme ainutlaatuinen sovellus kehittyneelle matemaattiselle mallinnukselle antoi meille mahdollisuuden kiusata näitä monimutkaisia ​​mekanismeja, joka olisi muuten jäänyt kaipaamaan. "

Tulokset avaavat uuden kohdennetun terapeuttisen tien EAC:lle, ja luoda perusta tutkimuksille ihmisillä. Guda sanoi, "Olemme käynnistämässä ihmisen kliinistä tutkimusta, jossa käytetään suun kautta annettavaa TGF-beeta -reitin estäjää EAC-potilailla. Käytämme tämän tutkimuksen tuloksia ohjaamaan TGF-beeta-estäjien kehittämistä mahdollisena uutena kohdennetuna hoitovaihtoehtona EAC-potilaille. "

• Ikääntyminen ja rasvainen ruokavalio häiritsevät suoliston mikrobiomia ja aiheuttavat tulehdusta sydämen vajaatoiminnassa
• Pennin tutkijat parantavat yhdeksän HCV -potilasta sydämensiirron jälkeen tartunnan saaneilta luovuttajilta