Nyoppdagede legemiddelmål kan bane vei for terapi mot spiserørskreft

Blokkering av to molekylære veier som sender signaler inne i kreftceller kan avverge esophageal adenocarcinoma (EAC), den vanligste esophageal maligniteten i USA, ifølge ny forskning fra Case Western Reserve University School of Medicine. Forskere identifiserte veiene ved hjelp av avanserte beregnings- og genetiske analyser av tumorbiopsier fra ØK -pasienter. De fant at 80 prosent av svulstene hadde uvanlig aktive gener relatert til to spesifikke veier, og at det å eksponere cellene for pathway -hemmere stilte EAC -tumorvekst hos mus.

Resultatene publisert i Gastroenterologi peker på to signalveier (kontrollert av JNK- og TGF-beta-proteiner, henholdsvis) som bidrar til EAC -svulster. Veiene representerer molekylære kjedereaksjoner som var overaktive i pasienttumorceller, men ikke i biopsier fra pasienter med ikke-kreftøs spiserørstilstander, inkludert Barretts esophagus. Skadelige effekter av disse veiene kan reduseres ved å skru ned JNK- eller TGF-beta-aktivitet. "Disse funnene antyder en begrunnelse for å teste JNK/TGF-beta-målrettede terapier som en ny behandlingsmetode i denne stadig mer utbredte og dødelige kreften, "sa seniorforfatter Kishore Guda, DVM, PhD, førsteamanuensis i Case Comprehensive Cancer Center.

Bare 20 prosent av pasientene som er diagnostisert med EAC overlever fem år, ifølge nylige estimater fra National Cancer Institute. Pasienter sliter med å svelge ettersom svulster og kreftceller begrenser spiserøret. Noen krever nasogastriske fôringsrør i sluttstadier av sykdommen. Begrensede tilgjengelige behandlinger for å krympe svulster inkluderer kirurgi, stråling, eller cellegift, men flertallet av EAC -svulster er resistente.

"Målrettede behandlinger er praktisk talt ikke-eksisterende, "Guda sa." Behandlingsfremgangen er også bremset fordi vi ikke vet nøyaktig hvilke molekylære signaler som driver EAC -patogenese. "

I den nye studien, Guda og kolleger samlet 397 biopsiprøver for å finne vanlige mekanismer som ligger til grunn for EAC -tumorprogresjon. De integrerte beregnings- og genetiske analyser for å identifisere signalveier som er svært aktive i EAC. De sammenlignet ØK -biopsier med de som ble samlet inn fra pasienter med tilstander som ofte går foran ØK, men som ikke utviklet kreften.

Etter å ha funnet JNK- og TGF-beta-veier å være overaktive bare i EAC-biopsier, de inkuberte deretter EAC -tumorceller med terapeutiske små molekyler designet for å blokkere veiene. Eksponering for JNK- eller TGF-beta-hemmere reduserte EAC-cellers evne til å spre seg, migrere, eller danne svulster når de transplanteres til mus. Flere mus hadde nesten total regresjon av tumorvekst etter behandling. Ved å kombinere behandlinger med JNK og TGF-beta-hemmer hindrer kreftcellevekst ytterligere, men flere studier er nødvendig for å forstå synergi mellom veiene under EAC -progresjon.

EAC-tumorceller 'avhengighet av TGF-beta-banen var uventet gitt sin allment anerkjente rolle som kreftundertrykkende, sa Gudas medforfatter på studien, Vinay Varadan, PhD, assisterende professor i Case Comprehensive Cancer Center. Forskjellen, Varadan sa, potensielt ligger i forskjellige roller for TGF-beta i forskjellige stadier av EAC-utvikling.

"I normale esophagealceller, TGF-beta fungerer som en portvakt ved å hemme ukontrollert cellevekst, "Varadan sa." Etter hvert som EAC utvikler seg, TGF-beta bytter fra en vekstundertrykkende til en vekstfremmende. Dette er ulikt dets funksjon i andre kreftformer som de som oppstår i tykktarmen. "Varadan la til, "Vår unike anvendelse av avansert matematisk modellering som vi utviklet tillot oss å plage ut disse intrikate mekanismene, som ellers ville vært savnet. "

Resultatene åpner en ny målrettet terapeutisk avenue for ØK, og legge grunnlaget for studier hos mennesker. Sa Guda, "Vi er i ferd med å starte en klinisk studie med mennesker ved bruk av en oral TGF-beta-hemmer hos EAC-pasienter. Til syvende og sist, Vi vil bruke funn fra denne studien til å veilede utviklingen av TGF-beta-hemmere som et potensielt nytt målrettet behandlingsalternativ for ØK-pasienter. "

• Eldring og fettrik diett forstyrrer tarmmikrobiomet for å forårsake betennelse ved hjertesvikt
• Penn -forskere helbreder ni HCV -pasienter etter hjertetransplantasjoner fra infiserte donorer