Resultados publicados em Gastroenterologia apontam para duas vias de sinalização (controladas pelas proteínas JNK e TGF-beta, respectivamente) como contribuindo para tumores EAC. As vias representam reações em cadeia molecular que eram hiperativas nas células tumorais do paciente, mas não em biópsias de pacientes com doenças esofágicas não cancerosas, incluindo o esôfago de Barrett. Os efeitos prejudiciais dessas vias podem ser reduzidos diminuindo a atividade de JNK ou TGF-beta. "Essas descobertas sugerem uma justificativa para testar terapias direcionadas a JNK / TGF-beta como uma nova abordagem de tratamento neste câncer cada vez mais prevalente e letal, "disse o autor sênior Kishore Guda, DVM, PhD, professor associado do Case Comprehensive Cancer Center.
Apenas 20 por cento dos pacientes com diagnóstico de EAC sobrevivem cinco anos, de acordo com estimativas recentes do National Cancer Institute. Os pacientes lutam para engolir enquanto os tumores e as células cancerosas estreitam seu esôfago. Alguns requerem tubos de alimentação nasogástrica nos estágios finais da doença. Os tratamentos disponíveis limitados para reduzir os tumores incluem cirurgia, radiação, ou quimioterapia, mas a maioria dos tumores EAC são resistentes.
"As terapias direcionadas são virtualmente inexistentes, "Os avanços no tratamento também são retardados porque não sabemos exatamente quais sinais moleculares impulsionam a patogênese da EAC", disse Guda.
No novo estudo, Guda e colegas coletaram 397 espécimes de biópsia para encontrar mecanismos comuns que fundamentam a progressão do tumor EAC. Eles integraram análises computacionais e genéticas para identificar vias de sinalização altamente ativas em EAC. Eles compararam as biópsias do EAC com aquelas coletadas de pacientes com condições que geralmente precedem o EAC, mas que não desenvolveu o câncer.
Depois de descobrir que as vias JNK e TGF-beta são hiperativas apenas em biópsias de EAC, eles então incubaram células tumorais EAC com pequenas moléculas terapêuticas projetadas para bloquear as vias. A exposição a inibidores JNK ou TGF-beta reduziu a capacidade das células EAC de proliferar, migrar, ou formar tumores quando transplantados em camundongos. Vários camundongos tiveram regressão quase total do crescimento do tumor após o tratamento. A combinação de tratamentos com inibidores da via de JNK e TGF-beta preveniu ainda mais o crescimento de células cancerosas, mas são necessários mais estudos para compreender a sinergia entre as vias durante a progressão da EAC.
A dependência das células tumorais EAC na via TGF-beta foi inesperada devido ao seu papel amplamente reconhecido como supressor de câncer, disse o co-autor sênior de Guda sobre o estudo, Vinay Varadan, PhD, professora assistente do Case Comprehensive Cancer Center. A diferença, Varadan disse, potencialmente reside em diferentes papéis para TGF-beta em diferentes estágios de desenvolvimento de EAC.
"Em células esofágicas normais, O TGF-beta atua como um porteiro, inibindo o crescimento celular descontrolado, "Disse Varadan." À medida que o EAC se desenvolve, O TGF-beta muda de um supressor de crescimento para um promotor de crescimento. Isso é diferente de sua função em outros tipos de câncer, como os que surgem no cólon ". Varadan acrescentou, "Nossa aplicação exclusiva de modelagem matemática avançada que desenvolvemos nos permitiu descobrir esses mecanismos intrincados, que de outra forma teria sido perdida. "
Os resultados abrem uma nova via terapêutica direcionada para EAC, e lançar a base para estudos em humanos. Disse Guda, "Estamos no processo de iniciar um ensaio clínico em humanos usando um inibidor da via oral do TGF-beta em pacientes com EAC. usaremos as descobertas desse estudo para orientar o desenvolvimento de inibidores de TGF-beta como uma nova opção de tratamento direcionada potencial para pacientes com EAC. "
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