Nieuw ontdekte medicijndoelen kunnen de weg vrijmaken voor therapieën voor slokdarmkanker

Het blokkeren van twee moleculaire routes die signalen naar kankercellen sturen, kan oesofageale adenocarcinoom (EAC) voorkomen, de meest voorkomende maligniteit van de slokdarm in de Verenigde Staten, volgens nieuw onderzoek van de Case Western Reserve University School of Medicine. Onderzoekers identificeerden de routes met behulp van geavanceerde computationele en genetische analyses van tumorbiopten van EAC-patiënten. Ze ontdekten dat 80 procent van de tumoren ongebruikelijk actieve genen had die verband houden met twee specifieke routes, en dat het blootstellen van de cellen aan padremmers de EAC-tumorgroei bij muizen belemmerde.

Resultaten gepubliceerd in Gastro-enterologie wijzen op twee signaalroutes (gecontroleerd door JNK- en TGF-bèta-eiwitten, respectievelijk) als bijdragend aan EAC-tumoren. De routes vertegenwoordigen moleculaire kettingreacties die overactief waren in tumorcellen van patiënten, maar niet in biopsieën van patiënten met niet-kankerachtige slokdarmaandoeningen, inclusief Barrett's slokdarm. Schadelijke effecten van deze routes kunnen worden verminderd door JNK- of TGF-bèta-activiteit af te wijzen. "Deze bevindingen suggereren een reden voor het testen van op JNK/TGF-bèta gerichte therapieën als een nieuwe behandelingsbenadering in deze steeds vaker voorkomende en dodelijke kanker, " zei senior auteur Kishore Guda, DVM, doctoraat, universitair hoofddocent in het Case Comprehensive Cancer Center.

Slechts 20 procent van de patiënten met de diagnose EAC overleeft vijf jaar, volgens recente schattingen van het National Cancer Institute. Patiënten hebben moeite met slikken omdat tumoren en kankercellen hun slokdarm vernauwen. Sommige hebben nasogastrische voedingssondes nodig in de eindstadia van de ziekte. Beperkt beschikbare behandelingen om tumoren te verkleinen omvatten chirurgie, straling, of chemotherapie, maar de meeste EAC-tumoren zijn resistent.

"Gerichte therapieën zijn vrijwel onbestaande, " zei Guda. "De vooruitgang van de behandeling wordt ook vertraagd omdat we niet precies weten welke moleculaire signalen de pathogenese van EAC aansturen."

In de nieuwe studie Guda en collega's verzamelden 397 biopsiespecimens om gemeenschappelijke mechanismen te vinden die ten grondslag liggen aan EAC-tumorprogressie. Ze integreerden computationele en genetische analyses om signaalroutes te identificeren die zeer actief zijn in EAC. Ze vergeleken EAC-biopten met die van patiënten met aandoeningen die vaak voorafgaan aan EAC, maar die de kanker niet ontwikkelden.

Na te hebben ontdekt dat JNK- en TGF-bèta-routes alleen in EAC-biopten overactief zijn, ze incubeerden vervolgens EAC-tumorcellen met therapeutische kleine moleculen die waren ontworpen om de paden te blokkeren. Blootstelling aan JNK- of TGF-bèta-remmers verminderde het vermogen van EAC-cellen om te prolifereren, migreren, of tumoren vormen wanneer ze in muizen worden getransplanteerd. Verscheidene muizen hadden een bijna totale regressie van tumorgroei na behandeling. De combinatie van JNK- en TGF-bèta-pathway-remmerbehandelingen verhinderde verder de groei van kankercellen, maar er zijn meer studies nodig om de synergie tussen de routes tijdens EAC-progressie te begrijpen.

De afhankelijkheid van EAC-tumorcellen van de TGF-bèta-route was onverwacht gezien de algemeen erkende rol ervan als kankeronderdrukker, zei Guda's co-senior auteur over de studie, Vinay Varadan, doctoraat, assistent-professor in het Case Comprehensive Cancer Center. Het verschil, Varadan zei, ligt mogelijk in verschillende rollen voor TGF-bèta in verschillende stadia van EAC-ontwikkeling.

"In normale slokdarmcellen, TGF-bèta fungeert als poortwachter door ongecontroleerde celgroei te remmen, "Zei Varadan. "Naarmate EAC zich ontwikkelt, TGF-bèta schakelt over van groeionderdrukker naar groeibevorderaar. Dit is anders dan zijn functie bij andere vormen van kanker, zoals die in de dikke darm." voegde Varadan eraan toe:"Onze unieke toepassing van geavanceerde wiskundige modellering die we hebben ontwikkeld, stelde ons in staat om deze ingewikkelde mechanismen te ontrafelen, die anders gemist zou zijn."

De resultaten openen een nieuwe gerichte therapeutische weg voor EAC, en de basis leggen voor studies bij mensen. zei Guda, "We zijn bezig met het starten van een klinische proef bij mensen met behulp van een orale TGF-bèta-pathway-remmer bij EAC-patiënten. Uiteindelijk, we zullen de bevindingen van die proef gebruiken om de ontwikkeling van TGF-bèta-remmers te begeleiden als een mogelijke nieuwe gerichte behandelingsoptie voor EAC-patiënten."

• Veroudering en een vetrijk dieet verstoren het darmmicrobioom en veroorzaken ontstekingen bij hartfalen
• Penn-onderzoekers genezen negen HCV-patiënten na harttransplantaties van geïnfecteerde donoren