Des cibles médicamenteuses récemment découvertes pourraient ouvrir la voie à des traitements contre le cancer de l'œsophage

Le blocage de deux voies moléculaires qui envoient des signaux à l'intérieur des cellules cancéreuses pourrait éviter l'adénocarcinome de l'œsophage (EAC), la tumeur maligne de l'œsophage la plus courante aux États-Unis, selon une nouvelle recherche de la Case Western Reserve University School of Medicine. Les chercheurs ont identifié les voies à l'aide d'analyses informatiques et génétiques avancées de biopsies tumorales de patients atteints d'EAC. Ils ont découvert que 80% des tumeurs avaient des gènes exceptionnellement actifs liés à deux voies spécifiques, et que l'exposition des cellules à des inhibiteurs de la voie a entravé la croissance tumorale de l'EAC chez la souris.

Résultats publiés dans Gastroentérologie pointent vers deux voies de signalisation (contrôlées par les protéines JNK et TGF-bêta, respectivement) comme contribuant aux tumeurs EAC. Les voies représentent des réactions en chaîne moléculaires qui étaient hyperactives dans les cellules tumorales des patients, mais pas dans les biopsies de patients atteints d'affections œsophagiennes non cancéreuses, y compris l'œsophage de Barrett. Les effets nocifs de ces voies pourraient être réduits en diminuant l'activité JNK ou TGF-bêta. "Ces résultats suggèrent une justification pour tester les thérapies ciblées JNK/TGF-bêta comme nouvelle approche de traitement dans ce cancer de plus en plus répandu et mortel, " a déclaré l'auteur principal Kishore Guda, DVM, Doctorat, professeur agrégé au Case Comprehensive Cancer Center.

Seulement 20 pour cent des patients diagnostiqués avec EAC survivent cinq ans, selon les récentes estimations du National Cancer Institute. Les patients ont du mal à avaler car les tumeurs et les cellules cancéreuses rétrécissent leur œsophage. Certains nécessitent des sondes d'alimentation nasogastriques au stade terminal de la maladie. Les traitements disponibles limités pour réduire les tumeurs comprennent la chirurgie, radiation, ou chimiothérapie, mais la majorité des tumeurs EAC sont résistantes.

« Les thérapies ciblées sont quasiment inexistantes, ", a déclaré Guda. "Les progrès du traitement sont également ralentis parce que nous ne savons pas exactement quels signaux moléculaires entraînent la pathogenèse de l'EAC."

Dans la nouvelle étude, Guda et ses collègues ont collecté 397 échantillons de biopsie pour trouver des mécanismes communs qui sous-tendent la progression tumorale de l'EAC. Ils ont intégré des analyses informatiques et génétiques pour identifier des voies de signalisation très actives dans l'EAC. Ils ont comparé les biopsies de l'EAC à celles recueillies auprès de patients atteints d'affections qui précèdent souvent l'EAC, mais qui n'a pas développé le cancer.

Après avoir découvert que les voies JNK et TGF-bêta étaient hyperactives uniquement dans les biopsies de l'EAC, ils ont ensuite incubé des cellules tumorales EAC avec de petites molécules thérapeutiques conçues pour bloquer les voies. L'exposition aux inhibiteurs de JNK ou de TGF-bêta a réduit la capacité des cellules EAC à proliférer, émigrer, ou former des tumeurs lorsqu'elles sont transplantées dans des souris. Plusieurs souris ont présenté une régression presque totale de la croissance tumorale après le traitement. La combinaison de traitements inhibiteurs de la voie JNK et TGF-bêta a encore empêché la croissance des cellules cancéreuses, mais d'autres études sont nécessaires pour comprendre la synergie entre les voies au cours de la progression de l'EAC.

La dépendance des cellules tumorales EAC sur la voie TGF-bêta était inattendue compte tenu de son rôle largement reconnu en tant que suppresseur de cancer, a déclaré le co-auteur principal de Guda sur l'étude, Vinay Varadan, Doctorat, professeur adjoint au Case Comprehensive Cancer Center. La différence, Varadan a dit, réside potentiellement dans différents rôles pour le TGF-bêta à différents stades du développement de l'EAC.

"Dans les cellules normales de l'œsophage, Le TGF-bêta agit comme un gardien en inhibant la croissance cellulaire incontrôlée, " a déclaré Varadan. " Au fur et à mesure que l'EAC se développe, Le TGF-bêta passe d'un suppresseur de croissance à un promoteur de croissance. Ceci est différent de sa fonction dans d'autres cancers tels que ceux qui surviennent dans le côlon. » Varadan a ajouté, "Notre application unique de modélisation mathématique avancée que nous avons développée nous a permis de démêler ces mécanismes complexes, qui aurait autrement été manqué.

Les résultats ouvrent une nouvelle voie thérapeutique ciblée pour l'EAC, et jeter les bases d'études chez l'homme. Dit Gouda, « Nous sommes en train de lancer un essai clinique humain utilisant un inhibiteur oral de la voie TGF-bêta chez les patients atteints d'EAC. En fin de compte, nous utiliserons les résultats de cet essai pour guider le développement d'inhibiteurs du TGF-bêta en tant que nouvelle option de traitement ciblée potentielle pour les patients atteints d'EAC. »

• Le vieillissement et un régime riche en graisses perturbent le microbiome intestinal et provoquent une inflammation de l'insuffisance cardiaque
• Des chercheurs de Penn guérissent neuf patients atteints du VHC à la suite de transplantations cardiaques de donneurs infectés