Alta expressão da DEK prediz mau prognóstico do adenocarcinoma gástrico

Alta expressão da DEK prediz mau prognóstico do adenocarcinoma gástrico da arte abstracta
Fundo
DEK, como uma oncoproteína, desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão do câncer. Este estudo teve como objetivo investigar o significado clínico-patológico de DEK superexpressão em pacientes com câncer gástrico.
Materiais e métodos
A expressão da proteína DEK foi avaliada por imuno-histoquímica (IHQ) coloração de 172 amostras de câncer gástrico com características clinicopatológicas completos e foi analisada a correlação entre a expressão DEK e características clínico-patológicas. As taxas de sobrevivência foram também calculados pelo método de Kaplan-Meier em pacientes com câncer gástrico com dados completos de sobrevivência.

Resultados da proteína DEK mostrou um padrão de coloração estritamente nuclear em cancros gástricos com IHC e imunofluorescência. A taxa fortemente positivo de proteína DEK foi de 60,5% (104/172) em cancros gástricos, que foi significativamente maior do que em qualquer displasia gástrica (19,4%, 7/36) ou a mucosa normal adjacente (0%, 0/27). expressão DEK no câncer gástrico correlação com o tamanho do tumor, diferenciação, estádio clínico, sobrevida livre de doença, e as taxas de sobrevida global. Outras análises mostraram que pacientes com câncer gástrico em estágio inicial e expressão alta DEK tinham menor sobrevida livre de doença e duração de sobrevida global do que aqueles com baixa expressão DEK.
Conclusão
alto nível de expressão da proteína DEK prevê o mau prognóstico pacientes com câncer gástrico. expressão DEK pode ser potencialmente usada como um biomarcador eficaz independente para avaliação do prognóstico dos cancros gástricos
lâminas virtuais
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Palavras-chave
adenocarcinoma gástrico DEK imunohistoquímica Survival análise Introdução
o câncer gástrico é um dos cancros mais comuns em todo o mundo, e é a segunda causa mais comum de morte por câncer [1]. Nos últimos anos, o desenvolvimento de medicamentos moleculares e medicina chinesa segmentação vias tradicionais oncogênicos levou à melhoria do resultado do tratamento em câncer gástrico [2]. Além disso, os biomarcadores para avaliação de prognóstico de pacientes com cancros gástricos também foram investigados amplamente. Por exemplo, Gao et ai.
Relatou que a expressão de E-caderina e claudina foi correlacionada com metástases linfáticas [3]. Geng et al.
Mostrou que as expressões do PGP, GST-π e Topo II foram relacionados com quimio-sensibilidade câncer gástrico [4]. Além disso, Canzonieri et al., Também
demonstrou que a diferenciação endócrina, maduramente exócrina e fenótipos gástricas endócrinos estão associados com mau prognóstico [5]. No entanto, o prognóstico do câncer gástrico não melhorou significativamente. Portanto, a descoberta de novos biomarcadores de cancro gástrico é necessária para o diagnóstico precoce e para ajudar a fornecer novos alvos terapêuticos
DEK humana foi inicialmente demonstrado ser o alvo de um recorrente t. (6; 9), que gera a translocação de fusão com a CAN num subconjunto de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) [6]. Foi identificado como uma oncoproteína e tem um peso molecular de 42 kDa. DEK desempenha um papel importante nos processos celulares e participa numa variedade de funções metabólicas celulares, tais como a integridade global de heterocromatina [7], de controlo transcricional [8], o splicing [9], replicação de ADN de ARNm [10], ADN reparação de danos e susceptibilidade [11].
Os papéis de proteínas Arquitectura de cromatina em uma variedade de mecanismos celulares estão desreguladas em células de tumor, tais como os níveis de expressão alterada e afinidade alterada para o ADN, e resulta na ocupação de promotores e potenciadores de outros genes [12 ]. Por exemplo, Sanchez-Carbayo et al.
Informou que DEK foi diferencialmente expressos entre o início de carreira e aglomerados invasivos de câncer de bexiga, utilizando microarrays de cDNA [13]. Casas et al.
Detectados níveis de expressão DEK em 41 pacientes adultos com LMA quantitativa utilizando PCR em tempo real, e observaram que DEK foi sobre-expresso em 98% dos casos [14]. Nós também já descobriram que DEK foi significativamente sobre-expressos em câncer colorretal e que a expressão correlacionada com fatores de mau prognóstico com cancro colorectal [15]. Estes resultados sugerem que a expressão alterada de DEK está associada a várias malignidades humanas. No entanto, as relações entre a expressão DEK e câncer gástrico não são claras.
No presente estudo, verificou-se que a expressão de DEK foi regulada em tecidos com câncer gástrico, e DEK pode ser um biomarcador independente para a predição de prognóstico do câncer gástrico , sugerindo que DEK desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro gástrico.
Materiais e métodos
declaração ética
Este estudo respeitou os princípios da declaração de Helsinki e foi aprovado pelos ética humana e ética em pesquisa comissões da Universidade Yanbian Medical College na China. Os pacientes foram informados de que os seus espécimes ressecados foram armazenados pelo nosso hospital e potencialmente utilizado para a investigação científica, e que sua privacidade será mantida. dados de acompanhamento de sobrevivência foram coletados retrospectivamente através médico-registro de análises.
espécimes clínicos
Rotineiramente diagnosticados tecidos primários de câncer gástrico (172 casos), com características clínicas foram coletadas de pacientes que foram operados entre Fevereiro de 2002 e Maio de 2004 pela Shanghai superar Biotech Co. Ltd. (outdo Biotech) e tumor Banco de Tecidos da Universidade Yanbian Medical College. Dos 172 casos, 67 foram bem diferenciado, 82 foram moderadamente diferenciado, e 23 eram cancros pouco diferenciados. Um estágio patológico para cada tumor foi atribuída utilizando a União de Controle do Câncer Internacional critérios (7ª edição) e classificações da Organização Mundial de Saúde (Patologia e Genética Tumores do Aparelho Digestivo) [16]. Total de amostras composta 92 casos com estádio 0-II e 80 casos com estádio III-IV. Antes da cirurgia, há pacientes tinham recebido quimioterapia ou tinham metástases distantes. O tempo de seguimento da coorte câncer gástrico primário foi na faixa de 5-8 anos. Até dezembro de 2012, 98 pacientes haviam morrido e 64 pacientes permaneceram vivos.
De imunofluorescência (IF) coloração para DEK em 1 MKN-line de células de câncer gástrico
MKN-1 células cancerosas gástricas cultivadas em lamelas foram fixadas com 4% de paraformaldeído em PBS durante 10 min à temperatura ambiente e permeabilizadas com 0,5% de Triton X-100 durante 10 min. Em seguida, lavou-se novamente com PBS e de bloqueamento foi realizado com 3% de albumina bovina V (A8020, Solarbio, Pequim, China) durante uma hora à temperatura ambiente (TA). Os anticorpos primários contra DEK (01:50; BD Biosciences, EUA) e β-tubulina (1:50; Santa Cruz Biotechnology, EUA) foram incubadas com as células a 4 ° C durante a noite. Após mais lavagens, as células foram incubadas com Alexa 488 Fluor® de cabra anti-IgG de coelho (H + C) (A11008, 1: 1000, Invitrogen, EUA) e Alexa 568 Fluor® de cabra anti-IgG de ratinho (H + L) (A11004 , 1: 1000, Invitrogen, EUA) durante 1 h. Subsequentemente, as células foram novamente lavagem com PBS e contrastadas com 2- (4-amidinofenil) -6-indolecarbamidine dicloridrato (C1006, Beyotime, China). As lamelas foram montadas com Antifade Meio de Montagem (P0126, Beyotime, China) [17]. Finalmente, os sinais de imunofluorescência foram visualizadas e gravadas pela Leica SP5II microscópio confocal.
Imuno-histoquímica (IHC) para DEK em tecidos embebidos em parafina
Tal como descrito anteriormente [15], um kit Dako LSAB (Dako A /S, Glostrup , Dinamarca) foi usado para realizar a análise imuno-histoquímica. Quatro secções de tecido micrômetros de espessura foram desparafinizadas, reidratadas e incubadas com 3% H 2O 2 em metanol. Subsequentemente, o antigénio foi recuperado, seguindo-se incubação com 1% de albumina de soro bovino. As lâminas foram então incubadas com um anticorpo de DEK (01:50; BD Biosciences Pharmingen, San Jose, EUA) a 4 ° C durante a noite. soro normal de cabra foi utilizado como controlo negativo. Após a incubação com um anticorpo secundário à temperatura ambiente durante 30 minutos, as lâminas foram incubadas com complexo de estreptavidina-peroxidase. A reacção de peroxidase foi desenvolvido com 3,3'-diaminobenzidina e contrastadas com hematoxilina de Mayer. Isótopo IgG de coelho foi usado como controlo negativo e positivo secções de tecido foram processadas omitindo o anticorpo primário como um controlo negativo adicional.
Avaliação da coloração IHC
Todas as lâminas foram avaliados independentemente por dois patologistas sem conhecimento prévio dos resultados clínicos. Em primeiro lugar, observou coloração na lesão gástrica todo, e depois quantificados 50 campos representativos. Apenas o padrão de coloração nuclear foi considerada como positiva. A imunocoloração foi classificada como "-" (negativo, nenhuma ou menos do que 5% de células positivas), '+' (células positivas 5-25%), '++' (26-50% de células positivas) e "+++ '(células positivas para mais de 50%). O descritor fortemente positiva (DEK superexpressão) foi atribuído a '++' e '+++' células contabilizadas. Para análise de sobrevivência, nível de expressão DEK foi indicado como alta expressão ( "++" e "+++") e baixa expressão ( '-' e '+') [15] analisa
Estatística
As análises estatísticas. foram conduzidos usando SPSS 17.0. Associação entre a expressão DEK e características clínico-patológicas foram avaliadas pelo teste-qui-quadrado e teste exato de Fisher. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para análise das curvas de sobrevida, ea significância estatística foi avaliada pelo teste de log-rank. A análise multivariada foi realizada em todas as características significativas medidos por análise univariada sobrevivência (sexo, idade, tamanho do tumor, diferenciação, metástase linfonodal, invasão serosa, estágio do tumor, e expressão DEK), através do modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox. AP
valor <.
0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados da proteína DEK foi sobre-expresso em cancro gástrico
DEK proteína mostrou um padrão de coloração estritamente nuclear em cancros gástricos com IF (Figura 1) e IHC (Figura 2). A taxa positiva de expressão da proteína DEK foi de 70,3% (121/172) em tecidos de cancro gástrico, o que foi significativamente mais elevado do que em qualquer displasia gástrica (41,7%, 15/36) ou mucosa normal adjacente (18,5%, 5/27) . Da mesma forma, a taxa de proteína fortemente positiva DEK (60,5%, 104/172) também foi significativamente mais elevada do que qualquer um displasia gástrica (19,4%, 7/36) ou mucosa gástrica normal adjacente (0%, 0/27) (P
< 0,01, respectivamente) (Tabela 1). Figura 1 imunofluorescência para DEK e proteínas β-tubulina em MKN-1 células cancerosas gástricas. DEK proteína é estritamente situado no núcleo de MKN-1 células de cancro gástrico. (Vermelho para DEK, verde para a β-tubulina, e azul para DAPI).
Figura 2 imuno-coloração de proteína DEK no câncer gástrico e mucosa normal. A: DEK é negativo na mucosa gástrica normal. B: proteína DEK é fortemente positiva no núcleo de células de cancro gástrico com linfonodo metástases. C: proteína DEK mostrou padrão de coloração dispersa no adenocarcinoma gástrico sem metástase. D: DEK é positivo em células cancerosas invasivas ao redor do nervo (seta
) na camada serosa (ampliação original, × 200)
Tabela 1 a expressão da proteína DEK em cancros gástricos
Diagnóstico
Não. dos casos
expressão DEK
taxa positiva (%)
taxa fortemente positiva (%)
- + ++ + ++
cancros gástricos
172
51 17 67 37
70,3% **
60,5% **
Displasia
36
21 8 7 0
41,7% **
19,4% **
normal
27
22 5 0 0
18,5%
0
** P Art < 0,01, em comparação com mucosa normal e displasia de gástrico. Displasia: displasia gástrica; Câncer: câncer gástrico; taxa positiva: percentagem de casos positivos com '+', '++', e '+++' pontuação de coloração; taxa fortemente positiva:. percentagem de casos positivos com '++' e '+++' score coloração
Correlação entre características clínicas e DEK superexpressão
analisamos a relação entre DEK superexpressão e as características clinicopatológicas de cânceres gástricos. A taxa fortemente positiva de expressão DEK foi significativamente maior nos cânceres gástricos com tamanho ≥5 cm tumor (55/73, 75,3%) do que nos casos com < tamanho 5 cm do tumor (49/99 49,5%) (P <
; 0,05). Da mesma forma, expressão DEK foi significativamente maior nos cânceres pouco diferenciadas, gástricas (32/44, 72,7%) do que em moderadamente (26/47, 55,3%) ou neoplasias bem diferenciadas gástricas (46/81, 56,8%) (P <
;. 0,05) Compra de estadiamento clínico TNM, encontramos uma taxa fortemente positiva de expressão DEK de 71,3% (57/80) em estágio avançado (III-IV) cancros gástricos, e apenas 51,1% (47/92) casos em fase inicial (0-ii) (P
< 0,01). No entanto, DEK superexpressão em cancros gástricos não estava relacionada à idade, sexo, tipo de Lauren e invasão serosa (Tabela 2) .table 2 Relação entre a superexpressão da proteína DEK e características clínico-patológicas do câncer gástrico
características clínicas
Não . dos casos fortemente positiva casos
(%)
χ Página 2
P
valor
idade
0,915
0,340 Art < 56
96
55 (57,3%)
≥56
76
49 (64,5%)
Sexo
0,011
0,918
Masculino
102
62 (60,8%)
Feminino
70
42 (60,0%)
Tumor tamanho
10,501
0,001 **
≥5 cm
73
55 (75,3%) Art < 5 cm
99
49 (49,5%)
serosa invasão
0,283
0,596
Sim
81
46 (56,8%)
Sem
91
48 (52,7%)
tipos Lauren
5.581
0,118
intestinal tipo
89
47 (52,8%)
tipo difuso
72
51 (70,8%)
tipo Mixed
11
6 (54,5%)
Diferenciação
19,732
0,000 **
Bem
67
27 (40,3%)
Moderadamente
82
58 (70,7%)
mal
23
19 (82,6%)
LN Metástase
1.417
0,235
negativo
89
50 (56,2%)
positiva
83
54 (65,1% )
estágio clínico
7,277
0,007 **
0-II
92
47 (51,1%)
III-IV
80
57 (71,3 %)
** P Art < 0,01.
Correlação entre DEK superexpressão ea sobrevivência de pacientes com câncer gástrico
Um total de 172 pacientes com câncer gástrico foram identificadas para análise da avaliação prognóstica. Ambos sobrevida livre de doença e taxas de sobrevida global foram significativamente maiores em pacientes com câncer gástrico com baixa expressão DEK do que naqueles com expressão DEK alta (Figura 3). Dos 172 pacientes com câncer gástrico, 92 foram fase inicial e 80 foram avançados palco. Para os pacientes com estágio inicial (I-II) cancro gástrico, a análise de sobrevivência demonstrou que um nível DEK foi associada a taxas livre de doença e sobrevida global mais baixos (P
= 0,003 e P = 0,002
, respectivamente, de log -rank) (Figura 4). No entanto, o status de proteína DEK expressão não se correlacionou com a taxa de sobrevida em pacientes com estágio avançado (III-IV) câncer gástrico (P
= 0,255 e P = 0,137
, respectivamente, log-rank). Figura 3 análise de Kaplan-Meier de livre de doença e sobrevida global em 172 pacientes com câncer gástrico em relação à expressão da proteína DEK. pacientes com câncer gástrico com expressão DEK-positivas tiveram taxas (A) livre de doença e sobrevida global (B) mais baixos do que aqueles com expressão DEK-negativas, como determinado pelo método de Kaplan-Meier. (+, Positivo; -, negativo).
Figura 4 análise de Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença e sobrevida global em 172 pacientes com ou sem DEK expressa câncer gástrico em relação ao estágio clínico. A-B: No início de carreira, expressão DEK negativamente correlacionada com sobrevida livre de doença e taxas de sobrevida global, respectivamente. CD:. No final do estágio, as taxas de sobrevivência não correlacionada com a expressão DEK
DEK superexpressão é um fator independente de prognóstico no câncer gástrico pelo modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox
Usando análise univariada, verificou-se que pacientes com câncer gástrico com expressão alta DEK tiveram taxas livre de doença e sobrevida global significativamente mais baixos do que aqueles com tumores de expressão de baixo DEK. Além disso, a invasão da serosa, metástases em linfonodos, e estágio do tumor também foram associados com taxas de sobrevida global livre de doença e, sugerindo que DEK poderia ser um fator prognóstico importante no câncer gástrico. Portanto, a análise multivariada foi realizada utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox para todas as variáveis ​​significativas examinados na análise univariada. Descobrimos que a presença de metástase ganglionar (taxa de risco (HR): 1.490, 95% de intervalo de confiança (IC): 0,091-2,036, P
= 0,012) e fase tardia (HR: CI 1.837, 95%: 1.323 -2,551, P
= 0,000) mostraram-se fatores de mau prognóstico independente para sobrevida no câncer gástrico. É importante ressaltar que a alta expressão de DEK também emergiu como um fator pobres independente significativo prognóstico no câncer gástrico (HR: 1.422, 95% CI: 1,033-1,956, P
= 0,031) (Tabela 3) .table 3 Cox análise de modelo de regressão de vários fatores em 172 pacientes com câncer gástrico
Características
B
SE
Wald
HR
95% CI

P
valor

Lower
superior
univariada
Age
0.308
0.158
3.808
1.360
0.999
1.853
0.051
Gender
0.135
0.155
0.750
1.144
0.844
1.551
0.386
Tumor tamanho
0,306
0,159
3.688
1.358
0,994
1.856
0,055
serosa invasão
0,397
0,157
6.343
1.487
1.092
2.024
0,012 *
Lauren types
0.135
0.118
1.318
1.145
0.909
1.442
0.251
Differentiation
0.219
0.116
3.584
1.245
0.992
1.561
0.058
LN metástase
0,556
0,156
12,712
1.744
1.285
2.368
0,000 **
Clinical stage
0.810
0.160
25.619
2.247
1.642
3.074
0.000**
DEK
0.455
0.160
8.111
1.576
1.152
2.155
0.004**
Multivariada
invasão serosa
0,224
0,162
1.904
1.251
0,910
1.718
0,168
estágio clínico
0,608
0,167
13,187
1.837
1.323
2.551
0,000 **
LN metastasis
0.399
0.159
6.272
1.490
1.091
2.036
0.012*
DEK
0.352
0.163
4.671
1.422
1.033
1.956
0.031*
B: coeficiente; SE: erro padrão; Wald: Wald estatística; taxa de risco;
CI:: HR intervalo de confiança
* P Art < 0,05, ** P Art < 0,01.
Discussão
O gene DEK humana é geralmente considerado um proto-oncogene por causa de seu envolvimento na translocação cromossômica na AML e sua regulação positiva em uma variedade de tumores malignos humanos [6, 18]. Até à data, a acumular evidência a partir de estudos sugere uma correlação entre DEK e vários tipos de malignidades humanas, tais como o melanoma [19], glioblastoma [20], o cancro da mama [21] e do cancro da bexiga [22], mas pouco se conhece sobre os cancros gástricos . Este é o primeiro estudo, a nosso conhecimento, para correlacionar os níveis de DEK no GAC com fatores prognósticos histológicos para compreender o papel da DEK upregulation na progressão do cancro gástrico. Aqui realizamos IF e IHC coloração da análise de dados de proteínas e sobrevivência DEK usando 36 de displasia gástrica e 172 da GAC ​​e os seus homólogos dos tecidos normais adjacentes. Descobrimos que os níveis elevados de expressão DEK foram associados com mau prognóstico em pacientes com câncer gástrico. Também foi observado que os níveis de expressão alterada de proteína DEK em tecidos de câncer gástrico, que foram significativamente mais elevados do que os tecidos não cancerosos adjacentes e tecidos normais do estômago. Nossos resultados sugerem a importância do papel da proteína DEK no prognóstico de pacientes com câncer gástrico.
Como DEK podem estar presentes em níveis mais elevados em células imaturas do que em contrapartidas diferenciadas [11], ele também poderia ajudar a medir o potencial de diferenciação de células tumorais. Os nossos dados anteriores [15] mostraram que a proteína de DEK era fortemente positiva em cancros colo-rectais e adenoma do cólon displásico, mas negativa na mucosa normal adjacente, o que demonstra que os níveis de expressão de proteína DEK pode ser utilizada como um biomarcador para o diagnóstico precoce de cancros colo-rectais. Khodadoust et ai.
Relatado que os níveis de expressão podem distinguir DEK nevos benignos de melanomas malignos, indicando que esta proteína pode provar ser muito útil para diferenciar diagnóstico [19]. Além disso, Kappes et al.
Investigou a localização de DEK ao longo do ciclo celular e que foi sempre em cromatina e como um componente dos cromossomas mitóticos [23]. Aqui verificou-se que a proteína DEK é estritamente localizado no núcleo das células de cancro gástrico com o IF e IHC coloração, e o nível de DEK expressão é significativamente regulada positivamente em cancro gástrico e displasia do que na mucosa gástrica normal adjacente, indicando que DEK regulação positiva é um início evento na progressão do cancro gástrico.
Apesar da forte associação entre a expressão DEK e câncer, relatórios de resultados baseada em expressão DEK em pacientes com tumor são limitadas. O nosso estudo anterior [15] relataram que a alta expressão DEK é associado com a invasão da serosa, metástase linfonodal, o tamanho do tumor e diferenciação, que são características histológicas cruciais associados com mau prognóstico no câncer colorretal. Além disso, DEK concomitante superexpressão com qualquer uma dessas características relacionadas com as taxas de sobrevivência de 5 anos significativamente mais baixos do que aqueles sem expressão DEK. Em consonância com este relatório, em 2013, Wang et al
. revelou que os pacientes de leucemia mielóide aguda com baixa expressão DEK tinham taxas de sobrevivência global mais elevada em comparação com pacientes com expressão DEK alta [24]. Da mesma forma, Liu et al
. relatado que a proteína DEK mostraram níveis de expressão mais elevados em < 3- ano doentes cancros da mama sobrevida livre de doença do que em ≥3 anos pacientes sobrevida livre de doença [21]. Aqui também descobriram que a expressão DEK foi fortemente associada com as taxas de sobrevivência em tumores em estágio inicial, e foi significativamente maior no DEK pacientes de baixo-expresso do que em doentes de alto-expressa DEK. Assim, IHC exame de DEK poderia ser utilizado como uma ferramenta adicional para identificar doentes com cancro gástrico em risco de progressão maligna, e a análise da expressão DEK pode também ser útil na optimização da gestão de terapia do cancro gástrico indivíduo, favorecendo um regime mais agressivo em tumores com alta expressão DEK.
Notavelmente, muitos estudos têm relatado que DEK implicado em várias vias de sinalização nas células tumorais e desempenhou papel importante na progressão do cancro. Sábio-Draper et al
. relataram que DEK atraso diferenciação de queratinócitos de um modo independente de p53 [25]. Sábio-Draper et al
. também relataram DEK para actuar como um regulador negativo da actividade de p53 de um modo que influenciou a sobrevivência celular [26]. Sandén et al
. relatado que o gene de fusão DEK-NUP214 aumentou a proliferação de proliferação de células myloid através de regulação positiva de mTOR [27]. Estes dados sugerem que alterados os padrões de expressão DEK pode regular uma determinada via de sinalização que desempenham um papel oncogênico no desenvolvimento e progressão do câncer. Talvez, as vias reguladas por DEK pode representar uma nova estratégia para terapias de cancro e um estudo mais aprofundado também é necessário para descobrir a exacta via de sinalização regulada por DEK alterada na progressão do cancro gástrico.
Em conclusão, DEK sobre-expressão parece estar associada com progressão do cancro gástrico e DEK pode potencialmente ser usado como um biomarcador para avaliação prognóstica e como um alvo terapêutico no cancro gástrico.
Notas
Junjie Piao, Yongjun Shang contribuíram igualmente para este trabalho.
declarações
Agradecimentos
Este estudo foi apoiada por doações de fundos das Ciências naturais Nacional da China (61371067) e os projetos de Pesquisa & Inovação da Líder Jilin Juventude e Team (20130521017JH).
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Os autores declaram que têm interesses conflitantes. contribuições
dos autores
PJ, SY e LS participou na seleção concepção estudo, concepção e caso. LY, CX e PY realizada caso coleção. PJ, LY, e LZ realizou experimentos e escreveu o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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