classificação Lauren combinado com o status HER2 é um fator de melhor prognóstico em pacientes com câncer gástrico chineses

classificação Lauren combinado com o status HER2 é um fator de melhor prognóstico em pacientes com câncer gástrico chineses
Abstract Background
Lauren-classificação e estado de crescimento epidérmico humano do receptor do factor 2 (HER2) são duas importantes características patológicas de pacientes com câncer gástrico . O valor prognóstico da HER2 no câncer gástrico permanece controverso. câncer gástrico tipo intestinal tem melhor prognóstico e maior proporção HER2 positivo. Qual é a interação entre esses dois fatores? Nossa hipótese é que uma combinação de Lauren-classificação e do receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) Estado (status LH) pode ser mais significativo do que quer isoladamente fator.
Métodos
Nós recolhidos 838 pacientes com câncer gástrico em todas as fases que tinham recebido tratamento no nosso centro de câncer. Este estudo foi registrado no site da ClinicalTrials.Gov, com o número NCT01927146. Os pacientes foram divididos em seis grupos de acordo com seu status L-H: Grupo A, HER2 tipo negativo e intestinal; Grupo B, HER2 positivo e tipo intestinal; Grupo C, HER2 tipo negativo e difuso; Grupo D, HER2 tipo positivo e difusa; Grupo E, HER2 tipo negativo e mista; e Grupo F, HER2 tipo positivo e misturado.
Resultados
tipo difuso e tipo intestinal foi responsável por 51,0% e 33,9%, respectivamente. A proporção de doentes positivos para HER2 foi de 11,2%, 25,4%, 2,1% e 10,2% no grupo inteiro paciente, do intestino, do tipo difuso e misturados, respectivamente. sobrevida global mediana foi de 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses, 19,2 meses, 25,9 meses e 26,4 meses em seis pacientes grupos, P = 0,053. Houve uma diferença significativa na sobrevivência entre os quatro primeiros grupos (P < 0,001). HER2 foi um fator prognóstico independente no tipo intestinal e na fase I + II pacientes, mas não no tipo difuso ou estágio III + IV pacientes. estatuto L-H foi um fator prognóstico independente em pacientes em todas as fases. Para o difuso e tipos intestinais, a análise multivariada mostrou que HER2 não foi um fator prognóstico independente, enquanto a classificação de Lauren eo status L-H eram. Além disso, o status L-H foi um fator de melhor prognóstico do que a classificação Lauren.
Conclusões
status de L-H é um fator prognóstico em pacientes difusa e do tipo intestinal, mas não no tipo misto. Os pacientes com HER2 tipo negativo e intestinal teve a melhor sobrevivência, enquanto os pacientes com status de HER2 positivo e tipo difuso teve o pior sobrevivência.
Palavras-chave
gástrica câncer de classificação de Lauren de crescimento epidérmico humano do receptor do factor 2 Prognosis fundo
O câncer gástrico é a segunda causa mais comum de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. A incidência de carcinoma gástrico varia significativamente de uma parte do mundo para outro e é particularmente comum na Ásia Oriental, especialmente na China [2]. A amplificação, a sobre-expressão ou ambos, do factor de crescimento epidérmico humano receptor 2 (HER2, também conhecido como ERBB2), uma tirosina cinase de receptor de transmembrana, está presente em cerca de 6,1-23,0% de cancros gástricos [3-5]. No cancro da mama, amplificação e superexpressão do gene HER2 estão associados com resultados pobres, maior mortalidade, maior recorrência e metástase [6-8]. No entanto, o valor prognóstico do estado de HER2 no câncer gástrico permanece controverso. Alguns estudos mostraram que os pacientes HER2-positivos tiveram uma sobrevida favorável [9-11], enquanto outros estudos não revelaram qualquer relação entre o estado HER2 e sobrevivência [4, 12-14]. A maioria das publicações mostrou que um estado de HER2-positivo, medidos por imuno-histoquimica (IHC) ou hibridação in situ fluorescente (FISH), foi associada com fraca sobrevivência e /ou características clinicopatológicas, tais como invasão serosa, metástases dos nódulos linfáticos, o estágio da doença ou metástases à distância [11, 15, 16].
Embora o sistema de classificação Lauren remonta a 1965, ainda é amplamente aceito e utilizado pela patologistas e médicos hoje. De acordo com a classificação de Lauren, adenocarcinomas gástricos podem ser divididos em difusa, intestinal e tipo misto [17]. células coesas que formam estruturas glandulares-como caracterizar o tipo intestinal. Para o tipo difuso, as células tumorais não têm as interacções célula-a-célula e infiltrar o estroma, como células individuais ou pequenos subgrupos, conduzindo a uma população de não-coesivo, espalhados células tumorais [17]. O tipo intestinal é mais frequente no sexo masculino e em pacientes idosos, enquanto a do tipo difuso ocorre mais frequentemente em mulheres e em pacientes jovens [18]. pacientes tipo intestinal têm melhores resultados do que os pacientes com o tipo difuso tumores [8, 19-21]. No entanto, a expressão de HER2 é mais comum em cancro gástrico tipo intestinal [15]. A maior taxa de positividade HER2 e melhor sobrevida no tipo intestinal é controversa. Trabalhamos com a hipótese de que a combinação da classificação Lauren e estado HER2 (status L-H) pode ser mais útil do que qualquer fator sozinho. Neste estudo, nós exploramos a relação entre a classificação Lauren e estado HER2; Além disso, também analisou o valor prognóstico do estado de L-H.
Métodos
coleção Paciente
Entre janeiro de 1996 a dezembro de 2006, foram coletadas informações clínicas retrospectivamente a partir de pacientes com câncer gástrico que receberam tratamento no nosso centro de câncer. Os pacientes incluídos no estudo preencheram os seguintes critérios: (1) confirmou histologicamente pacientes de adenocarcinoma gástrico submetidos à gastrectomia; (2) amostra de tecido adequada parafinado tumor para análise patológica e estado HER2; e (3) registros médicos completos com a sobrevivência de dados regulares de acompanhamento. A sobrevida global (OS) de dados estava presente. Os critérios de exclusão foram: (1) a idade < 18 anos; e (2) outra malignidade nos últimos 5 anos, excepto carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma basocelular.
Todos os pacientes foram classificados de acordo com o 7 th Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) tumor- nódulo-metástase (TNM) palco.
classificação Lauren
Atribuição de tipo histológico foi baseada nos critérios de Lauren. O tipo intestinal foi descrito como um tumor com uma arquitectura glandular, que se assemelha de carcinoma do cólon. O tipo difuso foi descrito como um tumor composto de aglomerados solitários ou de pequenas células, e falta de estruturas glandulares. O tipo misto foi descrito como a combinação destas duas características. Dois patologistas avaliaram as lâminas de diagnóstico originais para fazer um diagnóstico da classificação Lauren.
Avaliação de HER2
imuno-histoquímica (IHQ)
Para todos os pacientes, expressão HER2 foi detectado por IHC. IHC coloração foi levada a cabo usando um SUA anti-2 /(4B5) anticorpo NEU (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ, EUA) como anticorpo primário contra HER2 numa XT sistema de coloração automática Ventana Índice de referência, de acordo com o fabricante do instruções. O sistema de pontuação HER2 IHC alterada de câncer gástrico proposta por Hoffmann et al. foi usado como critério para marcar as lâminas coradas [22].
hibridização fluorescente in situ (FISH)
HER2
níveis de amplificação foram medidos quando o resultado de IHC foi 2+. O kit PathVysion®HER2 DNA Probe (LSI®HER2 /neu Spectrum Laranja ™ /cromossomo 7 sonda centrômero (CEP) ®17 Spectrum Verde) foi utilizado para realizar a análise FISH, de acordo com o protocolo do fabricante. Um resultado positivo a partir de peixe foi definida como uma HER2:. Relação ≥2 CEP17
Qualquer caso com IHC 3+ ou IHC2 + /+ FISH foi considerado positivo para HER2, enquanto que os casos 0 ou IHC com IHC 1+ 2 ou IHC + /FISH - foram considerados como HER2-negativo, de acordo com critérios da Agência Europeia de Medicamentos
LH estatuto
os pacientes foram divididos em seis grupos de acordo com sua classificação Lauren e estado HER2 (Status LH): Grupo a. , HER2 tipo negativo e intestinal; Grupo B, HER2 positivo e tipo intestinal; Grupo C, HER2 tipo negativo e difuso; Grupo D, HER2 tipo positivo e difusa; Grupo E, HER2 tipo negativo e mista; e Grupo F, HER2 tipo positivo e misturado.
análise estatística
o pacote estatístico de Ciências Sociais 13.0 realizou todas as análises estatísticas. Um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar OS. Para os pacientes que permaneceram vivos, os dados foram censurados na data do último contato. A análise de Kaplan-Meier com o teste log-rank foi utilizado para análise univariada. OS foi definida como a duração entre a data do diagnóstico ea data do último contato. Variáveis ​​mostrando uma tendência de associação com a sobrevivência (P < 0,05) e as variáveis ​​que foram conhecidas para ter valor prognóstico foram selecionados para apresentação a um multivariado final Cox modelo de riscos proporcionais, e as variáveis ​​que foram altamente associadas com os outros foram excluídos do multivariado final modelo. . O teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar os dados clinicopatológicos
Nós comparamos a probabilidade -2log (que foi o parâmetro na regressão Cox) de dois modelos diferentes de análise multivariada: quanto menor o valor, melhor o modelo [ ,,,0],23].
declaração Ética
Todos os pacientes assinaram termo de consentimento informado para a sua informação a ser usado para o estudo. Os comitês de ética independentes no Centro de Câncer de Sun Yat-Sen University aprovou o estudo. O estudo foi realizado de acordo com os padrões éticos da Declaração da Associação Médica Mundial de Helsinki.
Este estudo foi registrado no site da ClinicalTrials.Gov com um número de NCT01927146.

Resultados da demografia dos doentes
A idade média dos 838 pacientes foi de 59 anos (rang: 18 a 86 anos); 554 eram do sexo masculino e 284 do sexo feminino. Havia 88 fase IV pacientes no momento do diagnóstico que todos receberam gastrectomia para aliviar o sintoma de obstrução ou sangramento. Durante o acompanhamento, 91 pacientes desenvolveram metástases à distância e 12 pacientes tiveram recorrência local. Até 1 de Janeiro, 2014, 77 pacientes morreram de câncer gástrico.
Classificação Lauren
Havia 51,0% (427/838) dos pacientes com tipo difuso e 33,9% (284/838) dos pacientes com o tipo intestinal. Os 127 (15,1%) pacientes restantes pertenciam ao tipo misto.
A relação entre as características clínicas e classificação Lauren é mostrada na Tabela 1. Entre os pacientes que tinham menos de 60 anos de idade, 269 (62,7%) teve a difusa tipo, enquanto que para os pacientes que eram mais velhos do que 59 anos de idade; apenas 158 (38,6%) pacientes apresentavam o tipo difuso. A proporção de machos e fêmeas foi significativamente maior no tipo intestinal do que a do tipo difuso (3,2 vs 1,3
;. P < 0,001). Pacientes em estágios III e IV tiveram uma maior percentagem de tipo difuso do que aqueles nas fases I e II.Table 1 características basais
classificação Lauren
P
valor #

HER2 estatuto
P
* value

Diffuse(%)

Intestinal(%)

Mixed(%)

Negative(%)

Positive(%)

Sex
≪ 0,0
Masculino
242 (43,7)
216 (39,0)
96 (17,3)
01
486 (87,7)
68 (12,3)
0,176
185 (64,7) Feminino
68 (23,9)
31 (10,9)
258 (90,8)
26 (9.2)
Age Art < 0,001
< 0,001
≤59
269 (62,7)
104 (24,2)
56 (13,1)
398 (92,8)
31 (7.2) Art > 59
158 (38,6)
180 (44,0)
71 (17,4)
346 (84,6)
63 (15,4)
Stage Restaurant < 0,001
0,406
I
68 (47,9)
60 (42,3)
14 (9,8)
131 (92,3)
11 (7,7)
II
96 (41,7)
102 (44,3)
32 (13,9)
203 (88,3)
27 (11,7)
III
215 (56,9)
95 (25,1)
68 (18,0)
335 (88,6)
43 (11,4)
IV
48 (54,5)
27 (30,7)
13 (14,8)
75 (85,2)
13 (14,8)
grau de diferenciação Art < 0,001 Art < 0,001
Bem + Moderado
0 (0)
262 (76,2)
82 (23,8 )
270 (78,5)
74 (21,5)
celular anel de sinete Pobre +
427 (86,4)
22 (4,5)
45 (9.1)
474 (96,0 )
20 (4.0)
Localização Art < 0,001 Art < 0,001
proximal
110 (35,9)
146 (47,7)
50 (16,3)
251 (82,0)
55 (18,0)
distal
276 (59,1)
128 (27,4)
63 (13,5)
436 (93,4)
31 ( 6.6)
estômago total
41 (63,1)
10 (15,4)
14 (21,5)
57 (87,7)
8 (12,3)
adjuvante quimioterapia
Sim
302 (51,4)
192 (32,7)
94 (15,9)
531 (90,3)
57 (9,7)
Sem
77 (47,5)
65 (40,1)
20 (12,4)
0,170
138 (85,2)
24 (14,8)
0,063
HER2: receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2.
#P
valores de classificação Lauren em diferentes características clínicas. * P
valores de seu status 2 em diferentes características clínicas. Estatuto
HER2
As percentagens de IHC negativos, 1+, 2+ e 3+ foram 51,2% (429/838), 25,5% (214 /838), 15,4% (129/838) e 7,9% (66/838), respectivamente. Para os pacientes IHC 2+, 28 pacientes foram diagnosticados como FISH positivo. Assim, a proporção de pacientes positivos para HER2 foi de 11,2% (94/838) em todo o grupo de pacientes.
Entre os pacientes que tinham mais de 60 anos, houve mais patentes positivos para HER2 do que entre aqueles com menos de 59 anos de idade . pacientes Fase IV teve a maior proporção de HER2 positivo (14,8%). A relação entre as características clínicas e status de HER2 é mostrada na Tabela estatuto LH 1.
As proporções de doentes positivos para HER2 foram de 25,4%, 2,1% e 10,2% no tipo intestinal, tipo difuso e de tipo misto, respectivamente ( P < 0,001). O OS mediana (a partir do momento do diagnóstico à época do último contato) foi de 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses, 19,2 meses, 25,9 meses e 26,4 meses nos seis grupos de pacientes (P = 0,053). Considerando-se que o tipo misto continha as características de tipo difuso e tipo intestinal, a diferença entre difusa e tipo intestinal pode não ser completamente avaliada no tipo misto. Em análises posteriores, só avaliou o valor da classificação L-H na difusa e tipos intestinais. O número de pacientes nestes quatro grupos foi de 212, 72, 418 e nove respectivamente. A sobrevivência média foi de 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses e 19,2 meses (p < 0,001; Figura 1). Para os pacientes estágio IV (incluindo 88 metástase concorrente e 91 pacientes com metástase metacrônicos), se calculada a sobrevivência a partir do momento de metástase para o momento do último contato, a sobrevida global mediana foi de 13,7 meses, 10,2 meses, 10,8 meses e 7,9 meses (P = 0,001). Figura 1 A diferença sobrevivência entre os diferentes status de L-H.
A relação entre estado L-H e as características clinicopatológicas é mostrada na Tabela 2. A partir da tabela, podemos concluir que o status L-H foi um índice útil. Entre os quatro grupos de LH, as características clinicopatológicas foram bastante diferente, exceto para a porcentagem de adjuvante chemotherapy.Table 2 A relação entre estado LH diferente e características clínicas
Grupo A
Grupo B

Grupo C
Grupo D
valor
P
Sexo Masculino

163
54
235
6
Feminino
49
18
183 Sims 3 Art < 0,001
idade
≤59
82
21
264
6 Art > 59
130
51
154 Sims 3 Art < 0,001
Stage
I
48
10
69
1

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