Lauren indeling gecombineerd met HER2-status is een betere prognostische factor in het Chinees maagkanker patiënten

Lauren indeling gecombineerd met HER2-status is een betere prognostische factor in het Chinees maagkankerpatiënten
Abstracte achtergrond
Lauren-indeling en de factor receptor status van epidermale groeifactor menselijk 2 (HER2) zijn twee belangrijke pathologische kenmerken van maag-kankerpatiënten . De prognostische waarde van HER2 bij maagkanker blijft controversieel. Intestinale soort maagkanker heeft een betere prognose en hoger HER2-positieve proportie. Wat is de interactie tussen deze twee factoren? Onze hypothese was dat een combinatie van Lauren-classificatie en humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) status van (LH status) zinvoller dan hetzij alleen factor zou kunnen zijn.
Methods
We verzamelden 838 patiënten met maagkanker in alle stadia die had de behandeling in onze kankercentrum ontvangen. Deze studie werd geregistreerd in de website van ClinicalTrials.Gov, met het nummer NCT01927146. We verdeelden de patiënten in zes groepen op basis van hun L-H status: Groep A, HER2-negatieve en intestinale soort; Groep B, HER2-positieve en intestinale soort; Groep C, HER2-negatieve en diffuse soort; Groep D, HER2-positieve en diffuse soort; Groep E, HER2-negatieve en gemengd type; en Groep F, HER2-positieve en gemengde type.
Resultaten
Diffuse type en intestinale soort goed voor 51,0% en 33,9% respectievelijk. Het aandeel van HER2-positieve patiënten was 11,2%, 25,4%, 2,1% en 10,2% in de gehele patiëntengroep, darm, diffuus en gemengde type. De mediane totale overleving was 34,0 maanden, 25,3 maanden, 27,6 maanden, 19,2 maanden, 25,9 maanden en 26,4 maanden in de zes groepen patiënten, p = 0,053. Er was een significant verschil in overleving bij de eerste vier groepen (P < 0,001). HER2 is een onafhankelijke prognostische factor in de intestinale type en in fase I + II patiënten, maar niet in het diffuse type of stadium III + IV patiënten. L-H status van een onafhankelijke prognostische factor bij patiënten in alle stadia. Voor de diffuse en intestinale types, de multivariate analyse toonde aan dat HER2 was geen onafhankelijke prognostische factor, terwijl Lauren indeling en L-H-status waren. Bovendien L-H staat was een betere prognostische factor als de Lauren indeling.
Conclusies
L-H status voorspellende factor bij diffuse en intestinale soort patiënten, maar niet in het gemengde type. Patiënten met HER2-negatieve en intestinale soort hadden de beste overleving, terwijl patiënten met HER2-positieve status en diffuse soort had de slechtste overleving.
Sleutelwoorden
Maagkanker Lauren indeling Human epidermale groeifactor receptor 2 Prognose Achtergrond
Maagkanker is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. De incidentie van maagcarcinoom aanzienlijk varieert van het ene deel van de wereld naar de andere en het is zeer gangbaar in Oost-Azië, met name in China [2]. Amplificatie, overexpressie of beide van humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2, ook bekend als ERBB2), een transmembrane receptor tyrosine kinase, aanwezig in ongeveer 6,1-23,0% van maagkanker [3-5]. Bij borstkanker, amplificatie en overexpressie van het HER2-gen zijn geassocieerd met slechte resultaten, hogere mortaliteit, hogere herhaling en metastase [6-8]. De prognostische waarde van HER2 status maagkanker blijft controversieel. Sommige studies toonden aan dat HER2-positieve patiënten hadden een gunstige survival [9-11], terwijl andere studies bleek geen verband tussen HER2-status en overleving [4, 12-14]. De meerderheid van de publicaties tonen dat HER2-positieve status gemeten met immunohistochemie (IHC) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) werd geassocieerd met een slechte overleving en /of klinisch-pathologische kenmerken, zoals serosale invasie, metastasen, ziektestadium of metastasen op afstand [11, 15, 16].
Hoewel Lauren classificatiesysteem terug naar 1965 dateert, is het nog steeds algemeen aanvaard en in dienst van pathologen en artsen vandaag. Volgens de Lauren indeling kan maag adenocarcinomen worden onderverdeeld in diffuus, darm- en gemengde [17]. Cohesieve cellen die klier-achtige structuren vormen karakteriseren de intestinale type. Voor het diffuse type tumorcellen missen cel-cel interacties en infiltreren stroma als enkelvoudige cellen of kleine subgroepen, waardoor een populatie van niet-samenhangende verspreide tumorcellen [17]. De intestinale-type komt vaker voor bij mannen en bij oudere patiënten, terwijl de diffuse-type komt vaker voor bij vrouwen en jonge patiënten [18]. Intestinale soort patiënten hebben betere resultaten dan patiënten met diffuse-type tumoren [8, 19-21]. Echter, HER2 positiviteit komt vaker voor bij intestinale type maagkanker [15]. Het hogere tarief van HER2 positiviteit en een betere overleving in de intestinale type is controversieel. Onze hypothese was dat de combinatie van de Lauren indeling en HER2-status (L-H status) nuttiger dan ofwel factor alleen zou kunnen zijn. In deze studie hebben we de relatie tussen Lauren classificatie en HER2-status; Bovendien hebben we ook geanalyseerd de prognostische waarde van L-H-status.
Methods
Patient verzameling
Van januari 1996 tot december 2006, we klinische informatie verzameld met terugwerkende kracht van maagkanker patiënten die de behandeling in onze kankercentrum ontvangen. De patiënten opgenomen in de studie voldeed aan de volgende criteria: (1) histologisch bevestigde maagdarmkanker patiënten die gastrectomie ondergingen; (2) voldoende paraffine ingebedde tumorweefsel monster voor pathologische en HER2-status analyse; en (3) volledige medische dossiers met een regelmatige follow-up van gegevens te overleven. Overall survival (OS) gegevens aanwezig was. De uitsluitingscriteria waren: (1) de leeftijd < 18 jaar oud; en (2) andere maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar, behalve carcinoma in situ van de baarmoederhals, of basaalcelcarcinoom.
Alle patiënten werden ingedeeld op basis van de 7 Th Amerikaans Paritair Comité voor Kankeronderzoek (AJCC) tumor Node-metastase (TNM) fase.
Lauren classificatie
Toewijzing van histologische typen was gebaseerd op de criteria Lauren. De intestinale soort werd beschreven als een tumor met glandulaire architectuur, lijkt coloncarcinoom. De diffuse soort werd beschreven als een tumor uit solitair of kleine clusters van cellen, en gebrek glandulaire structuren. Gemengd karakter werd omschreven als de combinatie van deze twee eigenschappen. Twee pathologen beoordeeld de originele diagnose-dia's om een ​​diagnose van Lauren indeling te maken.
HER2 evaluatie
Immunohistochemie (IHC)
Voor alle patiënten, werd HER2 expressie gedetecteerd door IHC. IHC kleuring werd uitgevoerd met een anti-HER-2 /neu (4B5) antilichaam (Ventana Medical Systems, Inc. Tucson, AZ, USA) als het primaire antilichaam tegen HER2 op Ventana Benchmark XT automatische kleuring systeem volgens de fabrikant instructies. De gewijzigde HER2-IHC scoresysteem voor maagkanker door Hoffmann et al voorgesteld. werd gebruikt als criteria voor het maken van de gekleurde objectglaasjes [22].
Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
HER2
amplificatie werden gemeten wanneer het resultaat van IHC 2+ was. De PathVysion®HER2 DNA Probe kit (LSI®HER2 /neu Spectrum Orange ™ /chromosoom 7 centromeer probe (CEP) ®17 Spectrum Green) werd gebruikt voor FISH analyses uit te voeren, volgens het protocol van de fabrikant. Een positief resultaat van FISH werd gedefinieerd als een HER2. CEP17 verhouding ≥2
Elk geval met IHC 3+ of IHC2 + /FISH + werd beschouwd als HER2-positief zijn, terwijl het aantal zaken met IHC 0 of IHC 1+ of IHC 2 + /FISH - werden beschouwd als HER2-negatieve, volgens de criteria van de European Medicines Agency
LH-status
We verdeelden de patiënten in zes groepen op basis van hun Lauren classificatie en HER2-status (LH Status): Groep A. , HER2-negatieve en intestinale soort; Groep B, HER2-positieve en intestinale soort; Groep C, HER2-negatieve en diffuse soort; Groep D, HER2-positieve en diffuse soort; Groep E, HER2-negatieve en gemengd type; en Groep F, HER2-positieve en gemengde type.
Statistische analyse
Het Statistisch Pakket van Sociale Wetenschappen 13,0 software uitgevoerd alle statistische analyses. Een p waarde < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om OS schatten. Voor patiënten die in leven bleven, werden gegevens gecensureerd op de datum van het laatste contact. Kaplan-Meier-analyse met log-rank test werd gebruikt voor univariate analyse. OS werd gedefinieerd als de tijdsduur tussen de datum van de diagnose en de datum van het laatste contact. Variabelen met een trend voor associatie met overleving (P < 0,05) en variabelen die bekend waren prognostische waarde werden geselecteerd voor het indienen van een definitieve multivariate Cox proportionele hazards model, terwijl de variabelen die sterk werden geassocieerd met anderen uit de laatste multivariate werden uitgesloten model. . De chi-kwadraat test werd gebruikt om de gegevens te vergelijken clinicopathologische
We vergeleken de waarschijnlijkheid -2log twee verschillende modellen van multivariate analyse (waarin deze parameter de Cox regressie was): hoe kleiner de waarde, hoe beter het model [ ,,,0],23].
Ethiek statement
Alle patiënten ondertekend schriftelijk toestemming voor hun informatie te worden gebruikt voor het onderzoek. De onafhankelijke ethische commissies in het Cancer Center van Sun Yat-Sen University ingestemd met de studie. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de World Medical Association Verklaring van Helsinki.
Deze studie werd geregistreerd op de website van ClinicalTrials.Gov met een aantal NCT01927146.
Resultaten
demografische gegevens van patiënten
de gemiddelde leeftijd van de 838 patiënten was 59 jaar (belde: 18-86 jaar); 554 waren mannen en 284 vrouwen waren. Er waren 88 patiënten met stadium IV ten tijde van diagnose, die alle ontvangen gastrectomie het symptoom van obstructie of bloeden verlichten. Tijdens de follow-up, 91 patiënten ontwikkelden metastasen en 12 patiënten hadden een lokaal recidief. Tot 1 januari 2014 hadden 77 patiënten uit maagkanker overleden.
Lauren indeling
Er waren 51,0% (427/838) van de patiënten met een diffuse type en 33,9% (284/838) van de patiënten met de intestinale type. De overige 127 (15,1%) patiënten behoorde tot het gemengde type. Ondernemingen De relatie tussen de klinische en pathologische kenmerken en Lauren indeling wordt getoond in tabel 1. Van de patiënten die jonger dan 60 jaar oud waren, 269 (62,7%) had de diffuse typ, terwijl het voor patiënten die ouder zijn dan 59 jaar oud waren; Alleen 158 (38,6%) patiënten hadden het diffuse type. De verhouding van mannetjes vrouwtjes was significant hoger in de intestinale type dan in het diffuse type (3,2 versus 1,3
,. P < 0,001). Patiënten in fasen III en IV had een hoger percentage van de diffuse soort dan die in de fases I en II.Table 1 Baseline kenmerken
Lauren indeling
P
# waarde

HER2-status
P
* value

Diffuse(%)

Intestinal(%)

Mixed(%)

Negative(%)

Positive(%)

Sex
≪ 0,0
Man
242 (43,7)
216 (39,0)
96 (17,3)
01
486 (87,7)
68 (12,3)
0,176
Vrouw
185 (64,7)
68 (23,9)
31 (10.9)
258 (90,8)
26 (9.2)
Age Restaurant < 0,001
< 0,001
≤59
269 (62,7)
104 (24.2)
56 (13.1)
398 (92,8)
31 (7.2) Restaurant > 59
158 (38,6)
180 (44,0)
71 (17,4)
346 (84,6)
63 (15,4)
Stage Restaurant < 0,001 0,406

I
68 (47,9)
60 (42,3)
14 (9.8)
131 (92,3)
11 (7.7)
II
96 (41,7)
102 (44,3)
32 (13,9)
203 (88,3)
27 (11,7)
III
215 (56,9)
95 (25.1)
68 (18,0)
335 (88,6)
43 (11.4)
IV
48 (54,5)
27 (30,7)
13 (14,8)
75 (85,2)
13 (14.8)
Mate van differentiatie Restaurant < 0,001 Restaurant < 0,001
Nou + Matige
0 (0)
262 (76,2)
82 (23.8 )
270 (78,5)
74 (21,5)
Poor + zegelring cel
427 (86,4)
22 (4.5)
45 (9.1)
474 (96,0 )
20 (4.0)
Locatie Restaurant < 0,001 Restaurant < 0,001
proximale
110 (35,9)
146 (47,7)
50 (16,3)
251 (82,0)
55 (18,0)
distale
276 (59,1)
128 (27,4)
63 (13,5)
436 (93,4)
31 ( 6.6)
Totaal maag
41 (63,1)
10 (15,4)
14 (21,5)
57 (87,7)
8 (12,3)
adjuvante chemotherapie
Ja
302 (51,4)
192 (32,7)
94 (15,9)
531 (90,3)
57 (9.7) verhuur No
77 (47,5)
65 (40,1)
20 (12,4)
0.170
138 (85,2)
24 (14,8)
0.063
HER2: humane epidermale groeifactor receptor 2.
#P
waarden van Lauren indeling in verschillende klinische kenmerken. * P
waarden van haar 2-status in verschillende klinische kenmerken. Toestand
HER2
De percentages van IHC negatief, 1+, 2+ en 3+ waren 51,2% (429/838), 25,5% (214 /838), 15,4% (129/838) en 7,9% (66/838) respectievelijk. Voor de IHC 2+ patiënten werden 28 patiënten FISH positief. Zo kan de verhouding van de patiënten positief voor HER2 was 11,2% (94/838) in de hele groep patiënten.
Bij patiënten die ouder zijn dan 60 jaar waren, waren er meer HER2-positieve octrooien dan bij patiënten jonger dan 59 jaar oud . Fase IV patiënten hadden het hoogste percentage van HER2-positief (14,8%). De relatie tussen klinische en pathologische kenmerken en HER2 status wordt respectievelijk getoond in tabel 1.
LH staat
de verhoudingen van HER2-positieve patiënten was 25,4%, 2,1% en 10,2% in de intestinale type diffuse type en gemengde type ( P < 0,001). De mediane OS (vanaf het moment van diagnose van het laatste contact) was 34,0 maanden, 25,3 maanden, 27,6 maanden, 19,2 maanden, 25,9 maanden en 26,4 maanden in de zes groepen patiënten (p = 0,053). Aangezien de gemengde bevatte de kenmerken van diffuse type en intestinale type het verschil tussen diffuse en intestinale Type kon niet volledig geëvalueerd in het gemengde type. In daaropvolgende analysen evalueerden we alleen de waarde van L-H indeling in het diffuse en intestinale type. Het aantal patiënten in deze vier groepen was 212, 72, 418 en respectievelijk negen. De mediane overleving was 34,0 maanden, 25,3 maanden, 27,6 maanden en 19,2 maanden (P < 0,001; Figuur 1). Voor het stadium IV patiënten (inclusief 88 gelijktijdige metastase en 91 metachrone metastase patiënten), als we de overleving berekend vanaf het moment van uitzaaiing naar de tijd van laatste contact, de mediane overleving was 13,7 maanden, 10,2 maanden, 10,8 maanden en 7,9 maanden (P = 0,001). Figuur 1 Het overlevingspercentage verschil tussen de verschillende L-H-status.
De relatie tussen L-H status en clinicopathologische eigenschappen is weergegeven in tabel 2. Uit de tabel kan geconcludeerd worden dat L-H status van een bruikbare index. Van de vier LH groepen, de clinicopathologische functies waren heel verschillend, met uitzondering van het percentage van adjuvante chemotherapy.Table 2 De relatie tussen de verschillende status van LH en klinische kenmerken
Groep A
Groep B

Groep C
Groep D
P
waarde
Sex
Man
163
54
235
6
Female
49
18
183
3 Restaurant < 0,001
Age
≤59
82
21
264
6 Restaurant > 59
130
51
154
3 Restaurant < 0,001
Stage
I
48
10

• Aanhoudende H. pylori kolonisatie in de vroege overname leeftijd van muizen in verband met hogere maag gesialyleerde Lewis X, IL-10, maar lager interferon-γ expressions
• Positieve associatie tussen Interleukine-8 -251A > T polymorfisme en de gevoeligheid voor de maag carcinogenese: een meta-analysis