classificazione Lauren combinato con lo status di HER2 è un fattore prognostico meglio in pazienti affetti da cancro gastrico cinesi

classificazione Lauren combinato con lo status di HER2 è un fattore prognostico nel meglio cinesi cancro gastrico pazienti
Abstract
sfondo
Lauren-classificazione e lo stato di crescita epidermico umano recettore del fattore 2 (HER2) sono due importanti caratteristiche patologiche di pazienti affetti da cancro gastrico . Il valore prognostico di HER2 nel carcinoma gastrico rimane controverso. tipo intestinale cancro gastrico ha una migliore prognosi e una maggiore proporzione positivo HER2. Qual è l'interazione tra questi due fattori? Abbiamo ipotizzato che una combinazione di Lauren-classificazione e del fattore di crescita epidermico umano del recettore 2 (HER2) Stato (stato LH) potrebbe essere più significativo di uno solo fattore.
Metodi
abbiamo raccolto 838 pazienti affetti da cancro gastrico in tutte le fasi che avevano ricevuto il trattamento nel nostro centro del cancro. Questo studio è stato registrato nel sito di ClinicalTrials.Gov, con il numero NCT01927146. Abbiamo diviso i pazienti in sei gruppi in base al loro stato di L-H: Gruppo A, HER2 tipo negativo e intestinale; Gruppo B, HER2 positivo e tipo intestinale; Gruppo C, HER2 tipo negativo e diffusa; Gruppo D, HER2 tipo positivo e diffusa; Gruppo E, HER2 tipo negativo e misto; e Gruppo F, HER2 tipo positivo e misto.
Risultati
tipo diffuso e tipo intestinale hanno rappresentato il 51,0% e il 33,9% rispettivamente. La percentuale di pazienti positivi HER2 è stato 11,2%, 25,4%, 2,1% e del 10,2% nell'intero gruppo di pazienti, intestinale, tipo diffuso e misto, rispettivamente. La sopravvivenza mediana globale è stata 34,0 mesi, 25,3 mesi, 27,6 mesi, 19,2 mesi, 25,9 mesi e 26,4 mesi in sei gruppi pazienti, P = 0,053. C'è stata una differenza significativa nella sopravvivenza tra i primi quattro gruppi (p < 0,001). HER2 era un fattore prognostico indipendente nel tipo intestinale e in stadio I + II pazienti, ma non nel tipo diffuso o stadio III + IV pazienti. Stato L-H è stato un fattore prognostico indipendente nei pazienti in tutte le fasi. Per la diffusa e tipi intestinali, l'analisi multivariata ha mostrato che HER2 non era un fattore prognostico indipendente, mentre la classificazione Lauren e lo stato di L-H sono stati. Inoltre, lo stato L-H era un fattore prognostico migliore rispetto alla classificazione Lauren.
Conclusioni
stato L-H è un fattore prognostico nei pazienti tipo intestinale diffusa e, ma non nel tipo misto. I pazienti con HER2 tipo negativo e intestinale avuto la migliore sopravvivenza, mentre i pazienti con HER2 positivo lo stato e il tipo di diffuso avuto la peggiore sopravvivenza.
Parole
cancro gastrico Lauren classificazione di crescita epidermico umano recettore del fattore di 2 prognosi Sfondo
cancro gastrico è la seconda causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo [1]. L'incidenza del carcinoma gastrico varia significativamente da una parte all'altra del mondo ed è particolarmente comune in Asia orientale, soprattutto in Cina [2]. Amplificazione, sovraespressione o entrambi, del fattore di crescita epidermico umano del recettore-2 (HER2, noto anche come ERBB2), un recettore transmembrana tirosin-chinasi, è presente in circa 6,1-23,0% dei tumori gastrici [3-5]. Nel carcinoma mammario, l'amplificazione e la sovraespressione del gene HER2 sono associati a scarsi risultati, la mortalità più elevato, più elevato di recidiva e di metastasi [6-8]. Tuttavia, il valore prognostico dello status di HER2 nel carcinoma gastrico rimane controverso. Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti HER2-positivi hanno avuto una sopravvivenza favorevole [9-11], mentre altri studi hanno rivelato alcuna relazione tra lo status di HER2 e la sopravvivenza [4, 12-14]. La maggior parte delle pubblicazioni ha dimostrato che uno status di HER2-postive, misurata mediante immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ fluorescente (FISH), è stato associato con scarsa sopravvivenza e /o delle caratteristiche clinico-patologici, come sierose invasione, metastasi linfonodali, stadio della malattia o metastasi a distanza [11, 15, 16].
Anche se il sistema di classificazione Lauren risale al 1965, è ancora ampiamente accettata e utilizzata dai patologi e medici di oggi. Secondo la classificazione Lauren, adenocarcinomi gastrici possono essere suddivisi in diffuse, intestinale e di tipo misto [17]. cellule coesivi che formano le strutture ghiandolari simili caratterizzano il tipo intestinale. Per il tipo diffuso, cellule tumorali mancano le interazioni cellula-cellula e infiltrano lo stroma come cellule singole o piccoli sottogruppi, portando ad una popolazione di non coesivo, sparsi cellule tumorali [17]. Il intestinale-tipo è più frequente nei maschi e nei pazienti anziani, mentre il diffuso tipo si verifica più frequentemente nelle donne e nei giovani pazienti [18]. i pazienti tipo intestinale hanno risultati migliori rispetto ai pazienti con diffuso tipo di tumori [8, 19-21]. Tuttavia, la positività di HER2 è più comune nei intestinale-tipo di cancro gastrico [15]. Il più alto tasso di positività di HER2 e migliore sopravvivenza nel tipo intestinale è controversa. Abbiamo ipotizzato che la combinazione della classificazione Lauren e lo stato HER2 (stato L-H) potrebbe essere più utile di soli due fattori. In questo studio, abbiamo esplorato il rapporto tra la classificazione Lauren e lo status di HER2; Inoltre, abbiamo anche analizzato il valore prognostico dello status di L-H.
Metodi
paziente raccolta
Dal gennaio 1996 al dicembre 2006 abbiamo raccolto informazioni cliniche in modo retrospettivo dal pazienti affetti da cancro gastrico hanno ricevuto il trattamento nel nostro centro del cancro. I pazienti inclusi nello studio ha incontrato i seguenti criteri: (1) istologicamente confermato pazienti con adenocarcinoma gastrico sottoposti a gastrectomia; (2) un adeguato campione di tessuto tumorale in paraffina per l'analisi patologica e lo status di HER2; e (3) cartelle cliniche complete con i dati di sopravvivenza regolari di follow-up. La sopravvivenza globale dei dati (OS) era presente. I criteri di esclusione sono stati: (1) l'età < 18 anni di età; e (2) altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice, o carcinoma a cellule basali.
Tutti i pazienti sono stati classificati in base al 7 th Joint Committee on Cancer (AJCC) tumore- Node-Metastasi (TNM) fase.
Lauren classificazione
Assegnazione di tipo istologico si è basata su criteri di Lauren. Il tipo intestinale è stato descritto come un tumore architettura ghiandolare, simile carcinoma del colon. Il tipo diffuso è stato descritto come un tumore composto di cluster solitari o piccoli di cellule, e privo di strutture ghiandolari. Il tipo misto è stato descritto come la combinazione di queste due caratteristiche. Due patologi recensione diapositive diagnostici originali per fare una diagnosi della classificazione Lauren.
Valutazione HER2
immunoistochimica (IHC)
Per tutti i pazienti, espressione di HER2 è stata rilevata da IHC. IHC colorazione è stata effettuata utilizzando un HER anti--2 /neu anticorpi (4B5) (Ventana Medical Systems, Inc. Tucson, AZ, USA) come l'anticorpo primario contro HER2 su un Ventana Benchmark XT sistema di colorazione automatico, secondo il produttore del istruzioni. Il sistema di punteggio HER2 IHC modificata di cancro gastrico proposta da Hoffmann et al. è stato utilizzato come criterio per aver eseguito i vetrini colorati [22].
ibridazione in situ fluorescente (FISH)
HER2
livelli di amplificazione sono stati misurati quando il risultato di IHC era 2+. Il kit PathVysion®HER2 DNA Probe (sonda centromero LSI®HER2 /neu spettro arancione ™ /cromosoma 7 (CEP) ®17 Spectrum Verde) è stato utilizzato per eseguire analisi FISH, secondo il protocollo del produttore. Un risultato positivo dalla FISH è stato definito come un HER2:. Rapporto ≥2 CEP17
comunque con IHC 3+ o IHC2 + /FISH + è stato considerato come HER2-positivo, mentre i casi con IHC 0 o IHC 1+ o IHC 2 + /FISH - sono stati considerati come HER2-negativo, secondo i criteri dell'Agenzia europea per i medicinali
LH stato
Abbiamo diviso i pazienti in sei gruppi in base alla loro classificazione Lauren e lo status di HER2 (LH stato): Gruppo a. , HER2 tipo negativo e intestinale; Gruppo B, HER2 positivo e tipo intestinale; Gruppo C, HER2 tipo negativo e diffusa; Gruppo D, HER2 tipo positivo e diffusa; Gruppo E, HER2 tipo negativo e misto; e il Gruppo F, HER2 tipo positivo e misto.
Analisi statistica
Il pacchetto statistico delle Scienze Sociali software 13,0 eseguito tutte le analisi statistiche. Un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Il metodo di Kaplan-Meier è stata utilizzata per la stima del sistema operativo. Per i pazienti che sono rimasti in vita, i dati sono stati censurati alla data dell'ultimo contatto. L'analisi di Kaplan-Meier con test log-rank è stato utilizzato per l'analisi univariata. OS è stata definita come la durata tra la data di diagnosi e la data dell'ultimo contatto. Le variabili che mostrano una tendenza per l'associazione con la sopravvivenza (P < 0,05) e le variabili che sono stati noti per avere valore prognostico sono stati selezionati per la presentazione di un multivariata finale rischi proporzionali di Cox modello, mentre le variabili che sono stati fortemente associati con gli altri sono stati esclusi dalla multivariata finale modello. . Il test chi-quadrato è stato utilizzato per confrontare i dati clinico-patologici
Abbiamo confrontato la probabilità -2log (che era il parametro nella regressione di Cox) di due diversi modelli di analisi multivariata: più piccolo è il valore, migliore il modello [ ,,,0],23].
dichiarazione etica
Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato scritto per le loro informazioni da utilizzare per lo studio. I comitati etici indipendenti presso il Cancer Center di Sun Yat-sen ha approvato lo studio. Lo studio è stato condotto in conformità con gli standard etici della Dichiarazione dell'Associazione Medica Mondiale di Helsinki.
Questo studio è stato registrato nel sito di ClinicalTrials.Gov con un numero di NCT01927146.
Risultati
dati demografici dei pazienti
L'età media dei 838 pazienti era di 59 anni (ha squillato: da 18 a 86 anni); 554 erano maschi e 284 erano donne. C'erano 88 stadio IV pazienti al momento della diagnosi, che ha ricevuto tutti gastrectomia per alleviare il sintomo di ostruzione o sanguinamento. Durante il follow-up, 91 pazienti hanno sviluppato metastasi a distanza e 12 pazienti avevano recidiva locale. Fino al 1 gennaio 2014, 77 pazienti erano morti da cancro gastrico.
Classificazione Lauren
Ci sono stati 51,0% (427/838) dei pazienti con tipo diffuso e (284/838) dei pazienti con il tipo intestinale 33,9%. I restanti 127 (15.1%) pazienti apparteneva al tipo misto.
Il rapporto tra le caratteristiche clinico-patologiche e classificazione Lauren è mostrato nella tabella 1. Tra i pazienti che erano di età inferiore ai 60 anni, 269 (62,7%) hanno avuto la diffusa tipo, mentre per i pazienti che erano di età superiore a 59 anni; solo 158 (38,6%) pazienti avevano il tipo diffuso. Il rapporto tra maschi e femmine è risultata significativamente più alta nel intestinale-tipo di quella nella diffusa di tipo (3,2 vs 1,3
;. P < 0,001). I pazienti in stadi III e IV avevano una più alta percentuale di tipo diffuso rispetto a quelli nelle fasi I e II.Table 1 Le caratteristiche basali
Lauren classificazione
P
# valore

HER2 stato
P
* value

Diffuse(%)

Intestinal(%)

Mixed(%)

Negative(%)

Positive(%)

Sex
≪ 0.0
Maschio
242 (43,7)
216 (39,0)
96 (17,3)
01
486 (87,7)
68 (12.3)
0.176
femminile
185 (64,7)
68 (23,9)
31 (10,9)
258 (90,8)
26 (9.2)
Età
< 0,001
< 0,001
≤59
269 (62,7)
104 (24.2)
56 (13.1)
398 (92,8)
31 (7.2)
> 59
158 (38,6)
180 (44,0)
71 (17,4)
346 (84,6)
63 (15,4)
fase
< 0,001 0,406

I
68 (47,9)
60 (42,3)
14 (9.8)
131 (92,3)
11 (7.7)
II
96 (41,7)
102 (44,3)
32 (13,9)
203 (88,3)
27 (11,7)
III
215 (56,9)
95 (25,1)
68 (18,0)
335 (88,6)
43 (11.4)
IV
48 (54,5)
27 (30,7)
13 (14,8)
75 (85.2)
13 (14,8)
grado di differenziazione
< 0,001
< 0,001
Bene + moderato
0 (0)
262 (76,2)
82 (23.8 )
270 (78,5)
74 (21,5)
Poor + cella anello con sigillo
427 (86,4)
22 (4.5)
45 (9.1)
474 (96.0 )
20 (4.0)
Ubicazione Hotel < 0,001
< 0,001
prossimale
110 (35,9)
146 (47,7)
50 (16.3)
251 (82,0)
55 (18,0)
distale
276 (59,1)
128 (27,4)
63 (13,5)
436 (93,4)
31 ( 6.6)
stomaco totale
41 (63,1)
10 (15,4)
14 (21,5)
57 (87,7) Pagina 8 (12,3)
adiuvante di chemioterapia
Si
302 (51,4)
192 (32,7)
94 (15,9)
531 (90,3)
57 (9.7)
No
77 (47,5)
65 (40.1)
20 (12,4)
0,170
138 (85,2)
24 (14,8)
0.063
HER2: crescita epidermico umano del recettore del fattore 2.
#P valori
di classificazione Lauren in differenti caratteristiche cliniche. * P valori
di HER 2 stato in diverse caratteristiche cliniche.
Stato HER2
Le percentuali di IHC negativi, 1+, 2+ e 3+ erano 51,2% (429/838), il 25,5% (214 /838), 15,4% (129/838) e 7,9% (66/838), rispettivamente. Per i pazienti 2+ IHC, 28 pazienti sono stati diagnosticati come FISH positivo. Così, la proporzione di pazienti positivi per HER2 è stata del 11,2% (94/838) in tutto il gruppo di pazienti.
Tra i pazienti che erano di età superiore a 60 anni, ci sono stati più HER2 brevetti positivi rispetto a quelli di età inferiore ai 59 anni . pazienti in stadio IV hanno avuto la più alta percentuale di HER2 positivo (14,8%). La relazione tra le caratteristiche clinico-patologiche e lo stato HER2 è riportata nella tabella 1.
stato LH
La proporzione di pazienti positivi HER2 sono stati 25,4%, 2,1% e del 10,2% nel tipo intestinale, tipo diffuso e di tipo misto, rispettivamente ( P < 0,001). Il sistema operativo mediana (dal momento della diagnosi al momento del contatto) è stato 34,0 mesi, 25,3 mesi, 27,6 mesi, 19,2 mesi, 25,9 mesi e 26,4 mesi in sei gruppi di pazienti (p = 0,053). Considerando che il tipo misto conteneva le caratteristiche di tipo diffuso e tipo intestinale, la differenza tra diffusa e tipo intestinale non poteva essere valutato nel tipo misto. In successive analisi abbiamo valutato solo il valore della classificazione L-H nella diffusa e tipi intestinali. Il numero di pazienti in questi quattro gruppi è stato di 212, 72, 418 e nove rispettivamente. La sopravvivenza mediana è stata di 34,0 mesi, 25,3 mesi, 27,6 mesi e 19,2 mesi (P < 0,001; Figura 1). Per i pazienti in stadio IV (incluse le 88 metastasi concorrente e 91 pazienti metastasi metacrone), se abbiamo calcolato la sopravvivenza dal momento della metastasi momento del contatto, la sopravvivenza generale mediana è stata di 13,7 mesi, 10,2 mesi, 10,8 mesi e 7.9 mesi (P = 0,001). Figura 1 La differenza di sopravvivenza tra i diversi status di L-H.
La relazione tra stato di L-H e le caratteristiche clinico-patologici è mostrato nella Tabella 2. Dalla tabella, si potrebbe concludere che lo status L-H è un indice utile. Tra i quattro gruppi di LH, le caratteristiche clinico-patologici erano molto diverse, fatta eccezione per la percentuale di adiuvante chemotherapy.Table 2 Il rapporto tra i diversi status di LH e caratteristiche cliniche
Gruppo A
Gruppo B

Gruppo C
Gruppo D
valore
P
sesso maschile

163
54
235
6
femminile
49
18
183 3
< 0,001
Età
≤59
82
21
264
6
> 59
130
51
154 3
< 0,001
fase
I
48 10
69
1 II
80
23
93 2
III
66
30
211 3
IV
18
9
45 3
< 0,001
grado di differenziazione
Bene + Moderato
193
69
0
0
Poor + sigillo cella anello
19 3
418
9
< 0,001
Località
prossimale
99
45
111
1
distale
104
24
269 7
totale stomaco
9 3
38
1 < 0,001
adiuvante di chemioterapia
Sì
144
48
297
5
No
50

• Persistente colonizzazione da H. pylori in età precoce acquisizione di topi connessi con una maggiore gastrica sialylated Lewis x, IL-10, ma più basso di interferone-γ expressions
• associazione positiva tra l'interleuchina-8 -251A > T polimorfismo e la suscettibilità alla cancerogenesi gastrica: una meta-analysis