clasificación de Lauren combinada con el estado de HER2 es un mejor factor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico chinos

clasificación de Lauren combinada con el estado de HER2 es un mejor factor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico chinos
Resumen Antecedentes

Lauren-clasificación y el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) son dos importantes características patológicas de los pacientes con cáncer gástrico . El valor pronóstico de HER2 en cáncer gástrico sigue siendo controvertido. cáncer gástrico de tipo intestinal tiene mejor pronóstico y una mayor proporción de HER2 positivo. ¿Cuál es la interacción entre estos dos factores? La hipótesis de que una combinación de Lauren-clasificación y el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) estado (estado de la LH) podría ser más significativo que sea solo factor.
Métodos
hemos recogido 838 pacientes con cáncer gástrico en todas las etapas que habían recibido tratamiento en nuestro centro de cáncer. Este estudio se ha registrado en el sitio web de ClinicalTrials.Gov, con el número NCT01927146. Dividimos a los pacientes en seis grupos de acuerdo a su estado de L-H: Grupo A, HER2 negativo y el tipo intestinal; Grupo B, HER2 positivo y tipo intestinal; Grupo C, HER2 negativo y el tipo difuso; Grupo D, HER2 positivo y el tipo difuso; Grupo E, HER2 negativo y tipo mixto; y el Grupo F, HER2 positivo y tipo mixto.
Resultados
tipo difuso y tipo intestinal representaron el 51,0% y 33,9%, respectivamente. La proporción de pacientes HER2 positivos fue 11,2%, 25,4%, 2,1% y 10,2% en el grupo entero paciente, intestinal, tipo difuso y mezclado, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue de 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses, 19,2 meses, 25,9 meses y 26,4 meses en los seis grupos de pacientes, p = 0,053. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia entre los cuatro primeros grupos (P < 0,001). HER2 fue un factor de pronóstico independiente en el tipo intestinal y en la etapa I + II los pacientes, pero no en el tipo difuso o etapa III + IV pacientes. estatus L-H fue un factor pronóstico independiente en pacientes en todas las etapas. Para el difuso y tipos intestinales, el análisis multivariante mostró que HER2 no fue un factor pronóstico independiente, mientras que la clasificación y el estado de Lauren L-H fueron. Por otra parte, el estado de L-H fue un factor de mejor pronóstico que la clasificación de Lauren.
Conclusiones
estatus L-H es un factor pronóstico en pacientes difusa y de tipo intestinal, pero no en el tipo mixto. Los pacientes con HER2 negativo y el tipo intestinal tenido la mejor supervivencia, mientras que los pacientes con estado positivo HER2 y tipo difuso tenían la peor supervivencia.
Palabras clave
cáncer gástrico clasificación de Lauren de crecimiento epidérmico humano receptor 2 del factor pronóstico Antecedentes
El cáncer gástrico es la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. La incidencia de carcinoma gástrico varía mucho de una parte del mundo a otra y es particularmente común en el este de Asia, especialmente en China [2]. La amplificación, la sobreexpresión o ambos, del factor de crecimiento epidérmico humano receptor-2 (HER2, también conocido como ErbB2), una tirosina quinasa receptor transmembrana, está presente en alrededor de 6,1 a 23,0% de los cánceres gástricos [3-5]. En el cáncer de mama, la amplificación y sobreexpresión del gen HER2 se asocian con malos resultados, la mortalidad más alta, más alta recurrencia y metástasis [6-8]. Sin embargo, el valor pronóstico del estado de HER2 en cáncer gástrico sigue siendo controvertido. Algunos estudios demostraron que los pacientes HER2-positivos tuvieron una supervivencia favorable [9-11], mientras que otros estudios no revelaron ninguna relación entre el estado de HER2 y la supervivencia [4, 12-14]. La mayoría de las publicaciones mostró que un estado de HER2 positiva al, medido mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC) o hibridación in situ fluorescente (FISH), se asoció con una pobre supervivencia y /o las características clínico-patológicas, tales como la invasión serosa, metástasis en los ganglios linfáticos, estadio de la enfermedad o metástasis a distancia [11, 15, 16].
Aunque el sistema de clasificación de Lauren se remonta a 1965, todavía es ampliamente aceptada y utilizada por los patólogos y médicos de hoy en día. Según la clasificación de Lauren, adenocarcinomas gástricos se pueden dividir en difusa, intestinal y de tipo mixto [17]. cohesivos células que forman estructuras glandulares caracterizan el tipo intestinal. Para el tipo difuso, las células tumorales carecen de las interacciones célula a célula y se infiltran en el estroma como células individuales o pequeños subgrupos, dando lugar a una población de no cohesivo, dispersos células tumorales [17]. El tipo intestinal es más frecuente en varones y en pacientes de edad avanzada, mientras que la de tipo difuso se produce con mayor frecuencia en mujeres y pacientes jóvenes [18]. pacientes de tipo intestinal tienen mejores resultados que los pacientes con tumores de tipo difuso [8, 19-21]. Sin embargo, HER2 positividad es más común en el cáncer gástrico de tipo intestinal [15]. La mayor tasa de positividad de HER2 y una mejor supervivencia en el tipo intestinal es objeto de controversia. La hipótesis de que la combinación de la clasificación de Lauren y el estado de HER2 (estado L-H) podría ser más útil que cualquiera de los factores por sí solo. En este estudio, hemos explorado la relación entre la clasificación de Lauren y el estado de HER2; Por otra parte, también se analizó el valor pronóstico de la condición de L-H.
Métodos COLECCIÓN Paciente
Entre enero de 1996 diciembre de 2006, que recoge la información clínica retrospectiva de pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento en nuestro centro de cáncer. Los pacientes incluidos en el estudio cumplían los siguientes criterios: (1) histológicamente confirmado pacientes con adenocarcinoma gástrico sometidos a gastrectomía; (2) muestra de tejido tumoral incluido en parafina adecuada para el análisis patológico y el estado de HER2; y (3) historia clínica completa con supervivencia datos de seguimiento regulares. La supervivencia global (OS) de datos estaba presente. Los criterios de exclusión fueron: (1) la edad < 18 años de edad; y (2) otro cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello, o carcinoma de células basales. MyBestPlay Todos los pacientes fueron clasificados de acuerdo con el 7 ª American Joint Committee on Cáncer (AJCC) tumor- nódulo-metástasis (TNM) etapa.
clasificación de Lauren
Asignación de tipo histológico se basa en los criterios de Lauren. El tipo intestinal fue descrito como un tumor con la arquitectura glandular, que se asemeja carcinoma de colon. El tipo difuso fue descrito como un tumor compuesto de racimos solitarios o pequeñas de células, y carece de estructuras glandulares. El tipo mixto fue descrito como la combinación de estas dos características. Dos patólogos examinaron las diapositivas originales de diagnóstico para hacer un diagnóstico de la clasificación de Lauren.
Evaluación HER2
inmunohistoquímica (IHC)
Para todos los pacientes, la expresión de HER2 fue detectado por IHC. IHC tinción se llevó a cabo utilizando un-HER anti-2 anticuerpo /NEU (4B5) (Ventana Medical Systems, Inc. Tucson, AZ, EE.UU.) como el anticuerpo primario contra HER2 en un sistema de tinción automática XT Ventana Benchmark, de acuerdo con el fabricante de instrucciones. El sistema de puntuación HER2 IHC modificada de cáncer gástrico propuesto por Hoffmann et al. se utilizó como criterio al eliminar los portaobjetos teñidos [22].
hibridación fluorescente in situ (FISH)
HER2
niveles de amplificación se midieron cuando el resultado de IHC era 2+. El kit PathVysion®HER2 DNA Probe (LSI®HER2 /neu Spectrum Naranja ™ /cromosoma 7 sonda de centrómero (CEP) ®17 Spectrum verde) se utilizó para realizar el análisis de FISH, de acuerdo con el protocolo del fabricante. Un resultado positivo de FISH se define como un HER2:. ≥2 relación CEP17
Cualquier caso con IHC 3+ o IHC2 + /FISH + fue considerado como HER2 positivo, mientras que los casos con IHC IHC 0 o 1 + 2 o IHC + /FISH - fueron considerados como HER2-negativo, de acuerdo con los criterios de la Agencia Europea de Medicamentos
LH estado
dividimos a los pacientes en seis grupos de acuerdo con su clasificación de Lauren y el estado de HER2 (LH estado): Grupo a. , tipo negativo y HER2 intestinal; Grupo B, HER2 positivo y tipo intestinal; Grupo C, HER2 negativo y el tipo difuso; Grupo D, HER2 positivo y el tipo difuso; Grupo E, HER2 negativo y tipo mixto; y el Grupo F, HER2 positivo y tipo mixto. El análisis estadístico
El Paquete Estadístico de Ciencias Sociales 13.0 del software lleva a cabo todos los análisis estadísticos. Un valor de P < 0,05 se consideró estadísticamente significativa. El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar OS. Para los pacientes que permanecieron con vida, los datos fueron censurados en la fecha del último contacto. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier con la prueba de log-rank para el análisis univariado. OS se define como la duración entre la fecha del diagnóstico y la fecha del último contacto. Se seleccionaron y variables que se sabe que tienen valor pronóstico para la presentación a un multivariable de Cox de riesgos proporcionales, mientras que las variables que están altamente asociados con los demás fueron excluidos del final de múltiples variables, las variables que muestran una tendencia para la asociación con la supervivencia (0,05 P <) modelo. . Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar los datos clínico-patológicos
Se comparó la probabilidad -2log (que era el parámetro de la regresión de Cox) de dos modelos diferentes de análisis multivariado: cuanto menor sea el valor, mejor es el modelo [ ,,,0],23].
comunicado Ética
Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado por escrito para su información sea utilizada para el estudio. Los comités de ética independientes del Centro de Cáncer de la Universidad Sun Yat-sen aprobó el estudio. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las normas éticas de la Declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki.
Este estudio se ha registrado en el sitio web de ClinicalTrials.Gov con un número de NCT01927146.
: Resultados de la demografía de los pacientes
La edad media de los 838 pacientes fue de 59 años (Rango: 18 a 86 años); 554 eran hombres y 284 eran mujeres. Había 88 pacientes en etapa IV en el momento del diagnóstico que todos recibieron gastrectomía para aliviar el síntoma de obstrucción o sangrado. Durante el seguimiento, 91 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 12 pacientes tuvieron recurrencia local. Hasta el 1 de enero de 2014, 77 pacientes habían muerto de cáncer gástrico.
Clasificación de Lauren
Hubo 51,0% (427/838) de los pacientes con el tipo difuso y el 33,9% (284/838) de los pacientes con el tipo intestinal. Los 127 (15,1%) pacientes restantes pertenecían al tipo mixto.
La relación entre las características clínico-patológicos y clasificación de Lauren se mostró en la Tabla 1. Entre los pacientes que tenían menos de 60 años de edad, 269 (62,7%) tenían la difusa escribir, mientras que para los pacientes que tenían más de 59 años de edad; sólo 158 (38,6%) pacientes tenían el tipo difuso. La relación de hombres a mujeres era significativamente mayor en el tipo intestinal que en los de tipo difuso (3,2 vs 1,3
;. P < 0,001). Los pacientes en estadios III y IV tuvieron un mayor porcentaje de tipo difuso que los de las fases I y II.Table 1 Las características basales de
Lauren clasificación
P #
valor

HER2
P *
value

Diffuse(%)

Intestinal(%)

Mixed(%)

Negative(%)

Positive(%)

Sex
≪ 0,0
Hombre
242 (43,7)
216 (39,0)
96 (17,3) 01

486 (87,7)
68 (12,3) 0,176

Mujer
185 (64,7)
68 (23,9)
31 (10,9)
258 (90,8)
26 (9.2) Edad
Hotel < 0,001
< 0,001
≤59
269 (62,7)
104 (24,2)
56 (13,1)
398 (92,8)
31 (7.2) Hotel > 59
158 (38,6)
180 (44,0)
71 (17,4)
346 (84,6)
63 (15,4)
Etapa Hotel < 0,001 0,406

I
68 (47,9)
60 (42,3) página 14 (9.8)
131 (92,3) página 11 (7,7)
II
96 (41,7)
102 (44,3)
32 (13,9)
203 (88,3)
27 (11,7)
III
215 (56,9)
95 (25,1) 68
(18.0)
335 (88,6)
43 (11,4)
IV
48 (54,5)
27 (30,7) página 13 (14,8)
75 (85,2)
13 (14,8)
grado de diferenciación Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
Bien Moderado +
0 (0)
262 (76,2)
82 (23,8 )
270 (78,5)
74 (21,5)
Pobre + células en anillo de sello
427 (86,4)
22 (4,5)
45 (9.1)
474 (96,0 ): perfil 20 (4,0)
Ubicación y < 0,001 Hotel < 0,001
proximal
110 (35,9)
146 (47,7)
50 (16,3)
251 (82,0)
55 (18,0)
distal
276 (59,1)
128 (27,4)
63 (13,5)
436 (93,4)
31 ( 6.6)
total estómago
41 (63,1)
10 (15,4) página 14 (21,5)
57 (87,7) página 8 (12,3)
la quimioterapia adyuvante
Sí
302 (51,4)
192 (32,7)
94 (15,9)
531 (90,3)
57 (9,7)
Sin
77 (47,5)
65 (40.1)
20 (12,4) 0.170

138 (85,2)
24 (14,8) 0,063

HER2: el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2.
#P
valores de clasificación de Lauren en diferentes manifestaciones clínicas. * P
valores de su condición 2 en diferentes manifestaciones clínicas.
Estado HER2
Los porcentajes de IHC negativos, 1+, 2+ y 3+ eran el 51,2% (429/838), 25,5% (214 /838), el 15,4% (129/838) y el 7,9% (66/838), respectivamente. Para los pacientes con IHC 2+, 28 pacientes fueron diagnosticados como FISH positivo. Por lo tanto, la proporción de pacientes positivos para HER2 fue de 11,2% (94/838) en el grupo total de pacientes. Estar entre los pacientes que tenían más de 60 años, había más HER2 positivos patentes que entre los menores de 59 años . Los pacientes en estadio IV tuvieron la mayor proporción de HER2 positivo (14,8%). La relación entre las características clínico-patológicos y el estado de HER2 se muestra en la Tabla 1.
estado de LH
Las proporciones de pacientes HER2 positivos fueron el 25,4%, 2,1% y 10,2% en el tipo intestinal, tipo difuso y tipo mixto, respectivamente ( P < 0,001). La mediana de SG (desde el momento del diagnóstico hasta el momento del último contacto) fue 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses, 19,2 meses, 25,9 meses y 26,4 meses en los seis grupos de pacientes (P = 0,053). Teniendo en cuenta que el tipo mixto contenía las características de tipo difuso y tipo intestinal, la diferencia entre difuso y tipo intestinal no pudo evaluarse plenamente en el tipo mixto. En los análisis posteriores sólo se evaluó el valor de clasificación L-H en el difuso y tipos intestinales. El número de pacientes en estos cuatro grupos fue 212, 72, 418 y nueve respectivamente. La mediana de supervivencia fue de 34,0 meses, 25,3 meses, 27,6 meses y 19,2 meses (P < 0,001; Figura 1). Para los pacientes en estadio IV (incluyendo 88 metástasis concurrente y 91 pacientes de metástasis metacrónicas), si se calculó la supervivencia desde el momento de la metástasis en el momento del último contacto, la mediana de supervivencia global fue de 13,7 meses, 10,2 meses, 10,8 meses y 7,9 meses (P = 0,001). Figura 1 La diferencia en la supervivencia entre los diferentes estatus L-H. Francia El relación entre el estatus L-H y características clinicopatológicas se muestra en la Tabla 2. A partir de la tabla, podríamos concluir que el estatus L-H era un índice útil. Entre los cuatro grupos de LH, las características clinicopatológicas fueron muy diferentes, a excepción del porcentaje de adyuvante chemotherapy.Table 2 La relación entre los diferentes estados de la LH y características clínicas
Grupo A Grupo B


Grupo C Grupo D

valor
P
Sexo seguro
Hombre
163
54
235
6
Mujer
49
18
183 página 3 Hotel < 0,001
Edad
≤59
82
21
264
6 Hotel > 59
130
51
154 página 3 Hotel < 0,001
Etapa I

48
10
69
1

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