Efeitos da glucose polipeptídeo insulinotrópico dependente de esvaziamento gástrico, glicemia e insulinemia durante a doença crítica: um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, cruzado

Efeitos do polipeptídeo insulinotrópico no esvaziamento gástrico, glicemia e insulinemia durante a doença crítica dependente de glicose: um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, cruzado da arte abstracta
Introdução
A insulina é usada para tratar a hiperglicemia em pacientes criticamente doentes, mas pode causar hipoglicemia, que está associada a piores resultados. Em insulinotrópico dependente da glucose polipéptido saúde (GIP) é um potente peptídeo de redução de glicose que não causar hipoglicemia. Os objetivos deste estudo foram determinar os efeitos da infusão exógena GIP sobre as concentrações de glicose no sangue, a absorção de glicose, insulinemia e esvaziamento gástrico em pacientes criticamente doentes sem diabetes conhecida.
Métodos
Um total de 20 pacientes ventilados (idade média 61 (intervalo: 22 a 79) anos, APACHE II 21,5 (17 a 26), o IMC 28 (21 a 40) kg /m 2) sem diabetes conhecidos foram estudados em dois dias consecutivos em um randomizado, duplamente cego, controlados com placebo, cross-over moda. Intravenosa GIP (4 pmol /kg /min) ou placebo (0,9% de solução salina) foi infundido entre T = -60 a 300 minutos. Em T0, 100 ml de nutriente líquido (2 kcal /ml) contendo 3-O-metilglucose (3-OMG), 100 mcg de ácido octanóico e 20 MBq Tc-99 m Fitato de cálcio, foi administrado através de um tubo nasogástrico. glicose no sangue e soro de 3 OMG (um índice de absorção de glicose), as concentrações foram medidas. O esvaziamento gástrico, insulina e glucagon níveis e concentrações de GIP plasma também foram avaliadas.
Resultados
Enquanto a administração de GIP aumentou as concentrações de GIP plasma de três a quatro vezes (T = -60 23,9 (16,5-36,7) versus T = 0 84,2 (65,3-111,1); P Art < 0,001) e glucagon plasma (IAUC 300 4217 (1.891-7.715) versus 1232 (293-4545) pg /ml.300 minutos; P =
0,04), não houve efeitos sobre a glicemia pós-prandial (AUC 300 2843 (2568-3338) versus 2819 (2550-3497) minutos mmol /L.300; P
= 0,86), o esvaziamento gástrico (AUC 300 15611 (10.993-18.062) contra 15660 (9694-22618)% .300 minutos; P
= 0,61), a absorção de glicose (AUC 300 50,6 (22,3-74,2) versus 64,3 (9,9-96,3) minutos mmol /L.300; P
= 0,62) ou insulina plasmática (AUC 300 3945 (2280-6731) versus 3479 (2316-6081) mU minutos /L.300; P
= 0,76) .
Conclusões
em contraste com o seu profundo insulinotrópica efeito na saúde, a administração de GIP em doses farmacológicas não parece afetar a glicemia, o esvaziamento gástrico, a absorção de glicose ou insulinemia no paciente gravemente doente.
registro de ensaios
Nova Zelândia Clinical Trials Registry australianos ACTRN12612000488 808. Registrado 03 de maio de 2012.
Introdução
hiperglicemia ocorre freqüentemente em pacientes críticos, é agravada pela alimentação, e está associada com resultados adversos [1,2]. Resultados parecem particularmente pobre em pacientes sem diabetes pré-existente, que representa a maioria dos pacientes criticamente doentes com hiperglicemia [1,3-6]. Quando as concentrações de glicose no sangue são elevados, as diretrizes atuais recomendam insulina exógena administração, que está associado a riscos substanciais de hipoglicemia e perturbações na glicemia [4,7,8]. Tanto a hipoglicemia ea variabilidade da glicemia, pode ser mais prejudicial do que a hiperglicemia [9-11]. Dessa forma, para pacientes criticamente doentes hiperglicémicos que não são conhecidos por ter diabetes há uma justificativa convincente para manter a glicose no sangue dentro de uma faixa estreita que não causa hipoglicemia e os limites de variabilidade de glicose no sangue [4,12].
O efeito incretina refere para a maior insulinotrópico resposta a uma carga oral de glucose /entérica quando comparados com uma carga de glucose intravenosa. O efeito incretina é contabilizado por hormonas incretina, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico (GIP), que são segregadas a partir do intestino delgado, em resposta a exposição nutriente dependente de glucose [4]. O GLP-1 estimula a insulina e suprime a secreção de glucagon [13]. GIP é também insulinotrópica mas, em contraste, pode estimular a secreção de glucagon, particularmente a um nível mais baixo de glucose no sangue [14]. Mais importante, os efeitos do GLP-1 e GIP são a glicose dependente, de modo a que a administração exógena de GLP-1 e /ou de GIP, mesmo em doses farmacológicas, não causa hipoglicemia [14]. Por esta razão, existe um interesse considerável na utilização potencial de GLP-1 e GIP no tratamento da hiperglicemia no paciente criticamente doente [4,15].
Nosso grupo relatou que exógena de GLP-1 retém a sua potente glucose efeito redutor no paciente criticamente doente durante a alimentação enteral, pois estimula a secreção de insulina e retarda o esvaziamento gástrico [16-18]. esvaziamento gástrico mais lento pode ser indesejável, no entanto, particularmente em relação ao potencial de exacerbar refluxo gastroesofágico [17] e comprometer enteral alimentação [19,20].
Na saúde, doses fisiológicas do GIP (~ 1 pmol /kg /minuto ) são bem toleradas e as doses farmacológicas (≥1.5 pmol /kg /minuto) pode acelerar o esvaziamento gástrico, [21], com doses ainda maiores (~ 4 pmol /kg /hora) com potentes efeitos insulinotrópico [22-24]. Além disso, o GIP pode promover o ganho de peso através do aumento da absorção de glucose e /ou um efeito trófico no tecido adiposo [25].
Os efeitos de GIP em insulina e glucagon são afectados de forma aguda por perturbações na glicémia. Por exemplo, em concentrações de glucose no sangue normal (6 a 10 mmol /l) e de baixo (≈2.5 mmol /L), GIP exógeno estimula a secreção de glucagon e tem efeitos insignificantes sobre a secreção de insulina; enquanto que em elevadas concentrações de glicose no sangue (/l ≥12.0 mmol), GIP parece não ter efeito sobre a secreção de glucagon e é profundamente insulinotrópico [22,26]. Dado que o GIP tem um efeito bi-direccional dependente de glucose-sobre a secreção de glucagon e foi reportado ter um efeito estabilizador sobre a glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 [27], GIP exógeno poderia potencialmente reduzir a variabilidade da glicemia nesta coorte.
nosso grupo relatou que, no paciente criticamente doente, GIP numa dose considerado ligeiramente acima das concentrações fisiológicas pós-prandial (2 pmol /kg /minuto) quando administrado com outro potente insulinotrópico hormônio, o GLP-1, não tem um aditivo de redução da glucose efeito [20]. No entanto, os efeitos de GIP, quando administrados como um único agente, em doses que são farmacológica neste grupo são desconhecidos. Dado que o GIP pode ter um perfil mais favorável efeito sobre o esvaziamento gástrico e a absorção de glicose, é importante para determinar os efeitos de GIP no paciente criticamente doente.
Testar a hipótese de que exógeno GIP irá diminuir a glicémia em jejum e estimulada por nutrientes, estimulando a secreção de insulina, enquanto modestamente acelerando o esvaziamento gástrico e aumentando a taxa de absorção de glicose. Os objetivos deste estudo foram determinar os efeitos agudos do GIP exógena (4 pmol /kg /minuto) sobre a glicemia, o esvaziamento gástrico, a absorção de glicose e secreção de insulina durante a nutrição enteral em pacientes com hiperglicemia associada à doença aguda crítica.
métodos
assuntos
pacientes criticamente doentes sem diabetes conhecida, com a concentração de glicose no sangue > 7,1 mmol /l, quando em jejum e /ou > 10 mmol /L durante a alimentação entérica, e que foram deverá manter-se em ventilação mecânica através de um tubo traqueal durante pelo menos 48 horas foram estudados entre abril e dezembro de 2012. Todos os pacientes tiveram um cateter arterial em
situ, que é cuidados de rotina para pacientes em ventilação internados na Unidade de cuidados Intensivos do Royal Adelaide Hospital, e este foi utilizado para o sangue amostragem. Os pacientes foram excluídos devido à gravidez, anemia (hemoglobina < 80 g /l), idade (< 18 anos)., Contra-indicação para a alimentação enteral, cirurgia prévia no intestino delgado ou qualquer cirurgia gastrointestinal durante a sua então vigente admissão hospitalar
Protocolo
Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, estudo prospectivo, crossover. Os pacientes foram estudados em dois dias consecutivos, em que eles receberam GIP intravenosa (4 pmol /kg /minuto) ou placebo (0,9% de solução salina) no início do período de estudo (T-60) (Figura 1). Os doentes foram submetidos a jejum durante 4 horas e insulina exógena (Actrapid) foi cessada 2 horas antes de cada estudo. peso do paciente foi medida usando escalas de cama (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Austrália). Synthetic GIP (Bachem, Weil am Rhein, Alemanha) foi reconstituído pela Royal Adelaide Hospital Departamento de Farmácia em 0,9% de solução salina. O Departamento de Farmácia também foi responsável pela randomização gerada por computador. Enquanto medicamentos do estudo apareceu idênticos, cegueira tratamento foi assegurado pelo uso de coberturas plásticas sobre todas as soluções. medicamentos do estudo foram entregues através de baixa absorção tubo (Verasafe; CareFusion, San Diego, CA, EUA) para evitar que [16-18] ligação às proteínas. O calendário de aleatorização foi mantido em um local de acesso restrito dentro do Departamento de Farmácia e os investigadores não tinham acesso à programação durante o período do estudo. Todas as soluções foram dadas através de um cateter venoso central em 1 ml /minuto usando uma bomba de infusão (Alaris, Cardinal Health, Sydney, NSW, Austrália). Sessenta minutos após o fármaco em estudo foi iniciada (isto é, em T0), uma refeição nutriente líquido foi administrado através de sonda nasogástrica, durante 5 minutos. A alimentação continha 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abbot Nutrição, Botany, NSW, Austrália), um líquido de nutrientes contendo hidratos de carbono misto (43%), gordura (40%) e proteína (17%), bem como 3 g de 3-O
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Austrália) dissolvido em 5 ml de água, 100 g de ácido octanóico (Sigma-Aldrich), e 20 MBq de tecnécio-99 m fitato de cálcio (Radpharm Scientific, Belconnen, ACT, Austrália). Os pacientes foram estudados durante 360 ​​minutos (de T-60 para T300) no total durante cada período de estudo. Figura 1 Protocolo do estudo. GIP, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose; IV, intravenosa; mcg, microgramas.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Adelaide Real e o protocolo foi registrado com a Nova Zelândia Registro de Ensaios Clínicos australiano (ACTRN número 12612000488808). Os pacientes estavam inconscientes quando inscritos e consentimento foi, portanto, obtida a partir de e assinado por seus familiares.
A coleta de dados
amostras de sangue arterial (5 ml) foram coletadas imediatamente antes da administração do fármaco em estudo (T-60) e a refeição intragástrico (T0), e em intervalos de 15 minutos a partir de T0 a T60, em seguida, em intervalos de 30 minutos até T300, para as medições das concentrações séricas de 3 OMG e de glicose no sangue. As amostras para medição da insulina no soro foram coletadas em T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e 300 minutos, por glucagon no T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 e 300 minutos, e de GIP no plasma em T-60, 0, 60, 120 e 300 minutos. O sangue foi armazenado em gelo em todos os momentos. O soro foi separado por centrifugação dentro de 30 minutos após o final do estudo (3200 rpm durante 15 minutos a 4 ° C) e depois armazenadas a -70 ° C até serem ensaiadas. amostras de respiração expiratória foram recolhidas como descrito anteriormente [17]. oblíqua anterior esquerda (45 °) imagens foram obtidas utilizando uma câmara gama móvel (Digirad, Poway, CA, EUA) em 3 minutos quadros dinâmicos de T0 a T300 com os pacientes posicionados em decúbito dorsal [28].
glicose no sangue, a absorção de glicose e insulina, glucagon e polipeptídeo insulinotrópico
concentrações de glicose no sangue dependente da glicose foram medidos e registados imediatamente, pelos investigadores, usando um analisador de gás no sangue (ABL800 FLEX; Radiometer, Copenhagen, Dinamarca) [20]. O monossacárido de 3-OMG é absorvido a partir do intestino delgado através dos mesmos transportadores como a glucose, mas não é metabolizado [28,29], e a medição de concentrações de soro de 3-OMG proporciona uma medida precisa da absorção de glucose em indivíduos saudáveis ​​e doentes críticos [28,29]. As concentrações séricas de 3-OMG foram medidos usando /espectroscopia de massa por cromatograf ia líquida, com uma sensibilidade do ensaio de 0,0103 mmol /L [17]. Quando as concentrações de soro da linha de base (T-60) de 3-OMG no dia 2, foram maiores do que a sensibilidade do ensaio (isto é, no soro em jejum de 3-OMG concentração > 0,0103 mmol /l), a concentração de T-60 foi referida como zero para análise posterior [28]
de insulina no soro foi medida por enzyme-linked immunosorbent assay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Suécia), que tinha um coeficiente de variação de 5,4% e um coeficiente de variação intra-ensaio de de 2.7 [20]. glucagon no soro foi medido através de um radioimunoensaio (GL-32 K; Millipore, Billerica, MA, EUA). O limite mínimo detectável era de 20 pg /ml, com um coeficiente de variação de 6,1% e um coeficiente de variação intra-ensaio de 4,1% [18]. Plasma GIP total foram medidos por radioimunoensaio (Perkin Elmer, Boston, MA, EUA), com um coeficiente de variação de 8,3% e um coeficiente de variação intra-ensaio de 6,3% de [20].
Hemoglobina glicada da hemoglobina glicada
foi determinado usando cromatografia líquida de alta eficiência [20]. diabetes não reconhecido foi definida como a hemoglobina glicada > 6,5% (48 mmol /mol) em doentes sem história de diabetes [6]
esvaziamento gástrico
esvaziamento gástrico foi medido utilizando duas técnicas diferentes: cintilografia - embora o ouro. standard, esta técnica requer a disponibilidade de ambos uma câmara gama móvel e um técnico de medicina nuclear treinados, e estes não podem ser garantidos para ser disponível em cada dia de estudo; e radioisótopo ( teste de respiração 13C-octanóico), que estava disponível para cada dia de estudo.
cintilografia gástrica requer mistura de um radioisótopo (20 MBq de tecnécio-99m fitato de cálcio) com uma refeição que é administrado através de sonda nasogástrica. Uma câmara gama, em seguida, grava imagens do refeição marcado, que indica a percentagem da farinha de permanecer dentro do estômago em qualquer ponto de tempo. Quanto maior for a percentagem retida no estômago, o esvaziamento mais lento gástrico. cintigráficas dados foram analisados ​​por um técnico de medicina nuclear (KLJ) cega às condições do estudo. dados radioisótopos foram corrigidos para o movimento do assunto e decaimento do radionuclídeo. A região de interesse foi tirada por volta do estômago total curvas de esvaziamento gástrico gerados ao longo do tempo, e retenção intragástrico derivado em intervalos de 15 minutos a partir de T0 a 300 minutos.
O teste de respiração 13C-octanóico foi realizada como descrito anteriormente [17,28]. Os dados foram expressos como o coeficiente de esvaziamento gástrico, uma medida global de esvaziamento gástrico; um número mais elevado é indicativo de esvaziamento rápido mais [17].
análise estatística
O tamanho da amostra foi baseada em cálculos que 20 pacientes que fornecem energia de 80%, em um α de nível de dois lados de 0,05, para detectar uma diferença mínima na glicemia pós-prandial (níveis de glicose no sangue) de 290 mmol /L. 300 minutos entre os grupos, que foi pré-definidos como clinicamente significativa, e foi com base no desvio intra-paciente padrão de glicemia como minutos mmol /l.300 [17].
Embora as diferenças entre GIP e placebo foram distribuídos normalmente, a maioria dos os dados brutos foram distorcidos. Assim, todos os dados são apresentados como mediana (intervalo ou 25 a percentil 75), salvo indicação em contrário. A significância foi determinada utilizando testes-rank assinado não paramétricos de Wilcoxon. Soro 3 OMG (absorção de glicose), as concentrações de insulina plasmática e de glicose no sangue são apresentadas como áreas sob a curva da concentração (AUC), e foram calculados utilizando a regra trapezoidal. resposta glucagon relativa foi medida pela AUC incremental utilizando a regra trapezoidal. A mudança glucagon absoluta da linha de base foi utilizada para remover a variação intra-individual dos níveis basais. foram antecipados os efeitos máximos de esvaziamento gástrico para ocorrer nos primeiros 60 minutos após a refeição, assim que este período também foi escolhido um
priori para as análises. Todos os valores P
relatados são frente e verso, com o nível de 0,05 selecionado para determinar a significância. Quando significativa, comparações múltiplas foram ajustados para a utilização do procedimento de Bonferroni-Holm. Os dados foram avaliados para o potencial de transporte sobre e /ou efeitos de período pela inclusão da variável ordem em medidas repetidas análise de variância; no entanto, não houve interações fim-de-tratos. Entre sujeitos correlações de Pearson foram calculados em cada visita de estudo em separado entre a velocidade inicial de esvaziamento gástrico (retenção gástrica% a T = 60 minutos, tal como determinado usando cintigrafia) e cada um dos valores de glicemia, a insulina e a absorção de 3-OMG (o valor delta de 0 a 60 minutos para cada). gráficos de dispersão foram examinados para avaliar a linearidade da relação e de correlação de Pearson foi considerada adequada em cada caso. de Steiger Z
2 * teste para diferença entre duas correlações dependentes foi utilizado para comparar as correlações entre os mesmos resultados entre as duas visitas. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS (versão 18.0) foi fornecido por: "A Universidade de Adelaide, Adelaide, SA, Austrália". Um biostatistician profissional independente teve acesso a todos os dados e verificou essas análises.

Resultados Vinte e quatro pacientes foram incluídos e sem efeitos adversos (vómitos, hipoglicemia, apreensão ou erupção cutânea) foram observados com a droga em estudo. resultados de sangue também foram revistos sem alterações inesperadas de hemoglobina, plaquetas, testes de função hepática e eletrólitos. Quatro pacientes não conseguiram completar ambos os dias de estudo devido a extubação traqueal (dois pacientes), o consentimento retirado (um paciente) e migração do tubo de alimentação para o intestino delgado (um paciente). Os dados destes pacientes não foram incluídos nas análises. detalhes demográficas para os pacientes que completaram o estudo estão resumidos na Tabela 1. Um paciente foi diagnosticado com diabetes não reconhecida com uma hemoglobina glicada de 9,1% (76 mmol /mol). jejum de pico e as concentrações de glicose pós-prandial de pico juntamente com medicamentos administrados, escore de sedação e temperatura também foram registrados (Tabela 1) .table 1 Características dos pacientes
Idade (anos)
62 (22 a 79) Sexo seguro
Masculino: 12, do sexo feminino: 8
índice de massa corporal (kg /m2)
28 (21 a 40)
APACHE II (score)
21,5 (17 a 26)
Duração admissão na UTI antes do dia de estudo 1 (dias)
3.0 (1 a 16)
a hemoglobina glicada (HbA1c)
%
5,9 (5,3-9,1)
mmol /mol
40,5 (34 a 76)
calorias entregue em 24 horas anteriores (kcal)
885 (0 a 1680)
alimentação tolerantes (pacientes)
14
concentração de glicose no sangue (mmol /l)
jejum Peak
9,5 (6,6-14,2)
pós prandial Peak
10,7 (7,9-17,9)
Medicationsa
catecolaminas
10
Noradrenalina
10
adrenalina
1
opiáceos
11
Fentanyl
10
Oxycodone
1
sedativos
16
Propofol
14
Midazolam Sims 3
Ketamina
1

• Fez a transmissão do Helicobacter pylori em humanos causar um surto de doença em uma colônia de Dunnarts Stripe-faced (Sminthopsis macroura)?
• Gástrica tonometria terapia guiada em pacientes de cuidados críticos: uma revisão sistemática e gástrica tonometria terapia guiada meta-analysis