Effekter av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid på gastrisk tømming, glykemi og insulinemi under kritisk sykdom: en prospektiv, dobbeltblind, randomisert, crossover study

Effekter av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid på gastrisk tømming, glykemi og insulinemi under kritisk sykdom: en prospektiv, dobbelt blind, randomisert, crossover studie
Abstract
Innledning
Insulin brukes til behandling av hyperglykemi hos kritisk syke pasienter, men kan forårsake hypoglykemi, som er forbundet med dårligere utfall. I helseglukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) er en potent glukosesenkende peptid som ikke forårsaker hypoglykemi. Målene med denne studien var å fastslå effekten av eksogent GIP infusjon på blodglukosekonsentrasjoner, glukose absorpsjon, insulinemi og ventrikkeltømming hos kritisk syke pasienter uten kjent diabetes.
Metoder, En totalt 20 ventilerte pasienter (Median alder 61 (intervall: 22 til 79) år, APACHE II 21.5 (17-26), BMI 28 (21-40) kg /m 2) uten kjent diabetes ble undersøkt på to påfølgende dager i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, cross-over mote. Intravenøs GIP (4 pmol /kg /min) eller placebo (0,9% saltløsning) ble infusert mellom T = -60 til 300 minutter. Ved T0, 100 ml flytende nærings (2 kcal /ml) inneholdende 3-O-Methylglucose (3-OMG), 100 mcg av oktansyre og 20 MBq Tc-99 m Kalsium Fytat, ble administrert via en nasogastrisk sonde. Blodsukker og serum 3-OMG (en indeks av glukose absorpsjon) konsentrasjoner ble målt. Gastrisk tømming, insulin og glukagon nivåer og plasma GIP konsentrasjoner ble også målt.
Resultater
Mens administrasjon av GIP økt plasma GIP konsentrasjoner tre til fire ganger (T = -60 23,9 (16,5 til 36,7) versus T = 0 84,2 (65,3 til 111,1); P
< 0,001) og plasma glukagon (IAUC 300 4217 (1891-7715) versus 1232 (293-4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04), var det ingen effekt på postprandial blodglukose (AUC 300 2843 (2568-3338) versus 2819 (2550-3497) mmol /L.300 minutter; P
= 0,86), ventrikkeltømming (AUC 300 15611 (10993-18062) versus 15 660 (9694-22618)% .300 minutter; P
= 0,61), glukose absorpsjon (AUC 300 50,6 (22,3 til 74,2) versus 64,3 (9,9 til 96,3) mmol /L.300 minutter, P
= 0,62) eller plasma insulin (AUC 300 3945 (2280-6731) versus 3479 (2316-6081) mU /L.300 minutter; P
= 0,76) .
Konklusjoner
i motsetning til sin dype insulinotropisk effekt på helse, ikke administrasjon av GIP på farmakologiske doser ikke ut til å påvirke blodsukkernivået, ventrikkeltømming, glukose absorpsjon eller insulinemi i kritisk syk pasient.
Trial registrering
australske New Zealand Clinical Trials Registry ACTRN12612000488 808. Registrert 3. mai 2012
Innledning
Hyperglykemi forekommer hyppig i kritisk syk pasient, er forverret av fôring, og er assosiert med negative utfall [1,2]. Resultater vises spesielt dårlig hos pasienter uten eksisterende diabetes, som står for majoriteten av kritisk syke pasienter med hyperglykemi [1,3-6]. Når blodglukosekonsentrasjonen er forhøyet, gjeldende retningslinjer anbefaler forvaltningen eksogent insulin, som er forbundet med betydelig risiko for hypoglykemi og forstyrrelser i blodglukose [4,7,8]. Både hypoglykemi og glykemisk variabilitet kan være mer skadelig enn hyperglykemi [9-11]. Følgelig, for hyperglykemiske kritisk syke pasienter som ikke er kjent for å ha diabetes er det en overbevisende begrunnelse for å opprettholde blodsukker innenfor et smalt område som ikke forårsaker hypoglykemi og grenser blodsukker variabilitet [4,12].
Inkretinsystemet Effekten gjelder til den større insulinotropisk reaksjon på en oral /enteral glukosebelastning i forhold til en intravenøs glukosebelastning. Inkretinsystemet effekten føres etter inkretinhormonene glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP), som er utskilt fra tynntarmen som svar på nærings eksponering [4]. GLP-1 stimulerer insulin og undertrykker glukagonsekresjon [13]. GIP er også insulinotropisk men, i motsetning, kan stimulere glukagon sekresjon, spesielt ved en lavere blodglukosenivå [14]. Viktigere, effektene av GLP-1 og GIP er glukoseavhengige, slik at eksogen administrering av GLP-1 og /eller GIP, selv ved farmakologiske doser, ikke forårsaker hypoglykemi [14]. Av denne grunn er det stor interesse for mulig bruk av GLP-1 og GIP i forvaltningen av hyperglykemi i kritisk syk pasient [4,15].
Vår gruppe har rapportert at eksogene GLP-1 beholder sin potente glukose senkende effekt i kritisk syke pasienten under enteral ernæring fordi det stimulerer insulinsekresjon og forsinker gastrisk tømming [16-18]. Langsommere gastrisk tømming kan være uønsket, men spesielt i forhold til potensialet til å forverre gastroøsofageal refluks [17] og kompromiss enteral feeding [19,20].
I helse, fysiologiske doser av GIP (~ 1 pmol /kg /minutt ) er godt tolerert og farmakologiske doser (≥1.5 pmol /kg /minutt) kan akselerere ventrikkeltømming [21], med enda større doser (~ 4 pmol /kg /minutt) har potent insulinotropisk effekter [22-24]. I tillegg kan GIP fremme vektøkning via økt glukoseopptak og /eller en trofisk virkning på fettvev [25].
Effekten av GIP på insulin og glukagon er påvirket av akutt forstyrrelser i glykemi. For eksempel, på normal (6-10 mmol /l) og lav (≈2.5 mmol /l) blodglukosekonsentrasjoner, stimulerer eksogene GIP glukagonsekresjonen og har ubetydelig effekt på insulinutskillelse; mens ved forhøyede (≥12.0 mmol /l) blodglukosekonsentrasjoner, synes GIP å ha noen effekt på glukagon sekresjon og er dypt insulinotropisk [22,26]. Gitt at GIP har en toveis glukoseavhengig effekt på glukagonsekresjonen og har blitt rapportert å ha en stabiliserende effekt på blodsukkernivået hos pasienter med type 2-diabetes [27], eksogene GIP kan potensielt redusere glykemisk variasjon i denne kohorten.
vår gruppe har rapportert at i kritisk syke pasienten, GIP i en dose vurderes litt over postprandial fysiologiske konsentrasjoner (2 pmol /kg /minutt) når administrert sammen med en annen potent insulinotropisk hormon, GLP-1, ikke har en additiv glukosesenk effekten [20]. Men effekten av GIP når administreres som en eneste representant ved doser som er farmakologisk i denne gruppen er ukjent. Gitt at GIP kan ha en mer gunstig effekt profil på magetømmingen og glukose absorpsjon, er det viktig å fastslå effekten av GIP i kritisk syk pasient.
Vi hypotese at eksogene GIP vil senke fastende og næringsstimulert blodsukkernivået ved å stimulere insulinsekresjon, mens moderat akselerasjon gastrisk tømming, og øke frekvensen av glukose absorpsjon. Målene med denne studien var å fastslå de akutte virkningene av eksogene GIP (4 pmol /kg /minutt) på glykemi, ventrikkeltømming, glukose absorpsjon, og insulinsekresjon under enteral ernæring hos pasienter med akutt kritisk sykdom-assosiert hyperglykemi.
metoder
Emner
Alvorlig syke pasienter uten kjent diabetes, med blodglukosekonsentrasjon > 7,1 mmol /l når faste og /eller > 10 mmol /l under enteral ernæring, og som var forventet å være mekanisk ventilert via en trakealtuben i minst 48 timer ble undersøkt mellom april og desember 2012. Alle pasientene hadde et arteriekateter in situ
, noe som er rutine omsorg for ventilerte pasienter innlagt ved Royal Adelaide Hospital Intensive Care Unit, og dette ble brukt for blod sampling. Pasienter ble ekskludert på grunn av graviditet, anemi (hemoglobin < 80 g /l), alder (< 18 år)., Kontraindikasjon til enteral ernæring, tidligere kirurgi på tynntarm eller gastrointestinal kirurgi under gjeldende innleggelse
protokoll
Dette var en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, crossover studie. Pasientene ble undersøkt på to påfølgende dager, hvor de fikk intravenøs GIP (4 pmol /kg /min) eller placebo (0,9% saltvann) ved begynnelsen av forsøksperioden (T-60) (figur 1). Pasientene ble fastet i 4 timer og eksogent insulin (Actrapid) ble opphørt 2 timer før hver studie. Pasientens vekt ble målt ved hjelp av senge skalaer (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australia). Syntetisk GIP (Bachem, Weil am Rhein, Tyskland) ble rekonstruert ved Royal Adelaide Hospital Institutt for farmasi i 0,9% saltvann. Institutt for farmasi var også ansvarlig for datagenerert randomisering. Mens Legemidlene først på identisk, ble behandling blinding mulig ved bruk av plast-belegg over alle løsninger. Legemidlene ble levert gjennom lav-absorbans rør (Verasafe, Carefusion, San Diego, CA, USA) for å hindre proteinbinding [16-18]. Den randomisering planen ble holdt i en låst anlegget innenfor Institutt for farmasi og etterforskerne hadde ingen tilgang til planen i løpet av studieperioden. Alle løsninger ble gitt via et sentralt venekateter i en ml /minutt ved hjelp av en infusjonspumpe (Alaris, Cardinal Health, Sydney, NSW, Australia). Seksti minutter etter at Behandlingen ble påbegynt (dvs. ved T0), ble et flytende måltid næringsstoff tilføres via sonde i løpet av 5 minutter. Måltidet inneholdt 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml, Abbot Nutrition, Botany, New South Wales, Australia), et blandet næringsvæske inneholdende karbohydrat (43%), fett (40%), og protein (17%), samt 3 g 3-O
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australia) oppløst i 5 ml vann, 100 ug oktansyre (Sigma-Aldrich), og 20 MBq technetium-99m kalsium fytat (Radpharm Scientific, Belconnen, ACT, Australia). Pasientene ble undersøkt for 360 minutter (fra T-60 til T300) totalt i løpet av hver studieperioden. Figur 1 Protokoll av studien. GIP, glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid; IV, intravenøs; mcg, mikrogram.
Denne studien ble godkjent av forskningsetiske komité for Royal Adelaide Hospital og protokollen ble registrert med det australske New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN nummer 12612000488808). Pasientene var bevisstløs da påmeldt og samtykke ble derfor hentet fra og signert av deres pårørende
. Datainnsamling
Arterielle blodprøver (5 ml) ble samlet umiddelbart før administrering av studiemedisin (T-60) og den intragastrisk måltid (T0), og ved 15-minutters intervaller fra T0 til T60, og deretter ved 30-minutters intervaller inntil T300, for målinger av serum 3-OMG og blodglukosekonsentrasjoner. Prøver for måling av seruminsulin ble oppsamlet ved T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 og 300 minutter, for serum glukagon ved T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 og 300 minutter, og for plasma GIP ved T-60, 0, 60, 120 og 300 minutter. Blod ble lagret på is til enhver tid. Serum ble separert ved sentrifugering i løpet av 30 minutter etter fullføring av studien (3200 rpm i 15 minutter ved 4 ° C) og deretter lagret ved -70 ° C inntil analyse. Ekspiratoriske pusteprøver ble samlet som tidligere beskrevet [17]. Venstre fremre skrå (45 °) bilder ble ervervet ved hjelp av en mobil gammakamera (Digirad, Poway, California, USA) i 3-minutters dynamiske rammer fra T0 til T300 med pasienter plassert liggende [28].
Blodsukker, glukose absorpsjon og insulin, glukagon og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid
blod~~POS=TRUNC glukose~~POS=TRUNC konsentrasjonene~~POS=HEADCOMP ble målt og registrert umiddelbart ved undersøkerne, ved hjelp av en blodgass-analysator (ABL800 FLEX, Radiometer, København, Danmark) [20]. Den monosakkarid 3-OMG absorberes fra tynntarmen via de samme transportører som glukose, men er ikke metaboliseres [28,29], og måling av serum 3-OMG konsentrasjoner gir et nøyaktig mål på glukose absorpsjon hos friske individer og kritisk syke [28,29]. Serum 3-OMG-konsentrasjoner ble målt ved hjelp av væskekromatografi /massespektroskopi, med en analyse følsomhet på 0,0103 mmol /l [17]. Når grunnverdien (T-60) serumkonsentrasjoner av 3-OMG på dag 2 var større enn analysens følsomhet (som er, fastende serum 3-OMG-konsentrasjonen > 0,0103 mmol /l) er konsentrasjonen ved T-60 ble referert som null for etterfølgende analyse [28]
serum insulin ble målt ved hjelp av enzymbundet immunosorbent assay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Sverige), som hadde en inter variasjonskoeffisient på 5,4% og en intraassay variasjonskoeffisient av 2.7 [20]. Serum glukagon ble målt via radioimmunoassay (GL-32 K, Millipore, Billerica, MA, USA). Den minste påvisbare grense var 20 pg /ml, med et inter variasjonskoeffisient på 6,1% og en intraassay variasjonskoeffisient på 4,1% [18]. Plasma total GIP ble målt ved radioimmunanalyse (Perkin Eimer, Boston, MA, USA), med en inter variasjonskoeffisient på 8,3% og en intraassay variasjonskoeffisient på 6,3% [20].
Glykosylert hemoglobin
glykosylert hemoglobin ble bestemt ved bruk av væskekromatografi [20]. Ukjent diabetes ble definert som glykosylert hemoglobin > 6,5% (48 mmol /mol) hos pasienter med ingen historie med diabetes [6]
ventrikkeltømming
Gastric tømming ble målt ved hjelp av to forskjellige teknikker: scintigrafi - selv om gullet. standard, krever denne teknikken tilgjengeligheten av både en mobil gammakamera og et trenet nukleærmedisin teknolog, og disse kan ikke garanteres å være tilgjengelig på alle studie dag; og radioisotop ( 13C-oktanpusteprøve), som var tilgjengelig for hver studiedag.
Gastric scintigrafi krever blanding av en radioisotop (20 MBq technetium-99m kalsium phytate) med et måltid som administreres via sonde. En gammakamera tar opp så bilder av den merkede måltid, som viser prosentdelen av måltidet er igjen i magen på ethvert tidspunkt. Jo større den prosentvise holdt tilbake inne i magesekken, jo langsommere gastrisk tømming. Scintigrafer data ble analysert ved en nukleærmedisinsk teknolog (KLJ) blindet for de studieforhold. Radioisotopiske data ble korrigert for motivbevegelse og radionuklide forfall. En region av interesse ble trukket rundt den totale mage, magetømmingen kurver generert over tid, og intragastrisk oppbevaring avledet ved 15-minutters intervaller fra T0 til 300 minutter.
13C-oktanpusteprøve ble utført som beskrevet tidligere [17,28]. Data ble uttrykt som den gastrisk tømming koeffisient, et globalt mål på gastrisk tømming; et høyere tall er et tegn på hurtigere tømning [17].
Statistisk analyse
Prøvestørrelsen var basert på beregninger som 20 pasienter ville gi 80% effekt, ved en to-sidig α-nivå på 0,05, for å detektere en minste forskjell i postprandial blodsukkernivået (glukose nivå i blodet) av 290 mmol /l. 300 minutter mellom grupper, som ble forhåndsdefinert som klinisk signifikant, og var basert på innen pasientstandardavvik på blodsukkernivået som mmol /l.300 minutter [17].
Mens forskjeller mellom GIP og placebo ble distribuert som normalt, de fleste av rådata ble skjevt. Følgelig blir alle data presentert som median (spredning eller tjuefemte-syttifemte persentil), med mindre annet er angitt. Betydning ble bestemt ved bruk av parametriske Wilcoxon signed-rank tester. Serum 3-OMG (glukose absorpsjon), plasma insulin og blodglukosekonsentrasjoner presenteres som områder under konsentrasjonskurven (AUC), og ble beregnet ved hjelp av trapesmetoden. Relativ glukagonresponsen ble målt ved trinnvis AUC med trapesformet regelen. Den absolutte glukagon endring fra baseline ble brukt til å fjerne intrasubjektreliabilitet variasjon i utgangsverdiene. De maksimale effekten av magetømmingen var forventet å skje i de første 60 minutter etter måltidet, så denne perioden ble også valgt en priori
for analyser. Alle rapporterte P
verdier er to-sidig, med 0,05 nivået som er valgt til å bestemme betydning. Når betydelig, ble flere sammenligninger justert for bruk av Bonferroni-Holm prosedyre. Data ble evaluert for potensiell bære over og /eller periodeeffekter ved å inkludere den rekkefølgen variabel i gjentatte-tiltak variansanalyse; var det imidlertid ingen ordre-for-behandling interaksjoner. Mellom-faget Pearson korrelasjoner ble beregnet på hver studiebesøk separat mellom utgangshastighet på magetømmingen (% ventrikkelretensjon ved t = 60 minutter som bestemmes ved hjelp av scintigrafi) og hver av glykemi, insulin og 3-OMG absorpsjon (delta verdi fra 0 60 minutter til hver). Scatter tomter ble undersøkt for å vurdere linearitet av forholdet og Pearsons korrelasjon var egnet i hvert enkelt tilfelle. Steiger s Z
2 * test for forskjellen mellom to avhengige sammenhenger ble brukt til å sammenligne sammenhenger mellom de samme resultatene mellom de to besøkene. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 18.0) ble levert av: "The University of Adelaide, Adelaide, SA, Australia". En uavhengig faglig biostatistiker hadde tilgang til alle opplysninger og verifisert disse analysene.
Resultater
Twenty-fire pasienter ble innmeldt og ingen bivirkninger (oppkast, hypoglykemi, beslag eller utslett) ble observert med studiemedisin. Blod resultater ble også anmeldt uten uventede endringer i hemoglobin, trombocytter, leverfunksjonstester og elektrolytter. Fire pasienter ikke klarte å fullføre begge studie dager på grunn av tracheal extubation (to pasienter), trukket samtykke (en pasient) og migrasjon av materøret inn i tynntarmen (en pasient). Data fra disse pasientene ikke ble inkludert i analysene. Demografisk informasjon for pasienter som fullførte studien er oppsummert i tabell 1. En pasient ble diagnostisert med ukjent diabetes med et glykosylert hemoglobin på 9,1% (76 mmol /mol). Peak faste og peak postprandial glukosekonsentrasjoner sammen med administrerte medisiner, sedasjon poengsum og temperatur ble også registrert (tabell 1) .table 1 Pasientkarakteristika
Alder (år)
62 (22-79)
Sex
Mann: 12, kvinne: 8
Body mass index (kg /m2)
28 (21-40)
APACHE II (score)
21,5 (17-26)
Lengde ICU opptak før studie dag 1 (dager)
3,0 (1-16)
glykosylert hemoglobin (HbA1c)
%
5.9 (5.3 til 9.1)
mmol /mol
40,5 (34 til 76)
Kalorier levert i foregående 24 timer (kcal)
885 (0 til 1680)
feed tolerante (pasienter)
14
Blood glukosekonsentrasjon (mmol /l)
Peak faste
9,5 (6,6 til 14,2)
Peak innlegg prandial
10,7 (7,9 til 17,9)
Medicationsa
katekolaminer
10
Noradrenalin
10
Adrenalin
1 Opiater
11
Fentanyl
10
Oksykodon
1 Sedatives
16
Propofol
14
Midazolam
3
Ketamin
1 dexmedetomidin
1 Insulin
8
Peak dose (enheter /time)
5.5 (02.05 til 10.05)
dose i tidligere 24 timer (enheter)
42,4 (15,0 til 117,0)
Kortikosteroid-
7
Hydrokortison dose (eller tilsvarende) på studiedag (mg /dag)
200 (50 til 1000 )
RASS sedasjon scorer
-4 (-2 til -5)
Kroppstemperatur temperatur~~POS=HEADCOMP (° C)
37,0 (31,7 til 38,5)
Diagnose kategorien
Nevrologi
6
Trauma
4
Åndedretts
3
Sepsis
2
Cardiovascular
2
Andre
3
data presentert som median (spredning); n
= 20. APACHE, Akutt fysiologi og kronisk Evaluering helse; RASS, Richmond agitasjon Sedasjon Scale. aPatients var på flere medisiner i løpet av studien
blodsukker, glukose absorpsjon og hormoner
Baseline blodglukosekonsentrasjoner lignet på begge dager (på T - 60. GIP 7.5 (6.5 til 9.5) vs. kontroll 7,6 (7,0 til 9,4) mmol /l; P
= 0,68). GIP hadde ingen effekt på blodglukose før måltidet (ved T0: 8,1 (9,6 til 9,0) vs. 7,8 (6,8 til 9,0) mmol /l; P
= 0,53). Det var en økning i blodglukosekonsentrasjon etter måltidet (figur 2A), med en topp mellom 60 og 90 minutter, men GIP hadde ingen effekt på verken topp glukosekonsentrasjoner (9,4 (8,3 til 11,9) vs. 9,8 (08.04 til 11.08) mmol /l; P
= 0,73) eller den totale glykemiske responsen (AUC 300: 2843 (2568 til 3338) vs. 2819 (2550 til 3,497) mmol /l.300 minutter, P
= 0,86). Data var lik når pasienten med ukjent diabetes ble ekskludert (AUC 300: 2991 (2469 til 3639) vs. 2781 (2578 til 3738) mmol /l.300 minutter P
= 0,74). Glukose absorpsjon var upåvirket av GIP administrasjon (AUC 300: 50,6 (22,3 til 74,2) vs. 64,3 (9,9 til 96,3) mmol /l.300 minutter; P
= 0,62) (figur 2B). Figur 2 Effekt av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid. Effekter av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP; 4 pmol /kg /minutt) på: (A) glykemi (AUC-60 til 300: GIP, 2843 (2468 til 3639) sammenlignet med kontroll, 2819 (2578 til 3788) mmol /l.300 minutter; P
= 0,86); (B) glukose absorpsjon (serum 3-O-methylglucose (3-OMG)) (AUC0 til 300: 50,6 (22,3 til 74,2) vs. 64,3 (9,9 til 96,3) mmol /l.300 minutter; P
= 0,62 ); (C) insulinkonsentrasjonen (AUC-60-300: 3,945 (2280 til 6731) vs. 3.479 (2499 til 5658) mU /l.300 minutter; P
= 0,76); (D) GIP konsentrasjoner (* P
< 0,001; Bonferroni-Holm korreksjon for alle tidspunkter); (E) glukagonkonsentrasjon (inkrementelle AUC-60 til 300: 4217 (1891 til 7715) vs. 1232 (293 til 4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04). Dataene er median (tjuefemte-syttifemte persentil), analysert ved bruk av Wilcoxon signed-rank test; . N = 20. AUC, arealet under konsentrasjonskurven
Insulinkonsentrasjonene var lik ved baseline på begge studiedager (ved T - 60: 7,9 (4,8 til 12,0) sammenlignet med 6,4 (2,9 til 13,5) mU /l; P
= 0,75). Det var en postprandial økning i insulin konsentrasjoner, med en topp mellom 60 og 90 minutter. Samlet insulin respons ble ikke påvirket av GIP (AUC 300: 3945 (2280 til 6731) vs. 3479 (2316 til 6081) mU /l.300 minutter; P
= 0,76) (figur 2C). Plasma GIP konsentrasjonene var sammenlignbare i utgangspunktet (ved T - 60: 23,9 (16,5 til 36,7) vs. 23,0 (15,6 til 41,9) pmol /l; P
= 0,96) og eksogene GIP infusjon resulterte i en tredobbelt til firedobling ovenfor fysiologiske konsentrasjoner (P
< 0,001, figur 2D)
glukagonkonsentrasjon var også lik i utgangspunktet (ved T - 60. 104,5 (85,1 til 236,6) vs. 115,7 (85,8 til 287,6) pg /ml; P
= 0,37) og før måltidet (ved T0: 128,5 (99,4 til 290,8) vs. 112,5 (82,8 til 292,9) pg /ml; P
= 0,08). Men postprandial tilvekst ble betydelig økt med GIP sammenlignet med kontroll (inkrementell AUC 300: 4,217 (1891 til 7715) vs. 1,232 (293 til 4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04) (figur 2E).
Gastric tømming
Sammenkoblede scintigrafiske data ble samlet inn 18 pasienter og pusten testdata var tilgjengelig for alle pasienter. Ved hjelp av scintigrafi, 100% av måltidet forble i magen ved t = 300 minutter i en pasient på begge studiedager og i to andre pasienter i løpet av enten GIP eller placebo, som indikerer markert forsinket gastrisk tømming.
GIP hadde ingen effekt på intragastrisk retensjonstid 60 minutter etter måltidet (t60 ved: 80 (66-89) g 84 (60 til 96)%, P
= 0,88) og ved studiet ende (ved T300: 26 (10 til 63) vs. . 37 (7-92)%; P
= 0,33), eller på den generelle magetømmingshastighet som bestemmes ved hjelp av scintigrafi og pust testteknikker (figur 3A, B). Figur 3 gastrisk tømming. Effekt av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) på gastrisk tømming som målt ved bruk av: (A) retensjon av mageinnhold over tid (scintigrafisk teknikk) (AUC0 til 300: GIP, 15 611 (10 993 til 18 062) versus placebo, 15 660 (9694 til 22618)% 300 minutter,. P
= 0,61; n
= 18); og (B) gastrisk tømming koeffisient (merket pusteprøve) (1,98 (1,60 til 2,50) sammenlignet med 2,01 (1,14 til 2,81), P
= 0,99; n
= 20). Dataene er median (tjuefemte-syttifemte persentil); analysert ved hjelp av Wilcoxon signerte-rank test. . AUC, arealet under konsentrasjonskurven
Relationships
endringen i blodglukose var relatert til gastrisk tømming; den hurtigere tømming, desto større glykemisk ekskursjon under placebo (r
= 0,85; P
< 0,01) og GIP (r
= 0,48; P
= 0,04), i sammenlignings betydelig sterkere i løpet av placebo (z
= 2.1; P
= 0,04). Det var en nær sammenheng mellom tre-OMG konsentrasjoner (glukose absorpsjon) og ventrikkeltømming under både placebo og GIP (figur 4). Men forholdet var betydelig sterkere i løpet av placebo (z
= 3.1, P
< 0,01). Relativt raskere ventrikkeltømming var også assosiert med økt insulinsekresjon under placebo (r
= 0,48; P
= 0,04) og GIP (r
= 0,47; P
< 0,05), uten forskjellen mellom placebo og GIP (z
= 0,02, P
= 0,98). Figur 4 Forholdet mellom glukose absorpsjon og gastrisk tømming. Forholdet mellom 3-O-methylglucose (3-OMG) konsentrasjoner (glukose absorpsjon) og gastrisk tømming (oppbevaring ved T = 60; scintigrafi) under glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP; r
= 0,66; P
<0,01) og placebo (r
= 0,95; P
< 0,01). Dataene analyseres mellom fagene bruker Pearson korrelasjoner; n
= 18.
Diskusjon
Denne studien tyder på pasienter med kritisk sykdom assosiert hyperglykemi som akutt intravenøs administrering av GIP på farmakologiske doser har ingen insulinotropisk aktivitet, ikke redusere forhøyede blodglukosekonsentrasjoner, men medfører en signifikant postprandial økning i glukagon.
mekanismen (e) underliggende fraværet av en glukosesenkende effekt av GIP er usikre. Basert på kjente effekter av GIP i ambulante populasjoner, er det foregående akutt glykemisk forstyrrelse forbundet med kritisk sykdom sannsynligvis viktig. Kronisk hyperglykemi har vist seg å dypt minske den insulinotropiske effekt av GIP; det er, er det insulinotropisk effekten nesten avskaffet hos pasienter med langvarig hyperglykemi [24,30,31]. Hos pasienter med type 2 diabetes, 4 uker med intensiv insulinbehandling sikter til nesten normalt blodsukkernivået delvis gjenopprettes de insulinotropisk egenskaper GIP [32]. Mens varigheten av normalisering av blodsukkernivået eller hyperglykemi som kreves for å modifisere responsen på GIP hos mennesker gjenstår å bli bestemt, i cellekulturer så lite som 24 timer eksponering mot glukosekonsentrasjoner > 11 mmol /l fører til en betydelig nedregulering av GLP-reseptorer på betacellene [33]. Men med hensyn til denne studien, i fravær av data fra pasienter uten hyperglykemi, er denne hypotesen vanskelig å bevise.
Den kritisk syke pasientene i denne studien ble studert relativt tidlig i deres opptak og målet før intervensjonen var å begrense glukosekonsentrasjonen til < 10 mmol /l, mens i ICU. Disse funksjonene er i overensstemmelse med ideen om at størrelsen og varigheten av hyperglykemi som kreves for å dempe den insulinotropiske effekt av GIP hos mennesker er forholdsvis beskjedent. Mens hyperglykemi kan muligens være en viktig modulator, muligheten for at responsen på GIP er forårsaket av kritisk sykdom per se
kan ikke utelukkes. Økt sekresjon av cytokiner og andre benkeregulerende hormoner er fremtredende trekk ved kritisk sykdom-assosiert hyperglykemi [1,4] og disse cytokinene muligens downregulate respons til GIP i kritisk syke uavhengig av hyperglykemi.
Andre årsaker til mangel på glukose -lowering virkning kan skyldes virkningen av GIP på glukagon. Eksogene GIP er kjent for å være glucagonotropic ved normale og lave blodglukosekonsentrasjoner, og dermed økningen i nivåene av glukagon i denne studien kan ha bidratt til fravær av blodglukosesenkende.
Det har blitt rapportert hos friske personer som eksogene GIP demper postprandiale blodsukkernivået mens svakt tiltakende gastrisk tømming [21], men i denne studien gastrisk tømming var upåvirket av GIP under kritisk sykdom. En mulig forklaring på denne forskjell er at akselerasjonen av magetømmingen observert i den tidligere undersøkelsen kan ha resultert fra de insulinotrope effekt av GIP, som, ved å senke blodglukosekonsentrasjoner, hadde en mild gastrokinetisk virkning, gitt at systemisk glykemi er en viktig determinant av tømmehastigheten [34]. Men blodglukosekonsentrasjoner var upåvirket i studiepopulasjonen og dermed effekten av GIP på tømming mage hastigheten var ventet å være noe marginal.
Effekten av GIP på næringsopptak i kritisk syke var av spesiell interesse. Glukose absorpsjon er markert redusert i kritisk syk pasient og nedregulering av natrium-glukose co-transportør en ser ut til å være sentral [29,35]. I isolerte mus jejunum, GIP øker glukose transport over lumen, via oppregulering av natrium-glukose co-transportør 1 [25]. I denne studien fikk glukose absorpsjon ikke ut til å bli påvirket av GIP. Imidlertid, en effekt av GIP på næringsopptak kan ikke fullstendig avvist fordi næringsstoffet ble levert inn i magen og tynntarmen næringsopptak kan bare måles nøyaktig når næringsstoffet blir levert distalt for pylorus [35]. Forholdet mellom glukose absorpsjon og magetømming blir svakere i løpet av GIP tyder på at faktorer distalt for pylorus kan være aktuelt. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Gjorde overføring av Helicobacter pylori fra mennesker forårsake et sykdomsutbrudd i en koloni av Stripe-faced dunnarts (Sminthopsis macroura)
• Gastric Tonometri styrt behandling hos pasienter Critical Care: en systematisk oversikt og meta-analyse