Efectos de la glucosa polipéptido insulinotrópico dependiente en el vaciado gástrico, la glucemia y la insulinemia durante la enfermedad crítica: un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, cruzado study

efectos de la glucosa polipéptido insulinotrópico dependiente en el vaciado gástrico, la glucemia y la insulinemia durante la enfermedad crítica: un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado estudio cruzado
Resumen Introducción

la insulina se usa para tratar la hiperglucemia en pacientes en estado crítico, pero puede causar hipoglucemia, que se asocia con peores resultados. En dependiente de la glucosa salud polipéptido insulinotrópico (GIP) es un péptido hipoglucemiante potente que no causa hipoglucemia. Los objetivos de este estudio fueron determinar los efectos de la infusión exógena GIP sobre las concentraciones de glucosa en la sangre, la absorción de glucosa, insulinemia y el vaciado gástrico en pacientes críticamente enfermos sin diabetes conocida.
Métodos
Un total de 20 pacientes ventilados (mediana de edad 61 (rango: 22 a 79) años, APACHE II 21.5 (17 a 26), índice de masa corporal de 28 (21 a 40) kg /m 2) que no tienen diabetes conocidos fueron estudiados en dos días consecutivos en una, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de la moda. Intravenosa GIP (4 pmol /kg /min) o placebo (0,9% de solución salina) se infundió entre T = -60 a 300 minutos. A T0, 100 ml de nutriente líquido (2 kcal /ml) que contiene 3-O-metilglucosa (3-OMG), 100 mcg de ácido octanoico y 20 MBq Tc-99 El fitato de calcio m, se administró a través de una sonda nasogástrica. La glucosa en sangre y suero 3-OMG (un índice de absorción de glucosa) se midieron las concentraciones. Vaciamiento gástrico, insulina y glucagón niveles y concentraciones de GIP en plasma también se midieron.
: Resultados de la Mientras que la administración de GIP aumentó las concentraciones de GIP en plasma de tres a cuatro veces mayor (T = -60 23,9 (16,5 para el 36,7) frente a T = 0 84,2 (65,3 a 111,1); P Hotel < 0,001) y el glucagón en plasma (IAUC 300 4217 (1891 a la 7715) frente a 1232 (293 a la 4545) pg /ml.300 minutos; P =
0,04), no hubo efectos sobre la glucemia postprandial (AUC 300 2843 (2568 a la de 3338) frente a 2819 (2550 a la de 3497) minutos mmol /L.300; P = 0,86
), el vaciado gástrico (AUC 300 15611 (10.993 a 18.062) frente a 15660 (9694-22618) .300% minutos; P = 0,61
), la absorción de glucosa (AUC 300 50.6 (22.3 a la el 74,2) frente a 64,3 (9,9 a la el 96,3) minutos mmol /L.300; P = 0,62
) o insulina en plasma (AUC 300 3945 (2280 a la 6731) frente a 3479 (2316-6081) mU minutos /L.300; P = 0,76
) Conclusiones.
Hoteles en contraste con su profundo efecto insulinotrópico en la salud, la administración de GIP a dosis farmacológicas no parece afectar la glucemia, el vaciado gástrico, la absorción de la glucosa o la insulinemia en el paciente críticamente enfermo.
registro de prueba
australianos Ensayos Clínicos Nueva Zelanda Registro ACTRN12612000488 808. Registrado hace 3 de mayo de 2012. Introducción

La hiperglucemia ocurre con frecuencia en el paciente críticamente enfermo, se ve agravada por la alimentación, y se asocia con resultados adversos [1,2]. Los resultados parecen ser especialmente pobres en pacientes sin diabetes preexistente, lo que representa la mayor parte de los pacientes críticamente enfermos con hiperglucemia [1,3-6]. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son elevados, las directrices actuales recomiendan administración de insulina exógena, que se asocia con muchos riesgos de hipoglucemia y las perturbaciones en la glucosa en sangre [4,7,8]. Tanto la hipoglucemia y la variabilidad de la glucemia puede ser más perjudicial que la hiperglucemia [9-11]. En consecuencia, para los pacientes críticamente enfermos hiperglucémicos que no se sabe que tienen diabetes no es una razón de peso para mantener la glucosa en la sangre dentro de un rango estrecho que no causa hipoglucemia y los límites de la variabilidad de glucosa en sangre [4,12]. México La efecto incretina se refiere a la mayor insulinotrópico respuesta a una carga oral de glucosa /enteral en comparación con una carga de glucosa intravenosa. El efecto incretina se explica por hormonas incretinas, péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que se secretan en el intestino delgado en respuesta a la exposición nutriente [4]. GLP-1 estimula la insulina y suprime la secreción de glucagón [13]. GIP también es insulinotrópico pero, en cambio, puede estimular la secreción de glucagón, en particular a un nivel más bajo de glucosa en sangre [14]. Es importante destacar que los efectos de GLP-1 y GIP son glucosa dependiente, de manera que la administración exógena de GLP-1 y /o GIP, incluso a dosis farmacológicas, no causa hipoglucemia [14]. Por esta razón, existe un interés considerable en el uso potencial de GLP-1 y GIP en el tratamiento de la hiperglucemia en el paciente críticamente enfermo [4,15].
Nuestro grupo ha informado de que exógena de GLP-1 conserva su potente glucosa efecto en el paciente críticamente enfermo bajar durante la alimentación enteral, ya que estimula la secreción de insulina y retarda el vaciado gástrico [16-18]. Más lento vaciado gástrico puede ser indeseable, sin embargo, particularmente en relación con el potencial de exacerbar por reflujo gastroesofágico [17] y poner en peligro la alimentación enteral [19,20].
En salud, dosis fisiológicas de GIP (~ 1 pmol /kg /minuto ) son bien tolerados y las dosis farmacológicas (≥1.5 pmol /kg /minuto) puede acelerar el vaciado gástrico [21], con dosis aún mayores (~ 4 pmol /kg /minuto) tiene potentes efectos insulinotrópico [22-24]. Además, GIP puede promover el aumento de peso a través de aumento de la absorción de glucosa y /o un efecto trófico sobre el tejido adiposo [25].
Los efectos de GIP sobre la insulina y el glucagón se ven afectados de forma aguda por perturbaciones en la glucemia. Por ejemplo, en normal (6-10 mmol /l) y baja (≈2.5 mmol /l) concentraciones de glucosa en sangre, exógeno GIP estimula la secreción de glucagón y tiene efectos insignificantes sobre la secreción de insulina; mientras que a concentraciones de glucosa en sangre elevados (/l ≥12.0 mmol), GIP parece tener ningún efecto sobre la secreción de glucagón y es profundamente insulinotrópico [22,26]. Dado que GIP tiene un efecto dependiente de la glucosa bi-direccional en la secreción de glucagón y se ha informado que tienen un efecto estabilizador sobre la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 [27], exógeno GIP potencialmente podría reducir la variabilidad de la glucemia en esta cohorte.
nuestro grupo ha informado de que, en el paciente críticamente enfermo, GIP a una dosis considerada ligeramente por encima de las concentraciones fisiológicas postprandial (2 pmol /kg /minuto) cuando se administra con otro potente insulinotrópico hormonal, el GLP-1, no tiene un aditivo reductor de la glucosa efecto [20]. Sin embargo, los efectos de GIP cuando se administra como agente único a dosis que son farmacológica en este grupo son desconocidos. Teniendo en cuenta que GIP puede tener un perfil de efectos secundarios más favorable sobre el vaciado gástrico y la absorción de la glucosa, es importante para determinar los efectos de GIP en el paciente críticamente enfermo.
Tenemos la hipótesis de que la exógena PIB bajará la glucemia en ayunas y nutrientes estimulada mediante la estimulación la secreción de insulina, mientras que modestamente acelerar el vaciado gástrico, y el aumento de la tasa de absorción de glucosa. Los objetivos de este estudio fueron determinar los efectos agudos de GIP exógena (4 pmol /kg /min) sobre la glucemia, el vaciado gástrico, la absorción de la glucosa y la secreción de insulina durante la nutrición enteral en pacientes con hiperglucemia enfermedad asociada a la crítica aguda.
métodos sujetos

pacientes críticamente enfermos sin diabetes conocida, con la concentración de glucosa en la sangre > 7,1 mmol /l durante el ayuno y /o > 10 mmol /l durante la alimentación enteral, y que se espera que se mantenga ventilado mecánicamente a través de una tubo traqueal durante al menos 48 horas fueron estudiados entre abril y diciembre de 2012. Todos los pacientes tenían un catéter arterial in situ
, que es la atención de rutina para los pacientes ventilados ingresados ​​en la Unidad de cuidados Intensivos del hospital Royal Adelaide, y esto fue utilizado para la sangre muestreo. Los pacientes fueron excluidos debido al embarazo, anemia (hemoglobina < 80 g /l), la edad (< 18 años)., Contraindicación para la alimentación enteral, cirugía previa en el intestino delgado o cualquier cirugía gastrointestinal durante su ingreso en el hospital luego de corriente
Protocolo
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, prospectivo, cruzado. Los pacientes fueron estudiados en dos días consecutivos, en los que recibieron GIP intravenosa (4 pmol /kg /minuto) o placebo (0,9% de solución salina) al comienzo del período de estudio (T-60) (Figura 1). Los pacientes se mantuvieron en ayunas durante 4 horas y la insulina exógena (Actrapid) se dejaron 2 horas antes de cada estudio. El peso del paciente se midió utilizando escalas de cama (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australia). Sintética GIP (Bachem, Weil am Rhein, Alemania) fue reconstituida por el Royal Adelaide Departamento de Farmacia del Hospital en el 0,9% de solución salina. El Departamento de Farmacia también fue responsable de la asignación al azar generada por ordenador. Mientras que los medicamentos del estudio aparecieron idénticos, cegamiento tratamiento se asegura mediante el uso de revestimientos de plástico en todas las soluciones. fármacos del estudio fueron entregados a través de tubos de baja absorbancia (Verasafe; Carefusion, San Diego, CA, EE.UU.) para evitar la proteína de unión [16-18]. El calendario de asignación al azar se mantuvo en una instalación cerrada dentro del Departamento de Farmacia y los investigadores no tenían acceso a la programación durante el período de estudio. Todas las soluciones se dan a través de un catéter venoso central en 1 ml /minuto usando una bomba de infusión (Alaris; Cardinal Health, Sydney, NSW, Australia). Sesenta minutos después de la droga de estudio haya comenzado (es decir, a T0), una comida nutriente líquido se administró por sonda nasogástrica durante 5 minutos. La comida contenía 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abbot Nutrition, Botánica, NSW, Australia), un líquido nutriente mixto que contiene hidratos de carbono (43%), grasa (40%), y la proteína (17%), así como 3 g 3 O-
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australia) disuelto en 5 ml de agua, 100 g de ácido octanoico (Sigma-Aldrich), y 20 MBq de tecnecio-99 fitato m calcio (Radpharm Científica, Belconnen, ACT, Australia). Los pacientes fueron estudiados durante 360 ​​minutos (de 60 a T-T300) en total durante cada período de estudio. Figura 1 Protocolo del estudio. GIP, insulinotrópico dependiente de glucosa polipéptido; IV, intravenosa; mcg, microgramos.
Este estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Hospital Royal Adelaide y el protocolo fue registrado con el australiano Nueva Zelanda Registros de Ensayos Clínicos (número ACTRN 12612000488808). Los pacientes estaban inconscientes cuando se inscribió y por lo tanto se obtuvo el consentimiento firmado por sus familiares.
La recolección de datos
muestras de sangre arterial (5 ml) se recogieron inmediatamente antes de la administración del fármaco de estudio (T-60) y la comida intragástrico (T0), y en intervalos de 15 minutos desde T0 a T60, y después a intervalos de 30 minutos hasta T300, para las mediciones de las concentraciones séricas 3-OMG y de glucosa en la sangre. Las muestras para la medición de la insulina en suero se recogieron en T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 y 300 minutos, para glucagón suero a T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos, y para GIP plasma en T-60, 0, 60, 120 y 300 minutos. La sangre se almacena en hielo en todo momento. Se separó el suero por centrifugación dentro de los 30 minutos de la finalización del estudio (3200 rpm durante 15 minutos a 4 ° C) y después se almacenaron a -70 ° C hasta el ensayo. muestras de aliento espiratorio se recogieron como se ha descrito anteriormente [17]. oblicua anterior izquierda (45 °) las imágenes fueron adquiridas mediante una cámara gamma móvil (Digirad, Poway, CA, EE.UU.) en 3 minutos marcos dinámicos de T0 a T300 con los pacientes colocado en posición supina [28].
glucosa en sangre, la absorción de glucosa y la insulina, el glucagón y glucosa polipéptido insulinotrópico dependiente de
concentraciones de glucosa en sangre fueron medidos y registrados de inmediato, por los investigadores, usando un analizador de gases en sangre (ABL800 FLEX; Radiometer, Copenhague, Dinamarca) [20]. El monosacárido 3-OMG se absorbe en el intestino delgado a través de los mismos transportadores como glucosa, pero no se metaboliza [28,29], y la medición de las concentraciones de suero de 3-OMG proporciona una medida precisa de la absorción de glucosa en los individuos sanos y los enfermos críticos [28,29]. Las concentraciones séricas de 3-OMG se midieron usando espectroscopia de cromatografía líquida /masa, con una sensibilidad del ensayo de 0,0103 mmol /l [17]. Cuando la línea de base (T-60) las concentraciones séricas de 3-OMG en el día 2 fueron mayores que la sensibilidad del ensayo (es decir, el suero en ayunas 3-OMG concentración > 0,0103 mmol /l), la concentración a la T-60 se hace referencia como cero para su posterior análisis [28]
insulina en suero se midió mediante la enzima de ensayo de inmunoabsorción ligado. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Suecia), que tenía un coeficiente de variación de 5,4% y un coeficiente de variación intraensayo de 2,7 [20]. glucagón suero se midió mediante radioinmunoensayo (GL-32 K; Millipore, Billerica, MA, EE.UU.). El límite mínimo detectable fue de 20 pg /ml, con un coeficiente de variación de 6,1% y un coeficiente de variación intraensayo del 4,1% [18]. Plasma GIP total se midió por radioinmunoensayo (Perkin Elmer, Boston, MA, EE.UU.), con un coeficiente de variación de 8,3% y un coeficiente de variación intraensayo del 6,3% [20].
Glucosilada hemoglobina glucosilada hemoglobina
se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución [20]. Sin reconocimiento de la diabetes se define como la hemoglobina glucosilada > 6,5% (48 mmol /mol) en pacientes sin antecedentes de diabetes [6]
vaciado gástrico
vaciado gástrico se midió mediante dos técnicas diferentes: la gammagrafía - aunque el oro. estándar, esta técnica requiere la disponibilidad tanto de una cámara gamma móvil y una formación técnico de medicina nuclear, y éstos no se podía garantizar que esté disponible en todos los días de estudio; y radioisótopos ( 13C-octanoico prueba de aliento), que estaba disponible para cada día de estudio.
gammagrafía gástrica requiere la mezcla de un radioisótopo (20 MBq tecnecio-99m fitato cálcico) con una comida que se administra por sonda nasogástrica. Una cámara gamma a continuación, registra imágenes de la comida etiqueta, que indica el porcentaje de la comida restante en el estómago en cualquier punto de tiempo. Cuanto mayor es el porcentaje retenido en el estómago, el vaciado más lento gástrico. datos gammagráficas fueron analizadas por un técnico de medicina nuclear (KLJ) ciego a las condiciones del estudio. radioisotópicos datos fueron corregidos por el movimiento del sujeto y la decadencia de radionúclidos. Una región de interés se dibuja alrededor del estómago, incluyendo curvas de vaciado gástrico se generan con el tiempo, y la retención intragástrico derivada a intervalos de 15 minutos desde T0 a 300 minutos. México La se realizó la prueba de aliento con 13C-octanoico como se ha descrito anteriormente [17,28]. Los datos se expresaron como el coeficiente de vaciado gástrico, una medida global del vaciado gástrico; un número más alto es indicativo de más vaciado rápido [17]. El análisis estadístico
Francia El tamaño de la muestra se basó en cálculos que 20 pacientes proporcionarían una potencia del 80%, a una α-nivel a doble cara de 0,05, para detectar una diferencia mínima en la glucemia postprandial (niveles de glucosa en la sangre) de 290 mmol /l. 300 minutos entre grupos, el cual fue definido previamente como clínicamente significativa, y se basó en la desviación estándar en el mismo paciente como de la glucemia minutos mmol /L.300 [17].
Si bien las diferencias entre GIP y el placebo se distribuyen normalmente, la mayoría de se han alterado los datos en bruto. En consecuencia, todos los datos se presentan como mediana (rango o del 25 al 75 por ciento), a menos que se especifique lo contrario. La significancia se determinó mediante pruebas de rangos con signo de Wilcoxon no paramétrico. Suero 3-OMG (absorción de la glucosa), las concentraciones plasmáticas de insulina y de glucosa en sangre se presentan como áreas bajo la curva de concentración (AUC), y se calcularon usando la regla trapezoidal. respuesta de glucagón relativa se mide por el valor AUC usando la regla trapezoidal. Se utilizó el cambio de glucagón absoluta desde el inicio hasta eliminar la variación intraindividual en los niveles de referencia. Se anticipan los efectos máximos de vaciado gástrico que se producen en los primeros 60 minutos después de la comida, por lo que este período también se eligió un
priori para los análisis. Todos los valores reportados
P son bilaterales, con el nivel de 0,05 seleccionada para determinar la significación. Cuando significativa, comparaciones múltiples se ajustaron para utilizar el procedimiento de Bonferroni-Holm. Los datos fueron evaluados para llevar potencial durante y /o los efectos de periodo mediante la inclusión de la variable orden en medidas repetidas análisis de la varianza; Sin embargo, no hubo interacciones fin-de-tratamiento. Entre sujetos correlaciones de Pearson se calcularon en cada visita del estudio por separado entre la velocidad inicial de vaciado gástrico (retención gástrica% en t = 60 minutos según se determina usando gammagrafía) y cada uno de la glucemia, la insulina y la absorción de 3-OMG (el valor delta de 0 a 60 minutos para cada uno). Los diagramas de dispersión se examinaron para evaluar la linealidad de la relación y correlación de Pearson fueron consideradas apropiadas en cada caso. Steiger de Z
2 * prueba de diferencia entre dos correlaciones dependientes se utilizó para comparar las correlaciones entre los mismos resultados entre las dos visitas. Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS (versión 18.0) fue suministrada por: "La Universidad de Adelaida, Adelaida, SA, Australia". Un experto en bioestadística profesional independiente tuvo acceso a todos los datos y verificó estos análisis.
Resultados
Veinticuatro pacientes fueron incluidos y sin efectos adversos (vómitos, hipoglucemia, convulsiones o erupción cutánea) fueron observados con el fármaco del estudio. Resultados de sangre también fueron revisados ​​sin cambios inesperados a la hemoglobina, plaquetas, pruebas de función hepática y los electrolitos. Cuatro pacientes no completaron dos días de estudio debido a la extubación traqueal (dos pacientes), el consentimiento retirado (un paciente) y la migración de la sonda de alimentación en el intestino delgado (un paciente). Los datos de estos pacientes no fueron incluidos en los análisis. Los detalles demográficos de los pacientes que completaron el estudio se resumen en la Tabla 1. Un paciente fue diagnosticado con diabetes no reconocida con una hemoglobina glucosilada del 9,1% (76 mmol /mol). ayuno concentraciones pico y pico de glucosa postprandial junto con los medicamentos administrados, puntuación de sedación y la temperatura también se registraron (Tabla 1) .table 1 Características de los pacientes
Edad (años): perfil 62 (22 a 79) Sexo seguro
Hombre: 12, femenino: 8
índice de masa corporal (kg /m2)
28 (21 a 40)
APACHE II (puntuación)
21.5 (17 a 26) Duración del
ingreso en la UCI antes del día 1 del estudio (días)
3.0 (1 a 16)
La hemoglobina glucosilada (HbA1c)
%
5,9 (5,3 a 9.1)
mmol /mol
40.5 (34 a 76)
Calorías entregarse en 24 horas anteriores (kcal)
885 (0 a 1.680)
Alimentar tolerantes (pacientes) página 14
concentración de glucosa en sangre (mmol /l)
ayuno pico
9,5 (6,6 a la 14.2)
mensaje pico prandial
10,7 (7,9 a la un 17,9)
Medicationsa
catecolaminas
10
noradrenalina
10
adrenalina
1 | Los opiáceos página 11
fentanilo
10
oxicodona
1
Sedantes
16
Propofol página 14
Midazolam página 3
ketamina
1 | 1 | dexmedetomidina
insulina página 8
dosis pico (unidades /hora)
5.5 (2.5 a 10.5)
dosis en 24 horas anteriores (unidades)
42,4 (15,0 a 117,0)
corticosteroides página 7
hidrocortisona dosis (o equivalente) en el día de estudio (mg /día)
200 (50 a 1.000 )
RASS sedación anotar
-4 (-2 a -5)
La temperatura corporal (° C) 37.0
(el 31,7 para el 38,5)
categoría Diagnóstico
Neurología página 6
Trauma
4
Respiratorio 3
sepsis
2 Cardiovascular
2 3 Otros en
Los datos se presentan como mediana (rango); n = 20.
APACHE, fisiología aguda y crónica Evaluación de la Salud; RASS, Richmond agitación Sedación Escala. aPacientes estaban en múltiples medicamentos durante el curso del estudio
glucosa en la sangre, la absorción de la glucosa y hormonas
concentraciones de glucosa en sangre basales fueron similares en los dos días (a T - 60:. GIP 7.5 (6.5 a 9.5) frente al control 7,6 (7,0 a 9,4) mmol /l; P
= 0,68). GIP no tuvo ningún efecto sobre la glucosa en sangre antes de la comida (a T0: 8,1 (9,6-9,0) vs. 7,8 (6,8 a 9,0) mmol /l; P
= 0,53). Hubo un aumento en la concentración de glucosa en la sangre después de la comida (Figura 2A), con un pico entre los 60 y 90 minutos, pero GIP no tuvo ningún efecto en cualquiera de las concentraciones de glucosa pico (de 9,4 (8,3 a 11,9) frente a 9,8 (8,4 a 11.8) mmol /l; P = 0,73
) o la respuesta glucémica global (AUC 300: 2.843 (2.568 a 3.338) frente a 2.819 (2.550 a 3.497) minutos mmol /L.300; P = 0,86)
. Los datos fueron similares cuando se excluyó el paciente con diabetes no reconocido (AUC 300: 2.991 (2.469 a 3.639) frente a 2.781 (2.578 a 3.738) minutos mmol /L.300 P
= 0,74). la absorción de glucosa no se vio afectada por la administración de GIP (AUC 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) minutos mmol /L.300; P
= 0,62) (Figura 2B). Figura 2 Efectos de insulinotrópico dependiente de glucosa polipéptido. Efectos de insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP; 4 pmol /kg /minuto) sobre: ​​la glucemia (A) (AUC-60 a 300: GIP, 2843 (2468 a 3639) vs. control, 2819 (2578 a 3788) mmol /L.300 minuto; P = 0,86
); (B) la absorción de glucosa (suero 3-O-metilglucosa (3-OMG)) (AUC0 a 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) minutos mmol /L.300; P = 0,62
); (C) las concentraciones de insulina (AUC-60 a 300: 3.945 (2.280 a 6.731) frente a 3.479 (2.499 a 5.658) minutos mU /L.300; P = 0,76
); (D) las concentraciones de GIP (* P
< 0,001; corrección de Bonferroni-Holm para todos los puntos de tiempo); (E) las concentraciones de glucagón (incrementales AUC-60 a 300: 4217 (1891 a 7715) vs. 1232 (293 a 4545) pg /ml.300 minuto; P
= 0,04). Los datos son media (del 25 al 75 por ciento), analizados mediante la prueba de Wilcoxon signed-rank; . N = 20. AUC, área bajo la curva de concentración
Las concentraciones de insulina fueron similares al inicio en los dos días de estudio (a T - 60: 7.9 (4.8 a la 12.0) frente a 6,4 (2,9 a la 13.5) mU /l; P
= 0,75). Hubo un aumento postprandial en las concentraciones de insulina, alcanzando un máximo entre 60 y 90 minutos. de respuesta global a la insulina no se vio afectada por GIP (AUC 300: 3945 (2280 a 6731) vs. 3479 (2316 a 6081) minutos mU /L.300; P
= 0,76) (Figura 2C). Las concentraciones plasmáticas de GIP fueron comparables al inicio del estudio (a T - 60: 23,9 (16,5 para el 36,7) frente a 23,0 (15,6 para el 41,9) pmol /l, p = 0,96
) y la infusión exógena GIP resultaron en un aumento de cuatro veces al triple por encima de las concentraciones fisiológicas (P Hotel < 0,001, Figura 2D): perfil concentraciones de glucagón también fueron similares al inicio del estudio (a T - 60:. 104,5 (85,1 a 236,6) vs. 115,7 (85,8 a 287,6) pg /ml; P
= 0,37) y antes de la comida (a T0: 128,5 (99,4-290,8) vs. 112,5 (82,8-292,9) pg /ml; P = 0,08
). Sin embargo, el incremento postprandial se incrementó significativamente con GIP en comparación con el control (valor incremental AUC 300: 4.217 (1891 a 7715) vs. 1.232 (293 a 4545) pg /ml.300 minuto; P = 0,04)
(Figura 2E).
vaciado gástrico
datos gammagráficos apareadas se recogieron en 18 pacientes y los datos de prueba de aliento estaban disponibles para todos los pacientes. El uso de la gammagrafía, 100% de la comida permanecido en el estómago en t = 300 minutos en un paciente en los dos días de estudio y en otros dos pacientes durante cualquiera de GIP o placebo, indicativo de vaciado gástrico marcadamente retardada.
GIP no tuvo efecto sobre retención intragástrica de 60 minutos después de la comida (en T60: 80 (66-89) vs. 84 (60 a 96)%, p = 0,88
) y al final del estudio (en T300: 26 (10 a 63) vs . 37 (7 a 92)%, p = 0,33
), o en la tasa de vaciado gástrico en general como utilizando técnicas de gammagrafía y la respiración de prueba determinados (Figura 3A, B). Figura 3 El vaciado gástrico. Efecto de insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) en el vaciado gástrico medido usando: (A) la retención del contenido gástrico a través del tiempo (técnica gammagráfica) (AUC0 a 300: GIP, 15.611 (10.993 a 18.062) vs. placebo, 15660 (9694 a 22.618)% 300 minutos;.
P = 0,61; n = 18
); y (B) el vaciado gástrico coeficiente (prueba de aliento marcado) (1,98 (1,60 a 2,50) frente a 2,01 (1,14 a 2,81); P
= 0,99; n = 20
). Los datos son media (del 25 al 75 por ciento); analizaron mediante la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. . AUC, área bajo la curva de concentración
Relaciones comentario El cambio de la glucosa en sangre se relaciona con el vaciado gástrico; la más rápida el vaciado, mayor es la excursión de la glucemia durante el placebo (r
= 0,85; P
< 0,01) y GIP (r
= 0,48; P = 0,04
), con la correlación significativamente más fuerte durante el placebo (z
= 2,1; P
= 0,04). Existe una estrecha relación entre las concentraciones de 3-OMG (absorción de glucosa) y el vaciado gástrico durante el placebo y GIP (Figura 4). Sin embargo, la relación fue significativamente más fuerte durante el placebo (z
= 3,1, P
< 0,01). Relativamente más rápido vaciado gástrico también se asoció con un aumento de la secreción de insulina durante el placebo (r = 0,48
; P = 0,04
) y GIP (r = 0,47
; P Hotel < 0,05), sin diferencia entre el placebo y GIP (z
= 0,02, P = 0,98
). Figura 4 Relación entre la absorción de glucosa y el vaciado gástrico. Relación entre el 3-O-metilglucosa (3-OMG) concentraciones (de absorción de glucosa) y el vaciado gástrico (retención a T = 60; gammagrafía) durante insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP; r =
0,66; P <
; 0,01) y placebo (r
= 0,95; P
< 0,01). Los datos se analizan entre los sujetos que utilizan correlaciones de Pearson; n = 18.

Discusión
Este estudio indica en pacientes con hiperglucemia crítico enfermedad asociada que aguda administración intravenosa de GIP a dosis farmacológicas no tiene actividad insulinotrópica, no reduce las concentraciones elevadas de glucosa en sangre, pero no causa una significativo aumento postprandial en el glucagón. Francia el mecanismo (s) subyacente a la ausencia de un efecto reductor de la glucosa de GIP son inciertos. Sobre la base de los efectos conocidos de GIP en las poblaciones ambulantes, la alteración de la glucemia aguda anterior asociada con enfermedades críticas es probablemente importante. La hiperglucemia crónica se ha demostrado que disminuir profundamente el efecto insulinotrópico de GIP; es decir, el efecto insulinotrópico es casi abolió en pacientes con hiperglucemia prolongada [24,30,31]. En pacientes con diabetes tipo 2, 4 semanas de terapia intensiva de insulina con el objetivo de glucemia casi normal parcialmente restablecido las propiedades insulinotrópicas de GIP [32]. Si bien la duración de la normoglucemia o hiperglucemia requerido para modificar la respuesta de GIP en seres humanos queda por determinar, en cultivos de células tan sólo 24 horas de exposición a concentraciones de glucosa > 11 mmol /l conduce a una regulación a la baja sustancial de los receptores de GIP sobre las células beta [33]. Sin embargo, con respecto a este estudio, en ausencia de datos de pacientes sin hiperglucemia, esta hipótesis es difícil de probar. Empresas El paciente crítico en este estudio fueron estudiados relativamente temprano en su admisión y el objetivo antes de la intervención era para restringir las concentraciones de glucosa a < 10 mmol /l, mientras que en la UCI. Estas características son consistentes con el concepto de que la magnitud y duración de la hiperglucemia necesario para atenuar el efecto insulinotrópico de GIP en los seres humanos es relativamente modesto. Mientras la hiperglucemia, posiblemente, puede ser un importante modulador, la posibilidad de que la respuesta a la GIP es causada por la enfermedad crítica per se
no se puede excluir. Aumento de la secreción de citoquinas y otras hormonas contra-reguladoras son características destacadas de las enfermedades asociadas a la hiperglucemia crítico [1,4] y estas citoquinas posiblemente regular a la baja capacidad de respuesta a GIP en el estado crítico independiente de la hiperglucemia.
Otras razones para la falta de glucosa efecto -bajar puede ser debido al efecto de GIP en glucagón. Exógena GIP es conocido por ser glucagonotropic a concentraciones normales y bajos de glucosa en sangre, y por lo tanto el aumento de los niveles de glucagón en este estudio puede haber contribuido a la ausencia de reducción de la glucemia.
Se ha informado de que en sujetos sanos exógeno GIP atenúa la glucemia postprandial mientras suave aceleración del vaciado gástrico [21], pero en este estudio gástrico vaciado no fue afectado por GIP durante la enfermedad crítica. Una posible explicación para esta diferencia es que la aceleración del vaciado gástrico observada en el estudio anterior puede haber resultado de los efectos insulinotrópicos de GIP, lo que, mediante la reducción de las concentraciones de glucosa en sangre, tenía un efecto gastrocinética suave, dado que la glucemia sistémica es un determinante importante de la velocidad de vaciado [34]. Sin embargo, las concentraciones de glucosa en sangre no se vieron afectados en la población de estudio y por lo tanto se espera que el efecto de GIP en la velocidad de vaciado gástrico a ser algo marginal. Francia El efecto de GIP en la absorción de nutrientes en el estado crítico fue de particular interés. la absorción de glucosa está marcadamente disminuida en el paciente críticamente enfermo y regulación a la baja del sodio-glucosa co-transportador 1 parece ser fundamental [29,35]. En aislado ratones yeyuno, GIP aumenta el transporte de glucosa a través de la luz, a través de la regulación positiva de sodio-glucosa co-transportador 1 [25]. En este estudio, no parece ser afectada por la absorción de glucosa GIP. Sin embargo, un efecto de GIP en la absorción de nutrientes no puede ser completamente despedido porque nutriente fue entregado en el estómago y el intestino absorción de nutrientes intestinal sólo se puede medir con precisión cuando se entrega de nutrientes distal al píloro [35]. La relación entre la absorción de la glucosa y el vaciado gástrico es más débil durante el GIP sugiere que los factores distales al píloro pueden ser relevantes. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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