Effetti di glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide su svuotamento gastrico, glicemia e insulinemia durante la malattia critica: uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, incrociato study

Effetti di glucosio-dipendente polipeptide insulinotropico su svuotamento gastrico, glicemia e insulinemia durante la malattia critica: uno studio prospettico, in doppio cieco randomizzato, crossover
Abstract
Introduzione
insulina è usato per trattare l'iperglicemia nei pazienti critici, ma può causare ipoglicemia, che è associato con esiti più poveri. Nella salute insulinotropico glucosio-dipendente polipeptide (GIP) è un potente peptide ipoglicemizzante che non provoca ipoglicemia. Gli obiettivi di questo studio erano di determinare gli effetti di esogeno infusione GIP sulle concentrazioni di glucosio nel sangue, l'assorbimento del glucosio, insulinemia e lo svuotamento gastrico nei pazienti critici senza diabete noto.
Metodi
Un totale di 20 pazienti ventilati (età mediana 61 (range: 22 a 79) anni, APACHE II 21.5 (da 17 a 26), BMI 28 (21 a 40) kg /m 2) senza diabete noto sono stati studiati in due giorni consecutivi in ​​uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della moda cross-over. Endovenoso GIP (4 pmol /kg /min) o placebo (0,9% soluzione salina) venivano iniettati tra T = -60 a 300 minuti. A T0, 100 ml di liquido nutriente (2 kcal /ml) contenente il 3-O-metilglucosio (3-OMG), 100 mcg di acido ottanoico e 20 MBq Tc-99 m fitato di calcio, è stato somministrato tramite un tubo nasogastrico. glucosio nel sangue e siero-3 OMG (un indice di assorbimento del glucosio) le concentrazioni sono state misurate. Lo svuotamento gastrico, insulina e glucagone livelli e le concentrazioni plasmatiche di GIP sono stati misurati.
Risultati
Mentre l'amministrazione del GIP ha aumentato le concentrazioni plasmatiche GIP tre a quattro volte (T = -60 23,9 (16,5-36,7) rispetto a T = 0 84.2 (65,3-111,1); P
< 0,001) e glucagone plasma (IAUC 300 4217 (1891-7715) rispetto al 1232 (293-4545) pg /ml.300 minuti; P =
0,04), non ci sono stati effetti sulla glicemia post-prandiale (AUC 300 2843 (2568-3338) rispetto al 2819 (2.550-3.497) minuti mmol /L.300; P = 0,86
), lo svuotamento gastrico (AUC 300 15611 (10.993-18.062) rispetto a 15660 (9.694-22.618)% .300 minuti; P = 0.61
), l'assorbimento del glucosio (AUC 300 50,6 (22,3-74,2) rispetto a 64,3 (9,9-96,3) mmol /L.300 minuti; P = 0.62
) o insulina plasmatica (AUC 300 3945 (2280-6731) rispetto al 3479 (2316-6081) mU minuti /L.300; P = 0,76
)
. Conclusioni
in contrasto con la sua profonda insulinotropico effetti per la salute, la somministrazione di GIP a dosi farmacologiche non sembra influenzare la glicemia, lo svuotamento gastrico, l'assorbimento del glucosio o insulinemia nel paziente critico.
registrazione di prova
australiani Nuova Zelanda Clinical Trials Registry ACTRN12612000488 808. Registrato 3 maggio 2012
Introduzione
iperglicemia si verifica frequentemente nel paziente critico, è aggravata dalla alimentazione, ed è associata a esiti avversi [1,2]. I risultati appaiono particolarmente scarsa in pazienti senza diabete preesistente, che rappresenta la maggior parte dei pazienti critici con iperglicemia [1,3-6]. Quando le concentrazioni di glucosio nel sangue sono elevati, le attuali linee guida raccomandano la somministrazione di insulina esogena, che è associata a rischi sostanziali di ipoglicemia e perturbazioni in glucosio nel sangue [4,7,8]. Sia l'ipoglicemia e la variabilità glicemica possono essere più dannose di quelle iperglicemia [9-11]. Di conseguenza, per pazienti critici iperglicemici che non sono noti per avere il diabete c'è una logica convincente per mantenere la glicemia in un intervallo ristretto che non causa ipoglicemia e limiti di glucosio nel sangue variabilità [4,12].
L'effetto incretinico si riferisce alla maggiore secrezione insulinica in risposta ad un carico di glucosio orale /enterale rispetto ad un carico di glucosio per via endovenosa. L'effetto incretinico è rappresentato da incretine, glucagone-simile peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP), che sono secreti dal piccolo intestino in risposta a esposizione di nutrienti [4]. GLP-1 stimola l'insulina e sopprime la secrezione di glucagone [13]. GIP è anche insulinotropico ma, al contrario, può stimolare la secrezione di glucagone, in particolare a un livello inferiore di glucosio nel sangue [14]. È importante sottolineare che gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti, in modo che la somministrazione esogena di GLP-1 e /o GIP, anche a dosi farmacologiche, non provoca ipoglicemia [14]. Per questo motivo, vi è un notevole interesse per l'uso potenziale di GLP-1 e GIP nella gestione dell'iperglicemia nel paziente critico [4,15].
Il nostro gruppo ha riferito che esogena GLP-1 mantiene la sua potente di glucosio effetto nel paziente critico abbassamento durante alimentazione enterale perché stimola la secrezione di insulina e rallenta lo svuotamento gastrico [16-18]. Più lento svuotamento gastrico può essere indesiderabile, tuttavia, in particolare in relazione al potenziale di esacerbare reflusso gastroesofageo [17] e compromettere alimentazione enterale [19,20].
Nella salute, dosi fisiologiche di GIP (~ 1 pmol /kg /minuto ) sono ben tollerati e dosi farmacologiche (≥1.5 pmol /kg /minuto) può accelerare lo svuotamento gastrico [21], con ancora maggiori dosi (~ 4 pmol /kg /minuto) con potenti effetti insulinotropico [22-24]. Inoltre, GIP può favorire l'aumento di peso attraverso un aumento dell'assorbimento del glucosio e /o un effetto trofico sul tessuto adiposo [25].
Gli effetti del GIP su insulina e glucagone sono influenzati profondamente da perturbazioni di glicemia. Per esempio, al normale (da 6 a 10 mmol /l) e bassa (≈2.5 mmol /l) le concentrazioni di glucosio nel sangue, esogeno GIP stimola la secrezione di glucagone e ha effetti trascurabili sulla secrezione di insulina; mentre a concentrazioni di glucosio nel sangue (/l ≥12.0 mmol), GIP sembra avere alcun effetto sulla secrezione di glucagone ed è profondamente insulinotropico [22,26]. Dato che GIP ha un effetto bi-direzionale di glucosio-dipendente dalla secrezione di glucagone ed è stato segnalato per avere un effetto stabilizzante sulla glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 [27], esogeno GIP potrebbe potenzialmente ridurre la variabilità glicemica in questa coorte.
il nostro gruppo ha riferito che, nel paziente critico, GIP alla dose considerata leggermente al di sopra concentrazioni fisiologiche post-prandiale (2 pmol /kg /minuto) quando somministrato con un altro potente insulinotropico ormone, il GLP-1, non è un additivo ipoglicemizzante effetto [20]. Tuttavia, gli effetti di GIP quando somministrati come unico agente a dosi che sono farmacologica in questo gruppo sono sconosciute. Dato che GIP può avere un profilo di effetto più favorevole svuotamento gastrico e l'assorbimento del glucosio, è importante determinare gli effetti della GIP nel paziente critico.
Abbiamo ipotizzato che esogeno GIP abbasserà digiuno e glicemia nutrienti stimolata stimolando la secrezione di insulina, mentre modesta accelerazione svuotamento gastrico, e di aumentare il tasso di assorbimento del glucosio. Gli obiettivi di questo studio erano di determinare gli effetti acuti di esogeno GIP (4 pmol /kg /min) sulla glicemia, svuotamento gastrico, l'assorbimento del glucosio, e la secrezione di insulina durante la nutrizione enterale nei pazienti con iperglicemia malattia associata critica acuta.
metodi
Soggetti
pazienti critici senza diabete noto, con la concentrazione di glucosio nel sangue > 7.1 mmol /l quando il digiuno e /o > 10 mmol /l durante alimentazione enterale, e che ci si aspettava di rimanere ventilato meccanicamente tramite un tubo tracheale per almeno 48 ore sono state studiate tra aprile e dicembre 2012. Tutti i pazienti avevano un catetere arterioso in situ
, che è la cura di routine per i pazienti ventilati ricoverato nel reparto di terapia intensiva Royal Adelaide Hospital, e questo è stato utilizzato per il sangue campionamento. I pazienti sono stati esclusi a causa della gravidanza, anemia (emoglobina < 80 g /l), l'età (< 18 anni)., Controindicazione per alimentazione enterale, precedente intervento chirurgico sul piccolo intestino o qualsiasi chirurgia gastrointestinale durante il loro ricovero in ospedale allora in corso
protocollo
Questo è stato uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, studio, crossover. I pazienti sono stati studiati in due giorni consecutivi, in cui hanno ricevuto per via endovenosa GIP (4 pmol /kg /minuto) o placebo (0,9% soluzione salina) all'inizio del periodo di studio (T-60) (Figura 1). I pazienti sono stati tenuti a digiuno per 4 ore e insulina esogena (Actrapid) fu cessato 2 ore prima di ciascuno studio. Peso del paziente è stata misurata utilizzando scale da letto (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australia). Sintetico GIP (Bachem, Weil am Rhein, Germania) è stato ricostituito dal Dipartimento Adelaide Royal Hospital di Farmacia a 0,9% soluzione salina. Il Dipartimento di Farmacia è stato anche responsabile per la randomizzazione generata dal computer. Mentre farmaci in studio apparso identico trattamento accecamento era assicurata dall'impiego di rivestimenti plastici su tutte le soluzioni. farmaci in studio sono state consegnate attraverso bassa assorbanza tubi (Verasafe; Carefusion, San Diego, CA, USA) per evitare legame con le proteine ​​[16-18]. Il programma di randomizzazione è stata tenuta in una struttura chiusa a chiave all'interno del Dipartimento di Farmacia e gli investigatori non avevano accesso al programma durante il periodo di studio. Tutte le soluzioni sono stati dati tramite un catetere venoso centrale a 1 ml /minuto con una pompa per infusione (Alaris, Cardinal Health, Sydney, NSW, Australia). Sessanta minuti dopo che il farmaco studio è stato avviato (cioè a T0), un pasto liquido nutriente è stato somministrato tramite sondino nasogastrico più di 5 minuti. Il pasto conteneva 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abate Nutrizione, Botanica, NSW, Australia), un liquido nutriente mista contenente carboidrati (43%), grassi (40%), e di proteine ​​(17%), così come 3 g 3-O
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australia) sciolti in 5 ml di acqua, 100 mg di acido ottanoico (Sigma-Aldrich), e 20 MBq tecnezio-99 fitati m di calcio (Radpharm scientifico, Belconnen, ACT, Australia). I pazienti sono stati studiati per 360 minuti (da T-60 a T300) in totale durante ogni periodo di studio. Figura 1 Il protocollo dello studio. GIP, glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide; IV, per via endovenosa; mcg, microgrammi.
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico di ricerca del Royal Adelaide Hospital e il protocollo è stato registrato con la Nuova Zelanda Clinical Trials Registry australiana (numero ACTRN 12.612.000,488808 millions). I pazienti sono stati arruolati e incosciente quando il consenso è stato quindi ottenuto da e firmati dai loro parenti prossimi
. La raccolta dei dati
campioni di sangue arterioso (5 ml) sono stati raccolti immediatamente prima della somministrazione del farmaco in studio (T-60) e il pasto intragastrica (T0), e ad intervalli di 15 minuti da T0 a T60, e poi ad intervalli di 30 minuti fino T300, per la misurazione delle concentrazioni sieriche di 3 OMG e di glucosio nel sangue. I campioni per la misurazione di insulina nel siero sono stati raccolti a T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e 300 minuti, per glucagone siero a T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 e 300 minuti, e GIP plasma a T-60, 0, 60, 120 e 300 minuti. Il sangue è stato conservato in ghiaccio in ogni momento. Siero è stato separato per centrifugazione entro 30 minuti dal termine dello studio (3.200 rpm per 15 minuti a 4 ° C) e poi conservati a -70 ° C fino all'analisi. campioni di espirato espirazione sono stati raccolti come descritto in precedenza [17]. A sinistra obliqua anteriore (45 °) le immagini sono state acquisite utilizzando una gamma camera mobili (Digirad, Poway, CA, USA) in 3 minuti telai dinamici da T0 a T300 con i pazienti in posizione supina [28]
. Glucosio nel sangue, l'assorbimento del glucosio e insulina, glucagone e glucosio-dipendente polipeptide insulinotropico
concentrazioni di glucosio nel sangue sono stati misurati e registrati immediatamente, dagli investigatori, utilizzando un analizzatore di gas di sangue (ABL800 FLEX, Radiometer, Copenhagen, Danimarca) [20]. Il monosaccaride 3 OMG è assorbito dal piccolo intestino attraverso gli stessi trasportatori come il glucosio, ma non viene metabolizzato [28,29], e la misurazione delle concentrazioni sieriche di 3 OMG fornisce una misura accurata di assorbimento del glucosio in soggetti sani e in condizioni critiche [28,29]. Le concentrazioni sieriche 3 OMG sono stati misurati utilizzando la spettroscopia cromatografia liquida /massa, con una sensibilità del test di 0,0103 mmol /l [17]. Quando la linea di base (T-60) le concentrazioni sieriche di 3-OMG il giorno 2 erano superiore alla sensibilità del test (vale a dire, il siero a digiuno 3 OMG concentrazione > 0,0103 mmol /l), la concentrazione a T-60 è stato fatto riferimento come zero per la successiva analisi [28]
insulina sierica è stata misurata mediante enzyme-linked immunosorbent assay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Svezia), che ha avuto un coefficiente di variazione del 5,4% e un coefficiente di variazione di Intra 2.7 [20]. glucagone sierica è stata misurata tramite radioimmunoassay (GL-32 K, Millipore, Billerica, MA, USA). Il limite minimo rilevabile era di 20 pg /ml, con un coefficiente di variazione del 6,1% e un coefficiente di variazione Intraassay del 4,1% [18]. Plasma totale GIP è stata misurata mediante radioimmunologico (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), con un coefficiente di variazione del 8,3% e un coefficiente di Intra di variazione del 6,3% [20].
Emoglobina glicata
emoglobina glicata è stato determinato usando cromatografia liquida ad alta prestazione [20]. diabete non riconosciuta è stata definita come l'emoglobina glicata > 6,5% (48 mmol /mol) in pazienti senza storia di diabete [6]
svuotamento gastrico
Lo svuotamento gastrico è stata misurata utilizzando due tecniche diverse: la scintigrafia - anche se l'oro. di serie, questa tecnica richiede la disponibilità sia di una gamma camera cellulare e un tecnologo di medicina nucleare addestrato, e questi non poteva essere garantito per essere disponibile su ogni giornata di studio; e radioisotopi ( 13C-ottanoico breath test), che era disponibile per tutti i giorni di studio.
scintigrafia gastrica richiede miscelazione di un radioisotopo (20 MBq tecnezio-99m fitato di calcio) con un pasto che viene somministrato tramite sondino naso-gastrico. Una gamma camera registra quindi immagini del pasto etichetta, che indica la percentuale del pasto rimanente all'interno dello stomaco in qualsiasi punto nel tempo. Maggiore è la percentuale trattenuta all'interno dello stomaco, lo svuotamento gastrico più lento. dati scintigrafici sono stati analizzati da una medicina nucleare tecnologo (KLJ) cieco alle condizioni di studio. dati radioisotopiche sono stati corretti per il movimento del soggetto e il decadimento di radionuclidi. Una regione di interesse è stato disegnato attorno al totale dello stomaco, le curve di svuotamento gastrico generato nel corso del tempo, e la ritenzione intragastrica derivato ad intervalli di 15 minuti da T0 a 300 minuti.
Il test del respiro 13C-ottanoico è stata eseguita come descritto in precedenza [17,28]. I dati sono stati espressi come coefficiente di svuotamento gastrico, una misura globale di svuotamento gastrico; un numero più elevato è indicativo di più svuotamento rapido [17].
Analisi statistica
La dimensione del campione si è basata su calcoli che 20 pazienti avrebbero fornire energia 80%, a fronte-retro α-livello di 0,05, per rilevare una differenza minima di glicemia post-prandiale (livelli di glucosio nel sangue) di 290 mmol /l. 300 minuti tra i gruppi, che è stato predefinito come clinicamente significativo, e si è basata sulla deviazione standard entro-paziente della glicemia come minuti mmol /l.300 [17].
Mentre le differenze tra GIP e placebo sono stati distribuiti normalmente, la maggior parte dei i dati grezzi sono stati distorti. Di conseguenza, tutti i dati sono presentati come mediana (range o 25 ° al 75 ° percentile), se non diversamente specificato. La significatività è stata determinata utilizzando parametrici Wilcoxon test dei ranghi. Siero 3 OMG (assorbimento del glucosio), concentrazioni plasmatiche di insulina e di glucosio nel sangue sono presentati come le aree sotto la curva di concentrazione (AUC), e sono stati calcolati utilizzando la regola trapezoidale. risposta del glucagone relativa è stata misurata dal incrementale AUC utilizzando la regola trapezoidale. Il cambiamento glucagone assoluta rispetto al basale è stato utilizzato per rimuovere la variazione intrasoggettiva a livelli di base. Gli effetti massimi di svuotamento gastrico sono stati previsti a verificarsi nei primi 60 minuti dopo il pasto, per cui questo periodo è stato anche scelto un
priori per le analisi. Tutti i valori di P
riportati sono due lati, con il livello di 0,05 selezionato per determinare il significato. Quando significativo, confronti multipli sono stati adeguati per l'utilizzo della procedura di Bonferroni-Holm. I dati sono stati valutati per potenziale riporto e /o gli effetti del periodo includendo la variabile ordine in misure ripetute analisi della varianza; tuttavia, non vi erano interazioni fine-di-trattamento. Tra-soggetto correlazioni di Pearson sono stati calcolati su ogni visita di studio a parte tra il tasso iniziale di svuotamento gastrico (% ritenzione gastrica a T = 60 minuti, come determinato utilizzando la scintigrafia) e ciascuno di glicemia, insulina e l'assorbimento di 3 OMG (il valore delta da 0 a 60 minuti per ciascuno). grafici a dispersione sono stati esaminati per valutare la linearità della relazione e della correlazione di Pearson è ritenuto opportuno in ogni caso. di Steiger Z
2 * test per la differenza tra le due correlazioni dipendenti è stato utilizzato per confrontare le correlazioni tra gli stessi risultati tra le due visite. Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando SPSS (versione 18.0) è stato fornito da: "L'Università di Adelaide, Adelaide, SA, Australia". Un biostatistician professionista indipendente ha avuto accesso a tutti i dati e verificato queste analisi.
Risultati
Ventiquattro pazienti sono stati arruolati e senza effetti avversi (vomito, ipoglicemia, sequestro o eruzioni) sono stati osservati con il farmaco in studio. risultati di sangue sono stati anche recensione senza modifiche senza preavviso presso emoglobina, piastrine, test di funzionalità epatica ed elettroliti. Quattro pazienti non sono riusciti a completare entrambe le giornate di studio a causa di tracheale (due pazienti), il consenso ritirato (un paziente) e la migrazione del tubo di alimentazione nel piccolo intestino (un paziente). I dati di questi pazienti non sono stati inclusi nelle analisi. I dettagli demografici di pazienti che hanno completato lo studio sono riassunti nella Tabella 1. Un paziente è stato diagnosticato il diabete non riconosciuta con una emoglobina glicata del 9,1% (76 mmol /mol). il digiuno di picco e le concentrazioni di glucosio postprandiale picco insieme con i farmaci somministrati, il punteggio di sedazione e la temperatura sono stati registrati anche (Tabella 1) .table 1 Le caratteristiche dei pazienti
Età (anni)
62 (22-79)
Sex
maschile: 12, femminile: 8
Indice di massa Corporea (kg /m2)
28 (21 a 40)
APACHE II (score)
21,5 (da 17 a 26)
Lunghezza ICU ammissione prima dell'ingresso nello studio giorno 1 (giorni)
3.0 (da 1 a 16)
emoglobina glicata (HbA1c)
%
5.9 (5,3-9,1)
mmol /mol
40.5 (34 a 76)
calorie fornite nelle precedenti 24 ore (kcal)
885 (da 0 a 1.680)
feed tolleranti (pazienti)
14
concentrazione di glucosio nel sangue (mmol /l)
digiuno Peak
9,5 (6,6-14,2)
postale Peak prandiale
10,7 (7,9-17,9)
Medicationsa
Catecolamine 10
noradrenalina
10
Adrenalina
1 oppiacei
11
Fentanyl 10
ossicodone
1 Sedativi
16
Propofol
14
Midazolam 3
ketamina
1 dexmedetomidina
1 insulina
8
dose di picco (unità /ora)
5,5 (2,5-10,5)
Dose nelle precedenti 24 ore (unità)
42,4 (15,0 a 117,0)
corticosteroidi 7
dosi idrocortisone (o equivalente) in giornata di studio (mg /die)
200 (da 50 a 1.000 )
RASS sedazione segnare
-4 (da -2 a -5)
temperatura corporea (° C)
37,0 (31,7-38,5)
categoria Diagnosi
Neurology
6
Trauma
4
respiratorio 3
Sepsi Pagina 2
Cardiovascular 2
Altri 3
I dati presentati come mediana (range); n = 20.
APACHE, acuta e cronica Fisiologia valutazione Salute; RASS, Richmond agitazione sedazione Scala. aPatients erano su farmaci multipli durante il corso dello studio
glucosio nel sangue, l'assorbimento del glucosio e gli ormoni
concentrazioni di glucosio nel sangue al basale erano simili in entrambi i giorni (a T - 60:. GIP 7,5 (6,5-9,5) rispetto al controllo 7,6 (7,0-9,4) mmol /l; P = 0.68
). GIP non ha avuto effetto sulla glicemia prima del pasto (a T0: 8,1 (9,6-9,0) vs. 7,8 (6,8-9,0) mmol /l; P = 0,53
). C'è stato un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue dopo il pasto (Figura 2A), con un picco tra i 60 ei 90 minuti, ma GIP non ha avuto effetto su entrambi i picchi di concentrazioni di glucosio (9,4 (8,3 a 11,9) vs. 9,8 (8,4-11,8) mmol /l; P = 0.73
) o la risposta glicemica complessiva (AUC 300: 2.843 (2.568 a 3.338) contro 2.819 (2.550 a 3.497) mmol /l.300 minuti; P = 0.86)
. I dati erano simili quando è stato escluso il paziente con diabete non riconosciuto (AUC 300: 2.991 (2.469 a 3.639) contro 2.781 (2.578 a 3.738) mmol /l.300 minuti P
= 0.74). assorbimento del glucosio è stata influenzata dalla somministrazione GIP (AUC 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) minuti mmol /l.300; P = 0.62
) (Figura 2B). Figura 2 Effetti di glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide. Effetti di glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP; 4 pmol /kg /minuto) su: (A) la glicemia (AUC-60 a 300: GIP, 2.843 (2.468 a 3.639) rispetto al controllo, 2.819 (2.578 a 3.788) mmol /l.300 minuti; P = 0.86)
; (B) l'assorbimento del glucosio (siero 3-O-metilglucosio (3-OMG)) (AUC0 a 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) minuti mmol /l.300; P = 0.62
); (C) le concentrazioni di insulina (AUC-60 a 300: 3.945 (2.280 a 6.731) contro 3.479 (2.499 a 5.658) minuti mU /l.300; P = 0,76
); (D) le concentrazioni di GIP (* P
< 0,001; correzione di Bonferroni-Holm per tutti i punti di tempo); Le concentrazioni (E) glucagone (incrementali AUC-60 a 300: 4.217 (1.891 a 7.715) contro 1.232 (293 a 4.545) pg /ml.300 minuti; P = 0.04)
. I dati sono mediana (25 ° al 75 ° percentile), analizzati utilizzando Wilcoxon Test dei ranghi; . N = 20. AUC, area sotto la curva di concentrazione
concentrazioni di insulina erano simili al basale in entrambi i giorni di studio (a T - 60: 7,9 (4,8-12,0) vs. 6,4 (2,9-13,5) mU /l; P
= 0.75). C'è stato un aumento postprandiale in concentrazioni di insulina, con un picco tra i 60 ei 90 minuti. risposta globale di insulina non è stata influenzata dal GIP (AUC 300: 3.945 (2.280 a 6.731) contro 3.479 (2.316 a 6.081) minuti mU /l.300; P = 0,76
) (Figura 2C). Le concentrazioni plasmatiche di GIP erano paragonabili al basale (a T - 60: 23,9 (16,5-36,7) vs. 23,0 (15,6-41,9) pmol /l; P = 0,96
) e l'infusione GIP esogeno portato a un triplice di aumento di quattro volte sopra concentrazioni fisiologiche (P
< 0,001, figura 2D)
concentrazioni di glucagone erano simili al basale (a T - 60:. 104.5 (85,1-236,6) vs. 115,7 (85,8-287,6) pg /ml; P
= 0.37) e prima del pasto (a T0: 128.5 (99,4-290,8) vs. 112,5 (82,8-292,9) pg /ml; P = 0,08
). Tuttavia, l'incremento postprandiale è risultata significativamente aumentata con GIP rispetto al controllo (incrementale AUC 300: 4.217 (1.891 a 7.715) rispetto a 1.232 (293 a 4.545) pg /ml.300 minuti; P = 0,04)
(Figura 2E).
svuotamento gastrico
dati scintigrafici appaiati sono stati raccolti in 18 pazienti e dati di test del respiro erano disponibili per tutti i pazienti. Utilizzando la scintigrafia, il 100% del pasto è rimasto nello stomaco a T = 300 minuti in un paziente in entrambe le giornate di studio e in altri due pazienti durante uno GIP o placebo, indicativo di svuotamento gastrico notevolmente ritardato.
GIP ha avuto alcun effetto sulla ritenzione intragastrica 60 minuti dopo il pasto (a T60: 80 (66 a 89) vs. 84 (60 a 96)%; P
= 0,88) e alla fine dello studio (a T300: 26 (10 a 63) vs . 37 (7-92)%; P = 0,33
), o sul tasso di svuotamento gastrico complessiva, determinato utilizzando tecniche di scintigrafia ed il respiro di prova (Figura 3A, B). Figura 3 svuotamento gastrico. Effetto del glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP) sullo svuotamento gastrico, come misurato con: (a) il mantenimento del contenuto gastrico nel corso del tempo (tecnica scintigrafia) (AUC0 a 300: GIP, 15.611 (10.993 a 18.062) rispetto al placebo, 15.660 (9.694 a 22.618)% 300 minuti;. P
= 0.61; n =
18); e (B) svuotamento gastrico coefficiente (breath test con etichetta) (1,98 (1,60-2,50) rispetto a 2,01 (1,14-2,81); P = 0,99
; n
= 20). I dati sono mediana (25 ° al 75 ° percentile); analizzate utilizzando il test dei ranghi di Wilcoxon. . AUC, area sotto la curva di concentrazione
Rapporti
Il cambiamento di glucosio nel sangue era legato a svuotamento gastrico; il più rapido lo svuotamento, maggiore è l'escursione glicemico durante placebo (r
= 0.85; P
< 0.01) e GIP (r
= 0.48; P = 0,04
), con la correlazione significativamente più forte durante il placebo (z
= 2.1; P = 0.04
). C'è stata una stretta relazione tra 3-OMG concentrazioni (assorbimento del glucosio) e lo svuotamento gastrico durante placebo e GIP (Figura 4). Tuttavia, il rapporto era significativamente più forte durante il placebo (z
= 3.1, P
< 0,01). Relativamente più rapido svuotamento gastrico è stata anche associata ad un aumento della secrezione di insulina durante il placebo (r = 0.48
; P = 0,04
) e GIP (r
= 0.47; P
< 0,05), senza differenza tra placebo e GIP (z
= 0.02, P = 0,98
). Figura 4 Relazione tra l'assorbimento del glucosio e lo svuotamento gastrico. Relazione tra 3-O-metilglucosio (3-OMG) concentrazioni (assorbimento del glucosio) e lo svuotamento gastrico (ritenzione a T = 60; scintigrafia) durante glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP; r
= 0.66; P
< 0,01) e placebo (r
= 0.95; P
< 0,01). I dati vengono analizzati tra soggetti che utilizzano le correlazioni di Pearson; n = 18.

Discussione
Questo studio indica nei pazienti con malattia critica iperglicemia associata che acuta la somministrazione endovenosa di GIP a dosi farmacologiche non ha alcuna attività insulinotropico, non riduce le concentrazioni di glucosio nel sangue, ma non causa un significativo aumento postprandiale in glucagone.
il meccanismo (s) sottostante l'assenza di un effetto ipoglicemizzante del GIP sono incerti. Sulla base degli effetti noti di GIP in popolazioni ambulanti, il precedente disturbo glicemico acuta associata a malattia critica è probabilmente importante. iperglicemia cronica ha dimostrato di ridurre l'effetto profondamente insulinotropico del GIP; cioè, l'effetto insulinotropico è quasi abolita in pazienti con iperglicemia di lunga data [24,30,31]. Nei pazienti con diabete di tipo 2, 4 settimane di terapia intensiva insulinica puntando glicemia quasi normale parzialmente ristabilito le proprietà insulinotropico del GIP [32]. Mentre la durata della normoglicemia o iperglicemia richiesto per modificare la risposta al GIP negli esseri umani resta da stabilire, in colture di cellule appena 24 ore di esposizione a concentrazioni di glucosio > 11 mmol /l porta ad una downregulation sostanziale dei recettori GIP sulle cellule beta [33]. Tuttavia, per quanto riguarda questo studio, in assenza di dati provenienti da pazienti senza iperglicemia, questa ipotesi è difficile da dimostrare.
I pazienti in condizioni critiche in questo studio sono stati studiati relativamente presto nella loro ammissione e l'obiettivo prima dell'intervento era per limitare le concentrazioni di glucosio a < 10 mmol /l, mentre in terapia intensiva. Queste caratteristiche sono coerenti con il concetto che l'entità e la durata della iperglicemia necessario per attenuare l'effetto insulinotropico del GIP negli esseri umani è relativamente modesto. Mentre iperglicemia può eventualmente essere un modulatore importante, la possibilità che la risposta al GIP è causato dalla malattia critica per se
non può essere esclusa. Aumento della secrezione di citochine e altri ormoni contro-normativo sono caratteristiche importanti di iperglicemia critica malattia-associato [1,4] e queste citochine, eventualmente downregulate reattività al GIP in condizioni critiche indipendenti da iperglicemia.
Altri motivi per la mancanza di glucosio effetto abbassano può essere dovuto all'effetto di GIP sul glucagone. Esogeno GIP è conosciuto per essere glucagonotropic a concentrazioni di glucosio nel sangue normale e bassa, e quindi l'aumento dei livelli di glucagone all'interno di questo studio può aver contribuito alla mancanza di abbassamento della glicemia.
E 'stato riportato in soggetti sani che esogeni GIP attenua la glicemia post-prandiale mentre leggermente accelerare lo svuotamento gastrico [21], ma in questo studio svuotamento gastrico è stato influenzato dal GIP durante la malattia critica. Una possibile spiegazione di questa differenza è che l'accelerazione di svuotamento gastrico osservato nel primo studio può essere il risultato di effetti insulinotropico di GIP, che, con la riduzione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, ha avuto un effetto gastrokinetic delicato, dato che la glicemia sistemica è un fattore determinante della velocità di svuotamento [34]. Tuttavia, le concentrazioni di glucosio nel sangue non sono stati influenzati nella popolazione in studio e quindi l'effetto del GIP sulla velocità di svuotamento gastrico si aspettava di essere in qualche modo marginale.
L'effetto del GIP in assorbimento dei nutrienti nel paziente critico è stato di particolare interesse. assorbimento del glucosio è notevolmente diminuita nel paziente critico e downregulation del sodio-glucosio co-transporter 1 sembra essere cruciale [29,35]. Nel isolato topi digiuno, GIP aumenta il trasporto del glucosio attraverso il lume, tramite upregulation di sodio-glucosio co-transporter 1 [25]. In questo studio, l'assorbimento del glucosio non sembra essere influenzata dal GIP. Tuttavia, un effetto di GIP su assorbimento dei nutrienti non può essere completamente respinto in quanto nutriente è stato consegnato nello stomaco e nel piccolo assorbimento dei nutrienti intestinale può essere misurato solo con precisione quando nutrienti viene consegnato distale al piloro [35]. La relazione tra l'assorbimento del glucosio e lo svuotamento gastrico essere più debole durante GIP suggerisce che i fattori distali al piloro possono essere rilevanti. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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