Virkninger af glukose insulinotropt polypeptid på ventrikeltømning, glykæmi og insulinaemia under kritisk sygdom: et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret, crossover study

Effekter af glukose insulinotropt polypeptid på ventrikeltømning, glykæmi og insulinaemia under kritisk sygdom: et prospektivt, dobbelt blind, randomiseret, crossover studie
Abstract
Introduktion
Insulin anvendes til behandling af hyperglykæmi hos kritisk syge patienter, men kan forårsage hypoglykæmi, som er forbundet med dårligere resultater. I sundhed glukose insulinotropt polypeptid (GIP) er et potent blodsukkersænkende peptid, der ikke forårsager hypoglykæmi. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme virkningerne af eksogent GIP infusion på blodsukkerkoncentrationen, glucose absorption, insulinaemia og ventrikeltømning hos kritisk syge patienter uden kendt diabetes.
Metoder
alt 20 ventilerede patienter (Median alder 61 (interval: 22 til 79) år, APACHE II 21,5 (17 til 26), BMI 28 (21 til 40) kg /m 2) uden kendte diabetes blev undersøgt på to på hinanden følgende dage i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over mode. Intravenøs GIP (4 pmol /kg /min) eller placebo (0,9% saltvand) blev infunderet mellem T = -60 til 300 minutter. På T0, 100 ml flydende næringsstof (2 kcal /ml) indeholdende 3-O-methylglucose (3-OMG), 100 mcg octansyre og 20 MBq Tc-99m calciumphytat, blev indgivet via en nasogastrisk sonde. Blodsukker og serum 3-OMG (et indeks for glucose absorption) koncentrationer blev målt. Ventrikeltømning, insulin og glucagon niveauer og plasma GIP koncentrationer blev også målt.
Resultater
Mens administration af GIP øgede plasma GIP koncentrationer tre til fire gange (T = -60 23,9 (16,5-36,7) versus T = 0 84.2 (65,3 til 111,1); P
< 0,001) og plasma glukagon (iAUC 300 4217 (1891-7715) versus 1232 (293-4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04), var der ingen effekt på postprandial blodglucose (AUC 300 2843 (2568-3338) versus 2819 (2550-3497) mmol /L.300 minutter; P
= 0,86), gastrisk tømning (AUC 300 15611 (10993 til at 18062) versus 15660 (9694 til at 22618)% .300 minutter; P
= 0,61), glucose absorption (AUC 300 50,6 (22,3-74,2) versus 64,3 (9,9-96,3) mmol /L.300 minutter; P
= 0,62) eller plasma insulin (AUC 300 3945 (2280 til 6731) versus 3479 (2316-6081) mU /L.300 minutter; P
= 0,76) .
konklusioner
i modsætning til sin dybe insulinotropiske effekt i sundhed, er administrationen af ​​GIP ved farmakologiske doser ikke at påvirke blodsukkeret, ventrikeltømning, glucose absorption eller insulinaemia i den kritisk syge patient.
registrering Trial Salg Australian New Zealand Clinical Trials Registry ACTRN12612000488 808. Registrerede 3 maj 2012.
Introduktion
Hyperglykæmi ofte forekommer i den kritisk syge patient, forværres af fodring, og er forbundet med negative resultater [1,2]. Resultater vises særligt fattige i patienter uden eksisterende diabetes, som tegner sig for størstedelen af ​​kritisk syge patienter med hyperglykæmi [1,3,6]. Når blodsukkeret koncentrationer forhøjet, nuværende retningslinjer anbefaler administrerende eksogen insulin, som er forbundet med betydelige risici på hypoglykæmi og forstyrrelser i blodsukkeret [4,7,8]. Både hypoglykæmi og glykæmisk variation kan være mere skadelig end hyperglykæmi [9-11]. Følgelig er der for hyperglykæmiske kritisk syge patienter, som ikke er kendt for at have diabetes der er en tvingende rationale for at opretholde blodsukker inden for et snævert interval, der ikke forårsager hypoglykæmi og grænser blodsukker variabilitet [4,12].
Inkretin effekt refererer til større insulinotrope respons på en oral /enteral glucosebelastning sammenlignet med en intravenøs glucosebelastning. regnskabsmæssigt inkretin virkning ved inkretinhormoner, glucagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glucose-insulinotropt polypeptid (GIP), som udskilles fra tyndtarmen som respons på næringsstof eksponering [4]. GLP-1 stimulerer insulin og undertrykker glucagon sekretion [13]. GIP er også insulinotrop men derimod kan stimulere glucagonsekretion, navnlig på et lavere blodsukkerniveau [14]. Vigtigere, virkningerne af GLP-1 og GIP er glucose afhængige, således at exogen administration af GLP-1 og /eller GIP, selv ved farmakologiske doser, ikke forårsager hypoglykæmi [14]. Af denne grund er der stor interesse for den potentielle anvendelse af GLP-1 og GIP i forvaltningen af ​​hyperglykæmi i den kritisk syge patient [4,15].
Vores gruppe har rapporteret, at exogent GLP-1 bevarer sin potente glucose sænkende virkning i den kritisk syge patient under enteral ernæring, fordi det stimulerer insulinsekretion og forsinker gastrisk tømning [16-18]. Langsommere mavetømning kan være uønsket, men især i forbindelse med potentiale til at forværre gastroøsofageal refluks [17] og kompromittere enteral ernæring [19,20]. Salg In sundhed, fysiologiske doser af GIP (~ 1 pmol /kg /minut ) er veltolereret og farmakologiske doser (≥1.5 pmol /kg /minut) kan accelerere gastrisk tømning [21], med endnu større doser (~ 4 pmol /kg /minut) med potente insulinotrope virkninger [22-24]. Derudover kan GIP fremme vægtøgning gennem øget glucose absorption og /eller en trofisk virkning på fedtvæv [25].
Virkningerne af GIP på insulin og glucagon påvirkes akut af forstyrrelser i glykæmi. For eksempel ved normal (6 til 10 mmol /l) og lav (≈2.5 mmol /l) blodsukkerkoncentrationen, exogent GIP stimulerer glucagon sekretion og har kun ubetydelige virkninger på insulinudskillelse; hvorimod ved forhøjede (≥12.0 mmol /l) blodsukkerkoncentrationen, GIP synes at have nogen effekt på glucagon sekretion og er dybt insulinotropt [22,26]. Eftersom GIP har en tovejs glucose-afhængig virkning på glucagon sekretion og er blevet rapporteret at have en stabiliserende virkning på glykæmi hos patienter med type 2-diabetes [27], kan exogent GIP potentielt reducere glykæmisk variabilitet i denne kohorte.
vores gruppe har rapporteret, at i den kritisk syge patient, GIP i en dosis overvejes lidt over postprandiale fysiologiske koncentrationer (2 pmol /kg /minut) ved indgivelse sammen med et andet potent insulinotrop hormon GLP-1, har ikke en additiv blodsukkersænkende virkning [20]. Men virkningerne af GIP ved administration som eneste lægemiddel ved doser, der er farmakologisk i denne gruppe er ukendte. I betragtning af, at GIP kan have en mere gunstig virkning profil på gastrisk tømning og glukose absorption, er det vigtigt at bestemme virkningerne af GIP i den kritisk syge patient.
Vi antaget, at eksogen GIP vil sænke faste og næringsstof-stimuleret glykæmi ved at stimulere insulinsekretion, mens beskedent accelererende ventrikeltømning, og øge antallet af glukose absorption. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme de akutte virkninger af eksogent GIP (4 pmol /kg /minut) på blodsukkeret, ventrikeltømning, glucose absorption, og insulinsekretion under enteral ernæring i patienter med akut kritisk sygdom-associeret hyperglykæmi.
Metoder
emner
Kritisk syge patienter uden kendt diabetes, med blodglucosekoncentration > 7,1 mmol /l, når fastende og /eller > 10 mmol /l under enteral ernæring, og som forventedes at forblive mekanisk ventilation via en luftrørsslangen i mindst 48 timer blev undersøgt mellem april og december 2012. Alle patienter havde en arteriekateter in situ
, som er rutine pleje for ventilerede patienter indlagt på Royal Adelaide Hospital intensivafdelingen, og dette blev brugt til blod prøveudtagning. Patienter blev ekskluderet på grund af graviditet, anæmi (hæmoglobin < 80 g /l), alder (< 18 år)., Kontraindikation for enteral ernæring, tidligere kirurgi på tyndtarmen eller gastrointestinal kirurgi under deres daværende indlæggelse
protokol
Dette var et prospektivt, randomiseret, dobbelt-blindt, crossover studie. Patienterne blev undersøgt på to på hinanden følgende dage, hvor de modtog intravenøs GIP (4 pmol /kg /minut) eller placebo (0,9% saltopløsning) ved begyndelsen af ​​undersøgelsesperioden (T-60) (figur 1). Patienterne blev fastet i 4 timer og eksogent insulin (Actrapid) blev indstillet 2 timer før hver undersøgelse. Patientens vægt blev målt ved hjælp af bed skalaer (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australien). Syntetisk GIP (Bachem, Weil am Rhein, Tyskland) blev rekonstitueres ved Royal Adelaide Hospital Institut for Farmaci i 0,9% saltvand. Institut for Farmaci var også ansvarlig for computer-genereret randomisering. Mens de undersøgte lægemidler dukkede identiske, blev behandling blinding sikres ved anvendelse af plastdækker frem for alle løsninger. Undersøgelse lægemidler blev leveret gennem lav absorbans slange (Verasafe, CareFusion, San Diego, CA, USA) for at forhindre proteinbinding [16-18]. Den randomisering tidsplan blev holdt i en låst facilitet i Institut for Farmaci og efterforskerne ikke havde adgang til tidsplanen i undersøgelsesperioden. Alle opløsninger blev givet via et centralt venekateter ved 1 ml /minut under anvendelse af en infusionspumpe (Alaris; Cardinal Health, Sydney, NSW, Australien). Tres minutter efter undersøgelsens lægemiddel blev påbegyndt (dvs. ved T0), blev et flydende måltid næringsstof indgives via sonde i løbet af 5 minutter. Melet indeholdt 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abbot Nutrition, Botany, NSW, Australien), en blandet væske næringsstof indeholdende kulhydrat (43%), fedt (40%), og protein (17%), samt 3 g 3-O
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australien) opløst i 5 ml vand, 100 ug octansyre (Sigma-Aldrich), og 20 MBq technetium-99 m calciumphytat (Radpharm Scientific, Belconnen, ACT, Australien). Patienterne blev undersøgt for 360 minutter (fra T-60 til T300) i alt i løbet af hver undersøgelse periode. Figur 1 Protokol af undersøgelsen. GIP, glucose insulinotropt polypeptid; IV, intravenøs; mcg, mikrogram.
Denne undersøgelse blev godkendt af Research Ethics Committee for Royal Adelaide Hospital og protokollen blev registreret med den australske New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN nummer 12612000488808). Patienterne var bevidstløs, da tilmeldt og samtykke blev derfor indhentet fra og underskrevet af deres pårørende.
Dataindsamling
Arterielle blodprøver (5 ml) blev indsamlet umiddelbart inden administration af forsøgsmedicinen (T-60) og den intragastrisk måltid (T0), og ved 15-minutters intervaller fra T0 til T60, og derefter med 30 minutters intervaller, indtil T300, til måling af serum 3-OMG og blodsukker koncentrationer. Prøver til måling af seruminsulin blev opsamlet ved T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 og 300 minutter, for serum glucagon ved T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 og 300 minutter, og ved plasma GIP ved T-60, 0, 60, 120 og 300 minutter. Blod blev opbevaret i is hele tiden. Serum blev separeret ved centrifugering inden for 30 minutter efter afslutningen af ​​undersøgelsen (3.200 rpm i 15 minutter ved 4 ° C) og derefter opbevaret ved -70 ° C indtil analyse. Eksspiratorisk udåndingsprøverne blev indsamlet som tidligere [17] beskrevet. Venstre anterior oblique (45 °) billeder blev erhvervet ved hjælp af en mobil gammakamera (Digirad, Poway, CA, USA) i 3-minutters dynamiske frames fra T0 til T300 med patienter placeret liggende [28].
Blood glucose, glucosesirup absorption og insulin, glucagon og glucose-insulinotropt polypeptid
Blodglukosekoncentrationer blev målt og registreret med det samme, ved efterforskerne, ved hjælp af en blodgas analysator (ABL800 FLEX, Radiometer, København, Danmark) [20]. Den monosaccharid 3-OMG absorberes fra tyndtarmen via de samme transportører glucose, men metaboliseres ikke [28,29], og måling af serum 3-OMG-koncentrationer giver en nøjagtig måling af glukose absorption hos raske personer og den kritisk syge [28,29]. Serum 3-OMG koncentrationer blev målt under anvendelse af væskekromatografi /massespektroskopi, med et assay følsomhed på 0,0103 mmol /l [17]. Når baseline (T-60) serumkoncentrationerne af 3-OMG på dag 2 var større end analysesensitiviteten (dvs. fastende serum 3-OMG koncentration > 0,0103 mmol /l), koncentrationen ved T-60 blev opført som nul til efterfølgende analyse [28]
seruminsulin blev målt ved enzymkoblet immunosorbentassay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Sverige), som havde en interassay variationskoefficient på 5,4% og en intraserielle variationskoefficient for 2.7 [20]. Serum glucagon blev målt via radioimmunoassay (GL-32 K, Millipore, Billerica, MA, USA). Den laveste påviselige grænse var 20 pg /ml, med en inter variationskoefficient på 6,1% og en intraserielle variationskoefficient på 4,1% [18]. Plasma total GIP blev målt ved radioimmunoassay (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), med en inter variationskoefficient på 8,3% og en intraserielle variationskoefficient på 6,3% [20].
Glykosyleret hæmoglobin
glykeret hæmoglobin blev bestemt under anvendelse hØJTRYKSVÆSKEKROMATOGRAFI [20]. Ikke genkendt diabetes blev defineret som glyceret hæmoglobin > 6,5% (48 mmol /mol) hos patienter uden tidligere diabetes [6]
ventrikeltømning
Gastrisk tømning blev målt ved hjælp af to forskellige teknikker: scintigrafi - selvom guldet. standard, denne teknik kræver adgang til både en mobil gammakamera og en uddannet nuklearmedicin teknolog, og disse kunne ikke garanteres at være til rådighed på hver undersøgelse dage; og radioisotop ( 13C-octansyre udåndingsluften), som var til rådighed for hver undersøgelse dag.
Gastrisk scintigrafi kræver blanding af en radioaktiv isotop (20 MBq technetium-99m calciumphytat) med et måltid, der administreres via sonde. En gammakamera derefter optager billeder af den mærkede måltid, som angiver den procentdel af måltidet resterende i maven på noget tidspunkt. Jo større procentdel tilbageholdes i maven, jo langsommere gastrisk tømning. Scintigrafiske data blev analyseret ved en nuklear medicin teknolog (KLJ) blindet for undersøgelsens betingelser. Radioisotope data blev korrigeret for emnet bevægelse og radionuklid forfald. En region af interesse blev trukket rundt i samlede mave, ventrikeltømning kurver genereret over tid, og intragastrisk fastholdelse afledt ved 15-minutters intervaller fra T0 til 300 minutter.
13C-octansyre udåndingsluften blev udført som tidligere beskrevet [17,28]. Data blev udtrykt som den mavetømning koefficient, en global mål for mavetømning; et højere antal er tegn på en hurtigere tømning [17].
Statistisk analyse
Prøvestørrelsen var baseret på beregninger, der 20 patienter ville give 80% kraft, ved en tosidet α-niveau på 0,05, for at opdage en mindste forskel i postprandiale glykæmi (glukose i blod) fra 290 mmol /l. 300 minutter mellem grupper, der blev foruddefinerede som klinisk signifikant, og var baseret på den inden ambulant standardafvigelse glykæmi som mmol /l.300 minutter [17].
Mens forskelle mellem GIP og placebo var fordelt normalt, de fleste af rådata blev skæv. Følgelig er alle data præsenteret som median (interval eller 25. til 75. percentil), medmindre andet er angivet. Signifikans blev bestemt ved anvendelse af parametriske Wilcoxon signed-rank test. Serum 3-OMG (glukose absorption), plasma insulin og blodsukker koncentrationer præsenteres som områder under koncentrationen kurven (AUC), og blev beregnet ved hjælp af den trapezformede regel. Relativ glucagon respons blev målt ved den trinvise AUC ved hjælp af trapezreglen. Den absolutte glucagon ændring fra baseline blev brugt til at fjerne intrasubject variation i baseline niveauer. De maksimale virkninger af gastrisk tømning blev forventes at forekomme i de første 60 minutter efter måltidet, så denne periode blev også valgt a priori
for analyser. Alle indberettede P
værdier er to-sidet, med 0,05 niveauet udvalgt til at bestemme betydning. Når betydelige, blev multiple sammenligninger justeret for brug af Bonferroni-Holm procedure. Data blev evalueret for potentiel fremførsel og /eller periode effekter ved herunder rækkefølgen variabel i gentagne-foranstaltninger variansanalyse; men der var ingen ordre-for-behandling interaktioner. Mellem-emne Pearson korrelationer blev beregnet på hvert studiebesøg separat mellem den oprindelige sats for gastrisk tømning (% gastrisk retention ved T = 60 minutter som bestemt ved hjælp af scintigrafi), og hver af glykæmi, insulin og 3-OMG absorption (delta værdi fra 0 til 60 minutter for hver). Scatter plots blev undersøgt for at vurdere lineariteten af ​​forholdet og Pearsons korrelation ansås for passende i hvert enkelt tilfælde. Steiger s Z
2 * test for forskellen mellem to afhængige korrelationer blev brugt til at sammenligne de korrelationer mellem de samme resultater mellem de to besøg. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS (version 18.0) blev leveret af: "The University of Adelaide, Adelaide, SA, Australia". En uafhængig professionel biostatistiker havde adgang til alle data og verificeret disse analyser.
Resultater
Fireogtyve patienter blev inkluderet, og ingen bivirkninger (opkastning, hypoglykæmi, beslaglæggelse eller udslæt) blev observeret med forsøgsmedicinen. Blod resultater blev også revideret med ingen uventede ændringer hæmoglobin, blodplader, leverfunktionsprøver og elektrolytter. Fire patienter har undladt at udfylde begge studiedage på grund af tracheal ekstubation (to patienter), trukket samtykke (en patient) og migration af fodring rør i tyndtarmen (én patient). Data fra disse patienter blev ikke inkluderet i analyserne. Demografiske informationer til patienterne fuldførte undersøgelse er opsummeret i tabel 1. En patient blev diagnosticeret med ukendt diabetes med en glyceret hæmoglobin på 9,1% (76 mmol /mol). Peak fastende og peak postprandiale glukosekoncentrationer sammen med administrerede medicin, sedation score og temperatur blev også registreret (tabel 1) .table 1 patient karakteristika
Alder (år)
62 (22 til 79)
Sex
Mand: 12, kvinde: 8
Body mass index (kg /m2)
28 (21 til 40)
APACHE II (score)
21,5 (17 til 26)
længde ICU optagelse før studere dag 1 (dage)
3,0 (1 til 16)
glykeret hæmoglobin (HbA1c)
%
5,9 (5,3 til 9.1)
mmol /mol
40,5 (34 til 76)
kalorier leveret i tidligere 24 timer (kcal)
885 (0 til 1680)
Feed tolerante (patienter)
14
blodglucosekoncentration (mmol /l)
Peak fastende
9,5 (6,6-14,2)
Peak postprandial
10,7 (7,9-17,9)
Medicationsa
Catecholaminer
10
noradrenalin
10
Adrenalin
1
Opiater
11
Fentanyl
10
Oxycodon
1
Sedativa
16
propofol
14
Midazolam
3
Ketamin
1
Dexmedetomidin
1
Insulin
8
Peak dosis (enheder /time)
5,5 (2,5-10,5)
dosis i tidligere 24 timer (enheder)
42,4 (15,0 til 117,0)
kortikosteroid
7
Hydrocortisone dosis (eller tilsvarende) på studiet dag (mg /dag)
200 (50 til 1000 )
RASS sedation score
-4 (-2 til -5)
Krop temperatur (° C)
37,0 (31,7-38,5)
Diagnose kategori
Neurology
6
Trauma
4
Respiratory
3
Sepsis
2
Kardiovaskulær
2

i 3
data præsenteret som median (område); n
= 20. APACHE, Akut Fysiologi og kronisk Sundhed Evaluering; RASS, Richmond Agitation Sedation Scale. aPatients var på flere medikamenter i løbet af undersøgelsen
Blood glucose, glucosesirup absorption og hormoner
Baseline blodsukker koncentrationen var ens på begge dage (ved T - 60:. GIP 7,5 (6,5-9,5) vs. kontrol 7,6 (7,0 til 9.4) mmol /l; P
= 0,68). GIP havde ingen virkning på blodglucose før måltidet (ved T0: 8.1 (9,6 til 9,0) vs. 7,8 (6,8 til 9,0) mmol /l; P
= 0,53). Der var en stigning i blodglucosekoncentration efter måltidet (figur 2A) og toppede mellem 60 og 90 minutter, men GIP havde ingen effekt på hverken peak glucosekoncentrationer (9,4 (8,3 til 11,9) vs. 9,8 (8,4 til 11.8) mmol /l; P
= 0,73) eller den samlede glykæmiske respons (AUC 300: 2843 (2568 til 3338) vs. 2819 (2550 til 3.497) mmol /l.300 minutter; P
= 0,86). Data, var ens, når patienten med ukendt diabetes blev udelukket (AUC 300: 2991 (2469 til 3639) vs. 2781 (2578 til 3738) mmol /l.300 minutter P
= 0,74). Glucose absorption var upåvirket af GIP administration (AUC 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) mmol /l.300 minutter; P
= 0,62) (Figur 2B). Figur 2 Virkninger af glukose insulinotropt polypeptid. Virkninger af glucose-insulinotropt polypeptid (GIP; 4 pmol /kg /min) på: (A) glykæmi (AUC-60 til 300: GIP, 2.843 (2.468 til 3.639) over for kontrol, 2.819 (2.578 til 3.788) mmol /l.300 minutter; p
= 0,86); (B) glukose absorption (serum 3-O-methylglucose (3-OMG)) (AUC0 til 300: 50,6 (22,3-74,2) vs. 64,3 (9,9-96,3) mmol /l.300 minutter; P
= 0,62 ); (C) insulin koncentrationer (AUC-60 til 300: 3.945 (2280 til 6731) vs. 3.479 (2499 til 5658) mU /l.300 minutter; P
= 0,76); (D) GIP koncentrationer (* P
< 0,001; Bonferroni-Holm korrektion for alle tidspunkter); (E) glukagonkoncentrationer (trinvise AUC-60 til 300: 4217 (1891 til 7715) vs. 1232 (293 til 4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04). Dataene er median (25. til 75. percentil), analyseres ved hjælp Wilcoxon-test; . N = 20. AUC, areal under kurven koncentration Salg Insulinkoncentrationer var ens ved baseline på begge studiedage (ved T - 60: 7,9 (4,8 til 12,0) vs. 6,4 (2,9 til 13,5) mU /l; P
= 0,75). Der var en postprandial stigning i insulinkoncentrationer og toppede mellem 60 og 90 minutter. Samlet insulin respons blev ikke påvirket af GIP (AUC 300: 3945 (2280 til 6731) vs. 3479 (2316 til 6081) mU /l.300 minutter; P
= 0,76) (Figur 2C). Plasma-GIP-koncentrationer var sammenlignelige ved baseline (ved T - 60: 23,9 (16,5-36,7) vs. 23,0 (15,6-41,9) pmol /l; P
= 0,96), og den eksogene GIP infusion resulterede i en tredobling til firedobling over fysiologiske koncentrationer (P
< 0,001, figur 2D)
glukagonkoncentrationer var også ens ved baseline (ved T - 60:. 104,5 (85,1 til 236,6) vs. 115,7 (85,8 til 287,6) pg /ml; P
= 0,37) og før måltidet (ved T0: 128,5 (99,4 til 290,8) vs. 112,5 (82,8 til 292,9) pg /ml; P
= 0,08). Imidlertid blev postprandiale tilvækst signifikant øget med GIP sammenlignet med kontrol (inkremental AUC 300: 4.217 (1891 til 7715) vs. 1.232 (293 til 4545) pg /ml.300 minutter; P
= 0,04) (Figur 2E).
gastrisk tømning
Forbundne scintigrafiske data blev indsamlet i 18 patienter og ånde testdata var tilgængelige for alle patienter. Brug af scintigrafi, 100% af måltidet forblev i maven ved t = 300 minutter i en patient på begge studiedage og i to andre patienter i enten GIP eller placebo, indikerer markant forsinket gastrisk tømning.
GIP havde ingen virkning på intragastrisk retention 60 minutter efter måltidet (ved T60: 80 (66 til 89) vs. 84 (60 til 96)%; P
= 0,88) og ved undersøgelsens afslutning (kl T300: 26 (10 til 63) vs . 37 (7. 92)%; P
= 0,33), eller på den samlede ventrikeltømning sats som bestemt ved hjælp af scintigrafi og ånde test teknikker (figur 3A, B). Figur 3 Gastrisk tømning. Virkning af glucose-insulinotropt polypeptid (GIP) på gastrisk tømning som målt under anvendelse: (A) retention af maveindhold over tid (scintigrafisk teknik) (AUC0 til 300: GIP, 15.611 (10.993 til 18.062) versus placebo, 15.660 (9.694 til 22.618)% 300 minutter;. P
= 0,61, n
= 18); og (B) gastrisk tømning koefficient (mærket udåndingsprøve) (1,98 (1,60-2,50) vs. 2,01 (1,14-2,81); P
= 0,99, n
= 20). Dataene er median (25. til 75. percentil); analyseret ved anvendelse af Wilcoxons underskrevet rank test. . AUC, areal under kurven koncentration
relationer
Ændringen i blodsukker var relateret til gastrisk tømning; den hurtigere tømning, jo større glykæmiske udflugt under placebo (r
= 0,85; P
< 0,01) og GIP (r
= 0,48; P
= 0,04), sammenligningstabellen væsentligt stærkere i løbet af placebo (z
= 2,1; P
= 0,04). Der var en tæt sammenhæng mellem 3-OMG koncentrationer (glukose absorption) og ventrikeltømning under både placebo og GIP (figur 4). Men forholdet var betydeligt stærkere i løbet af placebo (z
= 3,1, P
< 0,01). Relativt hurtigere mavetømning var også forbundet med forøget insulinsekretion under placebo (r
= 0,48; P
= 0,04) og GIP (r
= 0,47; P
< 0,05), uden forskellen mellem placebo og GIP (z
= 0,02, P
= 0,98). Figur 4 Forholdet mellem glukose absorption og ventrikeltømning. Forholdet mellem 3-O-methylglucose (3-OMG) koncentrationer (glukose absorption) og ventrikeltømning (fastholdelse ved T = 60; scintigrafi) under glucose-insulinotropt polypeptid (GIP; r
= 0,66; P
<0,01) og placebo (r
= 0,95; P
< 0,01). Data analyseres mellem emner ved hjælp af Pearson korrelationer; n
= 18.
Diskussion
Denne undersøgelse viser patienter med kritisk sygdom-associeret hyperglykæmi at akut intravenøs administration af GIP ved farmakologiske doser har ingen insulinotrop aktivitet, reducerer ikke forhøjede blodsukker koncentrationer, men forårsager en betydelig postprandial stigning i glucagon.
mekanisme (r) ligger til grund for fraværet af en blodsukkersænkende effekt af GIP er usikre. Baseret på de kendte virkninger af GIP i ambulant populationer, det foregående akut glykæmisk forstyrrelse forbundet med kritisk sygdom er formentlig vigtig. Kronisk hyperglykæmi er blevet vist at dybt formindske det insulinotrope virkning af GIP; det er, er det insulinotrope effekt næsten afskaffet i patienter med langvarig hyperglykæmi [24,30,31]. Hos patienter med type 2-diabetes, 4 ugers intensiv insulinbehandling sigter mod næsten normal glykæmi delvist genetableret insulinotrope egenskaber GIP [32]. Mens varigheden af ​​normoglykæmi eller hyperglykæmi kræves for at ændre respons på GIP i mennesker stadig at blive fastlagt, i cellekulturer så lidt som 24 timers eksponering for glucosekoncentrationer > 11 mmol /l fører til en væsentlig nedregulering af GIP-receptorer på betaceller [33]. Men med hensyn til denne undersøgelse, i mangel af data fra patienter uden hyperglykæmi, denne hypotese er vanskeligt at bevise.
Den kritisk syge patienter i denne undersøgelse blev undersøgt relativt tidligt i deres optagelse, og målet forud for interventionen var at begrænse glucosekoncentrationer til < 10 mmol /l på en IA. Disse funktioner er i overensstemmelse med det koncept, at størrelsen og varigheden af ​​hyperglykæmi kræves for at dæmpe det insulinotrope effekt af GIP hos mennesker er forholdsvis beskeden. Mens hyperglykæmi eventuelt kan være en vigtig modulator, den mulighed, at reaktionen på GIP er forårsaget af kritisk sygdom i sig selv
kan ikke udelukkes. Øget sekretion af cytokiner og andre counter-regulerende hormoner er fremtrædende træk ved kritisk sygdom-associeret hyperglykæmi [1,4], og disse cytokiner muligvis nedregulerer lydhørhed over for GIP i den kritisk syge uafhængig af hyperglykæmi.
Andre årsager til den manglende glukose -lowering virkning kan skyldes virkningen af ​​GIP på glucagon. Eksogene GIP er kendt for at være glucagonotropic ved normale og lave blodsukker koncentration, hvorfor stigningen i niveauet af glucagon i denne undersøgelse kan have bidraget til den manglende blodsukkersænkende.
Det er blevet rapporteret hos raske forsøgspersoner, som eksogene GIP dæmper postprandial glykæmi mens mildt accelererende gastrisk tømning [21], men i denne undersøgelse gastrisk tømning var upåvirket af GIP under kritisk sygdom. En mulig forklaring på denne forskel er, at accelerationen af ​​gastrisk tømning observeret i den tidligere undersøgelse, kan skyldes de insulinotrope virkninger af GIP, der, ved at sænke blodsukkeret koncentrationer, havde en mild gastrokinetisk effekt, da systemisk glykæmi er en afgørende faktor af tømningshastighed [34]. Men blodsukker koncentrationen var upåvirket i undersøgelsen befolkning og blev derfor forventes effekten af ​​GIP på ventrikeltømning sats at være noget marginal.
Effekten af ​​GIP på næringsstof absorption i den kritisk syge var af særlig interesse. Glucose absorption markant formindsket i den kritisk syge patient og nedregulering af natrium-glucose co-transporter 1 synes at være afgørende [29,35]. I isoleret mus jejunum, GIP øger glucose transport over lumen via opregulering af natrium-glucose co-transportør 1 [25]. I denne undersøgelse havde glucose absorption ikke at blive påvirket af GIP. Men en virkning af GIP på næringsstofabsorption kan ikke helt forkastes, fordi næringsstof blev leveret i maven og tyndtarmen optagelse af næringsstoffer kan kun måles nøjagtigt, når næringsstof leveres distalt for pylorus [35]. Forholdet mellem glukose absorption og ventrikeltømning være svagere under GIP tyder på, at faktorer distalt for pylorus kan være relevante. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Har transmission af Helicobacter pylori fra mennesker forårsager et sygdomsudbrud i en koloni af Stripe-faced Dunnarts (Sminthopsis macroura)?
• Gastrisk tonometri guidet terapi i kritisk syge patienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse