Effecten van glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide op de maaglediging, de glykemie en insulinaemia tijdens kritieke ziekte: een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over studie

Effecten van glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide op de maaglediging, de glykemie en insulinaemia tijdens kritieke ziekte: een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over studie
De abstracte Introductie
Insuline wordt gebruikt voor de behandeling van hyperglykemie bij ernstig zieke patiënten, maar kan hypoglykemie, die wordt geassocieerd met slechtere resultaten leiden. In de gezondheidszorg glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP) is een krachtige glucoseverlagend peptide dat niet hypoglykemie veroorzaakt. De doelstellingen van deze studie waren om de gevolgen van exogene GIP infusie op bloedglucose concentraties, de opname van glucose, insulinaemia en maaglediging bij ernstig zieke patiënten zonder bekende diabetes te bepalen.
Methods
Een totaal van 20 beademde patiënten (mediane leeftijd 61 (bereik: 22-79) jaar, APACHE II 21,5 (17-26), BMI 28 (21-40) kg /m 2) zonder bekende diabetes werden bestudeerd op twee opeenvolgende dagen in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, cross-over mode. Intraveneuze GIP (4 pmol /kg /min) of placebo (0,9% zoutoplossing) werd geïnfuseerd tussen T = -60 tot 300 minuten. Op T0, 100 ml vloeibaar voedingsmiddel (2 kcal /ml) die 3-O-methylglucose (3-OMG), 100 mcg octaanzuur en 20 MBq Tc-99 m calciumfytaat, toegediend via een nasogastrische buis. Bloedglucose en serum 3-OMG (een index van de opname van glucose) concentraties werden gemeten. Maaglediging, insuline en glucagon niveaus en plasma GIP-concentraties werden ook gemeten.
Resultaten
Terwijl de toediening van GIP verhoogde plasma GIP-concentraties drie- tot viervoudige (T = -60 23,9 (16,5-36,7) versus T = 0 84,2 (65,3-111,1); P Restaurant < 0,001) en plasma glucagon (IAUC 300 4217 (1891-7715) ten opzichte van 1232 (293-4545) pg /ml.300 minuten; P =
0,04), waren er geen effecten op de postprandiale bloedglucose (AUC 300 2843 (2568-3338) ten opzichte van 2819 (2550-3497) mmol /L.300 minuten; P
= 0,86), maaglediging (AUC 300 15611 (10.993-18.062) versus 15.660 (9694-22.618)% 0,300 minuten; P
= 0,61), de opname van glucose (AUC 300 50,6 (22,3-74,2) versus 64,3 (9,9-96,3) mmol /L.300 minuten; P
= 0,62) of plasma-insuline (AUC 300 3945 (2280-6731) ten opzichte van 3479 (2316-6081) mU /L.300 minuten; P
= 0,76) .
Conclusies
in tegenstelling tot zijn diepe insulinotrope effect op de gezondheid, is de toediening van GIP bij farmacologische doses niet te glykemie, maaglediging, glucose absorptie of insulinaemia invloed in de kritisch zieke patiënt.
registratie Trial
Australische Nieuw-Zeeland Clinical Trials Registry ACTRN12612000488 808. Geregistreerd 3 mei 2012.
Introductie
Hyperglykemie komt vaak voor bij de ernstig zieke patiënt, wordt nog verergerd door het voeden, en wordt geassocieerd met negatieve resultaten [1,2]. Uitkomsten verschijnen bijzonder slecht bij patiënten zonder reeds bestaande diabetes, die goed is voor het merendeel van de ernstig zieke patiënten met hyperglykemie [1,3-6]. Wanneer bloedglucose concentraties worden verhoogd, de huidige richtlijnen bevelen het toedienen van exogeen insuline, die wordt geassocieerd met aanzienlijke risico van hypoglykemie en verstoringen in het bloed glucose [4,7,8]. Zowel hypoglykemie en glycemische variabiliteit kan schadelijker zijn dan hyperglycemie [9-11] be. Dienovereenkomstig, voor hyperglykemische ernstig zieke patiënten die niet bekend is dat ze diabetes hebben er een dwingende reden om de bloedglucose binnen een nauwe bandbreedte die niet hypoglykemie en beperkingen bloedglucose variabiliteit [4,12] veroorzaakt te behouden. Ondernemingen De incretine-effect verwijst de grotere insulinotrope respons op een orale /enterale glucoselading vergelijking met een intraveneuze glucose belasting. Het incretine-effect wordt verklaard door incretinehormonen, glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP), die worden uitgescheiden door de dunne darm in reactie op blootstelling nutriënten [4]. GLP-1 stimuleert insuline en glucagon secretie onderdrukt [13]. GIP is insulinotrope maar daarentegen kan glucagon secretie te stimuleren, met name bij een lagere bloedsuikerspiegel [14]. Belangrijk is dat de effecten van GLP-1 en GIP zijn glucose afhankelijke zodat exogene toediening van GLP-1 en /of GIP, zelfs in farmacologische doses, geen hypoglykemie [14] veroorzaken. Om deze reden is er veel belangstelling voor het mogelijke gebruik van GLP-1 en GIP in het beheer van hyperglykemie in de ernstig zieke patiënt [4,15].
Onze fractie heeft gemeld dat exogeen GLP-1 behoudt zijn krachtige glucose verlagend effect op de ernstig zieke patiënt tijdens enterale voeding, want het stimuleert de secretie van insuline en vertraagt ​​de maaglediging [16-18]. Langzamer maaglediging kan ongewenst zijn echter vooral met betrekking tot het potentieel om reflux [17] verergeren en beschadigen sondevoeding [19,20].
Gezondheid, fysiologische doses van GIP (~ 1 pmol /kg /min ) zijn goed verdragen en farmacologische doses (≥1.5 pmol /kg /minuut) kan maaglediging [21] te versnellen, met een nog grotere doses (~ 4 pmol /kg /minuut) met krachtige insulinotrope effect [22-24]. Bovendien kan GIP gewichtstoename via verhoogde opname van glucose en /of trofisch effect op vetweefsel [25] promoten. Ondernemingen De effecten van GIP insuline en glucagon zijn acuut beïnvloed door verstoringen in glykemie. Bijvoorbeeld, bij normale (6-10 mmol /l) en lage (≈2.5 mmol /l) bloedglucose concentraties exogeen GIP stimuleert glucagon secretie en heeft een verwaarloosbaar effect op de insuline secretie; terwijl bij verhoogde (≥12.0 mmol /l) bloedglucose concentraties, GIP blijkt geen effect op de glucagon secretie te hebben en is diep insulinetrope [22,26]. Omdat GIP een bidirectionele glucose-afhankelijk effect op glucagon secretie en is vermeld dat een stabiliserend effect op glycemie bij patiënten met type 2 diabetes [27], kunnen exogene GIP te beperken die glycemische variabiliteit in deze cohort hebben.
onze fractie heeft gemeld dat in de kritisch zieke patiënt, GIP in een dosis iets boven postprandiale fysiologische concentraties (2 pmol /kg /min) bij gelijktijdige toediening van andere krachtige insulinotrope hormoon beschouwd, GLP-1, heeft geen additief glucose-verlagende effect [20]. De effecten van GIP bij toediening als enig middel met doses die farmacologische Bij deze groep onbekend. Omdat GIP een gunstiger effect profiel op maaglediging en glucose opname kan hebben, is het belangrijk om de effecten van GIP in de kritisch zieke patiënt bepalen.
Onze hypothese was dat exogene GIP verlaagt vasten en nutriënt gestimuleerde glycemie door stimulering insulinesecretie, maar bescheiden maaglediging versnellen en het verhogen van de absorptie van glucose. De doelstellingen van deze studie waren om de acute effecten van exogeen GIP (4 pmol /kg /minuut) op de glykemie, maaglediging, de opname van glucose en insuline secretie tijdens enterale voeding bij patiënten met een acute levensbedreigende ziekte-geassocieerde hyperglycemie te bepalen.
methoden
onderwerpen
Kritiek zieke patiënten zonder bekende diabetes, met bloedglucose concentratie > 7,1 mmol /l bij het vasten en /of > 10 mmol /l tijdens enterale voeding, en die werden verwacht mechanisch geventileerd via een te blijven tracheatube gedurende ten minste 48 uur werden bestudeerd tussen april en december 2012. Alle patiënten hadden een arteriële katheter in situ
, wat routine zorg voor beademde patiënten opgenomen in het Royal Adelaide Hospital Intensive Care Unit, en dit werd gebruikt voor het bloed bemonstering. Patiënten werden uitgesloten vanwege zwangerschap, anemie (hemoglobine < 80 g /l), leeftijd (< 18 jaar)., Contra sondevoeding, eerdere operatie aan de dunne darm of maag operatie tijdens de lopende ziekenhuisopname
Protocol
Dit was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie. Patiënten werden onderzocht op twee opeenvolgende dagen, waarop zij ontvingen intraveneuze GIP (4 pmol /kg /min) of placebo (0,9% zoutoplossing) bij aanvang van de onderzoeksperiode (T-60) (figuur 1). Patiënten werden gevast gedurende 4 uur en exogeen insuline (Actrapid) gestaakt 2 uur voor elk onderzoek. Gewicht van de patiënt werd gemeten met behulp bed schalen (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australië). Synthetisch GIP (Bachem, Weil am Rhein, Duitsland) werd opgelost door het Royal Adelaide Hospital Department of Pharmacy in 0,9% zoutoplossing. Het ministerie van Pharmacy was ook verantwoordelijk voor de computer gegenereerde randomisatie. Terwijl de studie medicijnen identiek verscheen, werd de behandeling verblindend verzekerd door het gebruik van plastic bekledingen over alle oplossingen. Studiegeneesmiddelen geleverd door lage-absorptie buis (Verasafe, Carefusion, San Diego, CA, USA) eiwitbinding [16-18] voorkomen. De randomisatie schema werd in een afgesloten faciliteit binnen de afdeling Farmacie gehouden en de onderzoekers hadden geen toegang tot het schema tijdens de studie periode. Alle oplossingen werden gegeven via een centrale veneuze katheter 1 ml /minuut met behulp van een infusiepomp (Alaris, Cardinal Health, Sydney, NSW, Australië). Zestig minuten na de studie geneesmiddel werd gestart (dat wil zeggen op T0), werd een vloeibare voedingsstof maaltijd toegediend via een maagsonde in 5 minuten. De maaltijd bevatte 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml, Abbot Nutrition, Botany, NSW, Australia), een gemengde voedingsvloeistof bevattend koolhydraat (43%), vetten (40%) en eiwit (17%), en 3 g 3-O
-methyglucose (3-OMG, Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australia) opgelost in 5 ml water, 100 ug octaanzuur (Sigma-Aldrich) en 20 MBq technetium-99 m calciumfitaat (Radpharm Scientific, Belconnen, ACT, Australië). De patiënten werden onderzocht voor 360 minuten (van T-60 tot T300) in totaal gedurende elke studieperiode. Figuur 1 Protocol van de studie. GIP, glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide; IV, intraveneus; mcg, microgram. Inloggen Deze studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van de Royal Adelaide Hospital en het protocol werd geregistreerd bij de Australische Nieuw-Zeelandse Clinical Trials Registry (ACTRN nummer 12612000488808). Patiënten werden bewusteloos toen ingeschreven en toestemming werd daarom verkregen uit en ondertekend door hun nabestaanden.
Data verzamelen
arteriële bloedmonsters (5 ml) werden verzameld onmiddellijk voorafgaand aan de toediening van de studie drug (T-60) en de maag maaltijd (T0), en op 15 minuten met tussenpozen van T0 tot T60, en vervolgens op 30 minuten intervallen tot T300, voor het meten van serum 3-OMG en bloedglucose concentraties. Monsters voor meting van serum insuline werden verzameld op T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 en 300 minuten voor serum glucagon bij T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 en 300 minuten en plasma GIP bij T-60, 0, 60, 120 en 300 minuten. Bloed werd in ijs bewaard te allen tijde. Serum werd gescheiden door centrifugeren binnen 30 minuten na beëindiging van het onderzoek (3200 rpm gedurende 15 minuten bij 4 ° C) en daarna bewaard bij -70 ° C tot getest. Expiratoire ademmonsters werden verzameld zoals eerder [17] beschreven. Linker anterior schuin (45 °) beelden werden verkregen met behulp van een mobiele gammacamera (Digirad, Poway, CA, USA) in 3 minuten dynamische frames van T0 naar T300 met patiënten gepositioneerd liggende [28].
Bloedglucose, de opname van glucose en insuline, glucagon en glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide
Blood glucose concentraties werden gemeten en onmiddellijk opgenomen, door de onderzoekers met behulp van een bloedgas analyser (ABL800 FLEX, Radiometer, Kopenhagen, Denemarken) [20]. Het monosaccharide 3-OMG wordt geabsorbeerd uit de dunne darm via dezelfde transporters als glucose, maar niet gemetaboliseerd [28,29], en meting van serum 3-OMG concentraties verschaft een nauwkeurige meting van glucose absorptie in gezonde individuen en kritisch zieke [28,29]. Serum 3-OMG concentraties werden gemeten met vloeistofchromatografie /massaspectroscopie met een assay gevoeligheid van 0,0103 mmol /l [17]. Wanneer de basislijn (T-60) serumconcentraties van 3-OMG op dag 2 groter waren dan de assay gevoeligheid (dat wil zeggen, nuchtere 3-OMG concentratie > 0,0103 mmol /l), de concentratie T-60 werd genoemd nul voor daaropvolgende analyse [28]
Serum insuline werd gemeten door enzym-gekoppelde immunosorbent assay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Zweden), die een interassay variatiecoëfficiënt van 5,4% en een variatiecoëfficient van hadden 2,7 [20]. Serum glucagon werd gemeten via radioimmunoassay (GL-32-K, Millipore, Billerica, MA, USA). De minimale detectiegrens was 20 pg /ml met een interassay variatiecoëfficiënt van 6,1% en een variatiecoëfficient van 4,1% [18]. Plasma totaal GIP werd gemeten met radioimmunoassay (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), met een interassay variatiecoëfficiënt van 8,3% en een variatiecoëfficient van 6,3% [20].
Geglyceerd hemoglobine geglyceerd hemoglobine
werd bepaald met behulp van hoge-capaciteit vloeistofchromatografie [20]. Niet-herkende diabetes werd gedefinieerd als hemoglobineglycaat > 6,5% (48 mmol /mol) bij patiënten zonder voorgeschiedenis van diabetes [6]
Maaglediging
Maaglediging werd gemeten met behulp van twee verschillende technieken: scintigrafie - hoewel het goud. standaard, deze techniek vereist de beschikbaarheid van zowel een mobiele gamma camera en een getrainde nucleaire geneeskunde technoloog, en deze niet kon worden gegarandeerd beschikbaar op elke studie dag; en radio-isotopen ( 13C-octaanzuur ademtest), die beschikbaar is voor elke studiedag was.
Gastric scintigrafie vereist mengen van een radio-isotoop (20 MBq technetium-99m calciumfitaat) met een maaltijd, dat via een maagsonde wordt toegediend. Een gammacamera neemt dan beelden van de gelabelde maaltijd, die het percentage van de overblijvende in de maag op elk tijdstip aangeeft maaltijd. Hoe groter het percentage in de maag blijft, hoe langzamer maaglediging. Scintigrafische gegevens werden geanalyseerd door een nucleaire geneeskunde technoloog (KLJ) blind voor de studie omstandigheden. Radioisotoop gegevens werden gecorrigeerd voor bewegingen van het onderwerp en radionucliden verval. Een regio van belang werd getrokken rond de totale maag, de maaglediging curves gegenereerd na verloop van tijd, en de maag retentie afgeleid 15-minuten interval van T0 tot 300 minuten. Ondernemingen De 13C-octaanzuur ademtest werd uitgevoerd zoals eerder beschreven [17,28]. Gegevens werden uitgedrukt als de maaglediging coëfficiënt, een globale maat van maaglediging; een hoger getal wijst op een snellere lediging [17].
Statistische analyse
Elk monster is gebaseerd op berekeningen die 20 patiënten 80% vermogen zou leveren bij een tweezijdige α-niveau van 0,05, te detecteren een minimumverschil postprandiale glycemie (glucose in het bloed) van 290 mmol /l. 300 minuten tussen groepen, die vooraf gedefinieerd klinisch significante, en is gebaseerd op de in-patiënt standaarddeviatie van glykemie als mmol /l.300 minuten [17].
Terwijl de verschillen tussen GIP en placebo normaal meeste de ruwe gegevens werden scheef. Daarom worden alle gegevens gepresenteerd als mediaan (bereik of 25 tot 75e percentiel), tenzij anders vermeld. Significantie werd bepaald met behulp van niet-parametrische Wilcoxon signed-rank test. Serum 3-OMG (glucose absorptie), plasma insuline en bloedglucose concentraties worden voorgesteld als gebieden onder de concentratie curve (AUC), en werden berekend met behulp van de trapeziumvormige regel. Relatieve glucagon respons werd gemeten door de incrementele AUC met behulp van de trapeziumvormige regel. De absolute glucagon verandering ten opzichte van de basislijn werd gebruikt om intrasubject variatie te verwijderen in de uitgangswaarden. Het maximale effect van de maaglediging werden naar verwachting plaatsvinden in de eerste 60 minuten na de maaltijd, zodat deze periode werd ook gekozen a priori
voor analyses. Alle gerapporteerde P
waarden zijn twee kanten, met het 0,05-niveau geselecteerd om betekenis te bepalen. Toen significant, werden meerdere vergelijkingen gecorrigeerd voor het gebruik van de Bonferroni-Holm procedure. De gegevens werden geëvalueerd voor potentiële carry over en /of termijn effecten door het opnemen van de bestelling variabele herhaalde maatregelen analyse van de variantie; Echter, er waren geen order-by-behandeling interacties. Tussen-subject Pearson correlaties werden berekend op elke studiebezoek afzonderlijk tussen de initiële snelheid van maaglediging (% maagretentie bij T = 60 minuten, zoals bepaald met behulp van scintigrafie) en elk van de glycemie, insuline en 3-OMG absorptie (de delta waarde van 0 tot 60 minuten elk). Scatter plots werden onderzocht om de lineariteit van de relatie te beoordelen en Pearson's correlatie werd het passend in elk geval beschouwd. Steiger Z
2 * test tussen twee afhankelijke correlaties werd gebruikt om correlaties tussen dezelfde resultaten tussen de twee bezoeken vergelijken. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS (versie 18.0) werd geleverd door: "De universiteit van Adelaide, Adelaide, SA, Australië". Een onafhankelijke professionele biostatistician had toegang tot alle gegevens en geverifieerd deze analyses.
Resultaten
Vierentwintig patiënten werden ingeschreven en geen nadelige effecten (braken, hypoglykemie, beslaglegging of uitslag) werden waargenomen met de studie drug. Blood resultaten werden ook beoordeeld met geen onverwachte veranderingen in hemoglobine, bloedplaatjes, leverfunctie testen en elektrolyten. Vier patiënten niet beide studiedagen door tracheale extubatie (twee patiënten), ingetrokken toestemming (één patiënt) en migratie van de sonde te voltooien in de dunne darm (één patiënt). Gegevens van deze patiënten werden niet opgenomen in de analyses. Demografische informatie voor patiënten Haar onderzoek zijn samengevat in tabel 1. Eén patiënt werd gediagnosticeerd met herkende diabetes met een geglyceerd hemoglobine van 9,1% (76 mmol /mol). Peak vasten en piek postprandiale glucoseconcentraties samen met toegediende medicijnen, sedatie score en de temperatuur werden ook opgenomen (tabel 1) .table 1 Patient kenmerken
Leeftijd (jaar)
62 (22-79)
Sex
Man: 12, vrouw: 8
Body mass index (kg /m2)
28 (21 tot 40)
APACHE II (score)
21,5 (17-26)
Lengte ICU toelating voorafgaand aan dag 1 (dagen) te bestuderen
3,0 (1-16)
hemoglobineglycaat (HbA1c)
%
5,9 (5,3-9,1)
mmol /mol
40.5 (34-76)
Calorieën geleverd in voorgaande 24 uur (kcal)
885 (0 tot 1680)
Feed tolerant (patiënten)
14
Blood glucoseconcentratie (mmol /l)
Peak vasten
9,5 (6,6-14,2)
Peak bericht prandial
10,7 (7,9-17,9)
Medicationsa
Catecholamines
10

• Heeft overdracht van Helicobacter pylori van mensen veroorzaken een ziekte-uitbraak in een kolonie van Streep-faced Dunnarts (Sminthopsis macroura)?
• Gastric tonometry begeleide therapie bij intensive care-patiënten: een systematische review en meta-analysis