Auswirkungen von glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid auf die Magenentleerung, Glykämie und Insulinämie bei kritischen Erkrankungen: eine prospektive, doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie

Auswirkungen von glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid auf die Magenentleerung, Glykämie und Insulinämie bei kritischen Erkrankungen: eine prospektive, doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie
Zusammenfassung
Einführung
Insulin wird verwendet, Hyperglykämie bei kritisch kranken Patienten zu behandeln, aber kann eine Unterzuckerung auslösen, die mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist. In der Gesundheitsglukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) ist ein potenter glukosesenkende Peptid, das nicht eine Hypoglykämie verursachen wird. Die Ziele dieser Studie waren die Auswirkungen exogener GIP-Infusion auf den Blutzuckerspiegel, Glukoseabsorption, Insulinämie und Magen zu bestimmen, bei der Entleerung kritisch kranken Patienten ohne bekannte Diabetes.
Methoden Insgesamt 20 beatmeten Patienten
(Durchschnittsalter 61 (Bereich: 22-79) Jahren, APACHE II 21,5 (17 bis 26), BMI 28 (21 bis 40) kg /m 2) ohne bekannte Diabetes an zwei aufeinander folgenden Tagen in einer randomisierten, doppelblinden, wurden untersucht, Placebo-kontrollierten Cross-over-Mode. Intravenöse GIP (4 pmol /kg /min) oder Placebo (0,9% Kochsalzlösung) wurde zwischen T = -60 bis 300 Minuten infundiert. Bei T0, 100 ml Nährlösung (2 kcal /ml), die 3-O-Methyl (3-OMG), 100 mcg Octansäure und 20 MBq Tc-99 m Kalziumphytat, wurde über eine Magensonde verabreicht. Blutglukose und Serum 3-OMG (ein Index für die Glukoseabsorption) Konzentrationen wurden gemessen. Magenentleerung, Insulin und Glukagon Ebenen und Plasma-GIP-Konzentrationen wurden ebenfalls gemessen.
Ergebnis einschränken Während die Verabreichung von GIP Plasma GIP-Konzentrationen erhöht drei- bis vierfache (T = -60 23,9 (16,5-36,7) im Vergleich zu T = 0 84,2 (65,3 bis 111,1); P
< 0,001) und Plasma-Glukagon (IAUC 300 4217 (1891 bis 7715) im Vergleich zu 1232 (293-4545) pg /ml.300 Minuten; P
= 0,04), gab es keine Auswirkungen auf die postprandiale Blutglukose (AUC 300 2843 (2568 bis 3338) im Vergleich zu 2819 (2550-3497) mmol /L.300 Minuten; P
= 0,86), die Magenentleerung (AUC 300 15611 (10.993-18.062) im Vergleich zu 15.660 (9.694 bis 22.618)% 0,300 Minuten; P
= 0,61), Glukoseabsorption (AUC 300 50,6 (22,3-74,2) im Vergleich zu 64,3 (9,9-96,3) mmol /L.300 Minuten; P
= 0,62) oder Plasmainsulin (AUC 300 3945 (2280-6731) im Vergleich zu 3479 (2316-6081) mU /L.300 Minuten; P
= 0,76)
.
Schlussfolgerungen im Gegensatz zu seiner tiefen insulinotrope Wirkung in den Bereichen Gesundheit, wird die Gabe von GIP bei pharmakologischen Dosen nicht scheinen Glykämie, Magenentleerung, Glukoseabsorption oder Insulinämie bei kritisch kranken Patienten beeinflussen.
Zulassungsstudie
Australian Neuseeland Clinical Trials Registry ACTRN12612000488 808. Registriert 3. Mai 2012
Einführung
Hyperglykämie häufig bei kritisch kranken Patienten auftritt, wird durch die Fütterung verstärkt und mit negativen Ergebnissen verbunden [1,2]. Ergebnisse erscheinen besonders schlecht bei Patienten ohne vorbestehende Diabetes, die für die Mehrheit der kritisch kranken Patienten mit Hyperglykämie Konten [1,3-6]. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht sind, empfehlen aktuellen Richtlinien Verabreichung exogenen Insulins, die mit erheblichen Risiken einer Hypoglykämie und Störungen der Blutglukose [4,7,8] verbunden ist. Sowohl Hypoglykämie als auch glykämischen Variabilität kann schädlicher als Hyperglykämie [9-11] sein. Dementsprechend wird für Hyperglykämien kritisch kranken Patienten, die nicht bekannt sind, Diabetes zu haben, gibt es eine zwingende Begründung Blutzucker in einem engen Bereich zu halten, die nicht Hypoglykämie und Grenzen Blutzuckerschwankungen verursacht [4,12].
Die Inkretin-Effekt bezieht sich der größeren insulinotrope Reaktion auf eine orale /enterale Glukosebelastung, wenn sie mit einer intravenösen Glukosebelastung verglichen. Die Inkretin-Effekt wird durch Inkretinhormone Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) und Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP), die aus dem Dünndarm sezerniert werden in Reaktion entfielen Exposition gegen Nährstoff [4]. GLP-1 stimuliert Insulin und unterdrückt die Sekretion von Glukagon [13]. GIP ist auch insulinotropic aber im Gegensatz dazu kann die Sekretion von Glukagon stimulieren, insbesondere zu einem niedrigeren Blutzuckerspiegel [14]. Wichtig ist, dass die Wirkungen von GLP-1 und GIP Glukose abhängig, so dass exogene Verabreichung von GLP-1 und /oder GIP, sogar bei pharmakologischen Dosen keine Hypoglykämie verursachen [14]. Aus diesem Grund besteht ein erhebliches Interesse an der möglichen Verwendung von GLP-1 und GIP bei der Verwaltung von Hyperglykämie bei kritisch kranken Patienten [4.15].
Unsere Gruppe hat berichtet, dass exogene GLP-1 seine starke Glucose- behält Effekt bei kritisch kranken Patienten während der enteralen Ernährung senken, weil es stimuliert die Sekretion Insulin und die Magenentleerung verlangsamt [16-18]. Langsamer Magenentleerung unerwünscht sein kann, aber vor allem in Bezug auf das Potential gastroösophagealen Reflux zu verschärfen [17] und gefährden die enterale Ernährung [19,20].
Gesundheit, physiologischen Dosen von GIP (~ 1 pmol /kg /min ) sind gut verträglich und pharmakologische Dosen (≥1.5 pmol /kg /min) kann mit einer noch größeren Dosen (~ 4 pmol /kg /min) mit starker insulinotropic Effekte [22-24] Magenentleerung [21], zu beschleunigen. Zusätzlich Gewichtszunahme durch erhöhte Glukoseabsorption und /oder eine trophische Wirkung auf Fettgewebe [25]., Die Wirkung von GIP auf Insulin und Glucagon sind betroffen akut durch Störungen in glycaemia fördern GIP kann. Beispielsweise bei Normal (6 bis 10 mmol /l) und niedriger (≈2.5 mmol /l) Blutglukosekonzentrationen stimuliert exogene GIP Glucagonsekretion und hat eine vernachlässigbare Wirkung auf die Insulinsekretion; während bei erhöhten (≥12.0 mmol /l) Blutglukosekonzentrationen, erscheint GIP keine Wirkung auf die Sekretion von Glukagon zu haben und tief insulinotropic ist [22,26]. Da GIP hat eine bidirektionale glukoseabhängige Wirkung auf die Sekretion von Glukagon und wurde berichtet, daß eine stabilisierende Wirkung auf die Glykämie zu haben, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes [27], könnte exogene GIP potenziell glykämischen Variabilität in dieser Kohorte zu reduzieren.
Unsere Gruppe hat berichtet, dass bei kritisch kranken Patienten Patienten, GIP in einer Dosis leicht über postprandiale physiologischen Konzentrationen betrachtet (2 pmol /kg /min), wenn sie mit einem anderen potenten insulinotrope Hormon verabreicht, GLP-1, nicht über eine additive Zucker senkende Effekt [20]. die Wirkungen von GIP Wenn jedoch als einziges Arzneimittel in Dosen verabreicht, die in dieser Gruppe sind pharmakologische sind unbekannt. Da GIP ein günstigeres Wirkungsprofil auf die Magenentleerung und Glukoseabsorption aufweisen kann, ist es wichtig, die Auswirkungen von GIP bei kritisch kranken Patienten zu bestimmen.
Die Hypothese aufgestellt, dass wir exogene GIP Fasten und Nährstoff-stimulierte glycaemia senken wird durch die Stimulierung Insulin-Sekretion, während bescheiden Magenentleerung beschleunigt, und die Rate der Glukoseabsorption zu erhöhen. Die Ziele dieser Studie waren die akuten Effekte von exogenen GIP (4 pmol /kg /min) auf die Glykämie Magenentleerung, Glukoseaufnahme und die Insulinsekretion während der enteralen Ernährung bei Patienten mit akuten kritischen Erkrankung assoziierten Hyperglykämie zu bestimmen.
Methoden
Themen
Schwerkranke Patienten ohne bekannte Diabetes, mit Blutglukosekonzentration > 7,1 mmol /l beim Fasten und /oder > 10 mmol /l bei der enteralen Ernährung, und die wurden über eine mechanisch belüftet bleiben erwartet Trachealtubus für mindestens 48 Stunden wurden zwischen April und Dezember studierte 2012. Alle Patienten, die eine Arterienkatheter in situ
hatte, die der Royal Adelaide Hospital Intensivstation für beatmete Patienten zugelassen Routineversorgung ist, und das für Blut verwendet wurde, Probenahme. Die Patienten wurden aufgrund von Schwangerschaft ausgeschlossen, Anämie (Hämoglobin < 80 g /l), Alter (< 18 Jahre)., Kontraindikation für die enterale Ernährung, Voroperationen auf den Dünndarm oder einer Magen-Darm-Operation während ihrer jeweiligen Krankenhausaufnahme
Protokoll
Dies war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Crossover-Studie. Patienten wurden an zwei aufeinander folgenden Tagen untersucht, auf denen sie intravenös GIP (4 pmol /kg /min) oder Placebo (0,9% Kochsalzlösung) zu Beginn des Untersuchungszeitraumes (T-60) (Figur 1) empfangen werden. Die Patienten wurden für 4 Stunden gefastet und exogenen Insulin (Actrapid) für 2 Stunden vor jeder Studie wurde beendet. Patientengewicht wurde unter Verwendung gemessen Bettwaagen (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australien). Synthetische GIP (Bachem, Weil am Rhein, Deutschland) wurde in 0,9% Kochsalzlösung durch das Royal Adelaide Hospital Department of Pharmacy wiederhergestellt. Das Department of Pharmacy war auch für computergenerierte Randomisierung verantwortlich. Während Medikamente Studie schien identisch Behandlung Erblindung wurde durch die Verwendung von Kunststoffabdeckungen über alle Lösungen gewährleistet. Studie Medikamente wurden durch Low-Absorption Schlauch geliefert (Verasafe; Carefusion, San Diego, CA, USA) Protein zu verhindern Bindung [16-18]. Die Randomisierung Zeitplan wurde in einem verschlossenen Raum innerhalb des Department of Pharmacy gehalten und die Ermittler hatten keinen Zugang zu den Zeitplan während der Studiendauer. (; Cardinal Health, Sydney, NSW, Australien Alaris) Alle Lösungen wurden über einen zentralen Venenkatheter bei 1 ml /min unter Verwendung einer Infusionspumpe. Sechzig Minuten nach der Studienmedikation begonnen wurde (das heißt, bei T0) ein flüssiges Nährstoffmahlzeit wurde über eine Magensonde über 5 Minuten verabreicht. Die Mahlzeit enthielt 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abt Nutrition, Botanik, NSW, Australien), ein gemischtes Nährflüssigkeit enthält Kohlenhydrate (43%), Fett (40%) und Protein (17%), sowie 3 g 3-O
-methyglucose (3-OMG, Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australien) in 5 ml Wasser gelöst, 100 &mgr; g Octansäure (Sigma-Aldrich) und 20 MBq Technetium-99 m Kalziumphytat (Radpharm Scientific, Belconnen, ACT, Australien). Die Patienten wurden für 360 Minuten (von T-60 bis T300) insgesamt während jeder Studienperiode untersucht. Abbildung 1 Protokoll der Studie. GIP, glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid; IV, intravenös; mcg, Mikrogramm.
Diese Studie wurde von der Forschungsethikkommission der Royal Adelaide Hospital und das Protokoll wurde registriert mit dem australischen Neuseeland Clinical Trials Registry (ACTRN Nummer 12612000488808) genehmigt wurde. Die Patienten bewusstlos waren, als eingeschrieben und Zustimmung wurde daher aus und unterzeichnet von ihren nächsten Verwandten erhalten.
Datensammlung
Arterielle Blutproben (5 ml) sofort zur Verabreichung der Studienmedikation vor gesammelt wurden (T-60) und die intragastric Mahlzeit (T0) und im 15-Minuten-Intervallen von T0 bis T60, und dann bei 30-Minuten-Takt bis T300, für die Messung von Serum-3-OMG und der Blutzuckerspiegel. Proben für die Messung von Serum-Insulin bei T-60 wurden gesammelt, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 und 300 Minuten für Serum Glucagon bei T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 und 300 Minuten, und für die Plasma GIP bei T-60, 0, 60, 120 und 300 Minuten. Blut wurde in Eis zu jedem Zeitpunkt gespeichert. Serum wurde durch Zentrifugation innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung der Studie (bei 4 ° C 3.200 rpm für 15 Minuten) abgetrennt und dann bei -70 ° C bis zur Untersuchung gelagert. Exspiratorische Atemproben wurden wie zuvor beschrieben gesammelt [17]. Linke vordere schräg (45 °) Bilder wurden unter Verwendung einer mobilen Gamma-Kamera erworben (Digirad, Poway, CA, USA) in 3-minütigen dynamischen Frames von T0 mit den Patienten T300 positioniert Rücken [28].
Blutzucker, Glucoseabsorptions und Insulin, Glukagon und Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid
Blutzucker-Konzentrationen gemessen und sofort aufgezeichnet, die von den Forschern mit Hilfe eines Blutgasanalysegerät (ABL800 FLEX, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) [20]. Das Monosaccharid 3-OMG wird aus dem Dünndarm über denselben Transporter wie Glucose absorbiert, ist aber nicht metabolisiert [28,29], und die Messung von Serum-3-OMG Konzentrationen liefert eine genaue Messung der Glukoseaufnahme in gesunden Personen und dem kritisch kranken [28,29]. Serum 3-OMG-Konzentrationen wurden unter Verwendung von Flüssigchromatographie /Massenspektroskopie gemessen, mit einer Assayempfindlichkeit von 0,0103 mmol /l [17]. Wenn der Basislinie (T-60) Serumkonzentrationen von 3-OMG am Tag 2 größer waren als die Assayempfindlichkeit (das heißt, Nüchtern-Serum-3-OMG-Konzentration > 0,0103 mmol /l) wurde die Konzentration an T-60 bezeichnet, als Null für eine nachfolgende Analyse [28]
Serum Insulin durch enzyme-linked immunosorbent assay gemessen. (10 bis 1113; Mercodia, Uppsala, Schweden), die eine Intervariationskoeffizienten von 5,4% und einen intraserielle Variationskoeffizient der hatten 2.7 [20]. Serum Glucagon wurde über Radioimmunoassay (GL-32 K; Millipore, Billerica, MA, USA). Die Mindestnachweisgrenze lag bei 20 pg /ml, mit einem Intervariationskoeffizienten von 6,1% und einer intraserielle Variationskoeffizienten von 4,1% [18]. Plasma Gesamt GIP wurde durch Radioimmunoassay (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), mit einem Intervariationskoeffizienten von 8,3% und einer intraserielle Variationskoeffizienten von 6,3% gemessen. [20]
glykiertem Hämoglobin
glykierten Hämoglobins mit Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie bestimmt wurde [20]. Nicht erfasste Diabetes wurde als glykiertes Hämoglobin >definiert; 6,5% (48 mmol /mol) bei Patienten ohne Geschichte von Diabetes [6]
Magenentleerung
Magenentleerung gemessen wurde unter Verwendung von zwei verschiedenen Techniken: Szintigraphie - obwohl das Gold. Standard erfordert diese Technik die Verfügbarkeit von sowohl einem mobilen Gamma-Kamera und einem Nuklearmedizin Technologe geschult, und diese nicht garantiert werden kann auf jedem Studientag zur Verfügung stehen; und Radioisotop ( 13C-Octansäure Atemtest), die für jeden Tag der Studie zur Verfügung stand.
Magen-Szintigraphie erfordert Mischen eines Radioisotops (20 MBq Technetium-99m Kalziumphytat) mit einer Mahlzeit, die über Magensonde verabreicht wird. Eine Gamma-Kamera dann werden die Bilder der markierten Mahlzeit, die den Prozentsatz der Mahlzeit im Magen zu jedem Zeitpunkt verbleibende anzeigt. Je größer der Anteil im Magen, desto langsamer die Magenentleerung erhalten. Szintigrafische Daten wurden von einem Nuklearmedizin Technologe (KLJ) geblendet zu den Studienbedingungen analysiert. Radioisotopen-Daten wurden für eine Bewegung des Motivs und Radionuklid Zerfall korrigiert. Eine Region von Interesse wurde um das Gesamt Magen, Magenentleerung Kurven erzeugt im Laufe der Zeit gezogen und intragastric Retention abgeleitet in 15-Minuten-Intervallen von T0 bis 300 Minuten.
Die 13C-Octansäure Atemtest wurde wie beschrieben durchgeführt zuvor [17,28]. Die Daten wurden als die Magenentleerung Koeffizient ausgedrückt, ein globales Maß für die Magenentleerung; eine höhere Zahl ist ein Anzeichen für eine schnellere Entleerung [17]. Die statistische Analyse
Die Stichprobengröße auf Berechnungen beruhte, dass 20 Patienten 80% Leistung zur Verfügung stellen würde, bei einem zweiseitigen α-Wert von 0,05 zu erfassen, eine Minimaldifferenz in postprandiale Glykämie (Glukosespiegel im Blut) von 290 mmol /l. 300 Minuten zwischen den Gruppen, die als klinisch signifikante vorgegeben wurde, und wurde auf die im stationären Standardabweichung von Glykämie als mmol /l.300 Minuten basiert [17].
Während Unterschiede zwischen GIP und Placebo wurden in der Regel verteilt, die meisten die Rohdaten wurden verzerrt. Dementsprechend werden alle Daten als Median (Bereich oder 25. bis 75. Perzentil), sofern nicht anders angegeben. Die Signifikanz wurde unter Verwendung von nicht-parametrischer Wilcoxon-Tests bestimmt. Serum 3-OMG (Glukoseabsorption), Plasma-Insulin und Blutzucker-Konzentrationen werden als Flächen unter der Konzentrationskurve (AUC) vorgestellt und wurden unter Verwendung der Trapezregel berechnet. Relative Glucagonreaktion wurde durch die inkrementelle AUC unter Verwendung der Trapezregel gemessen. Die absolute Glucagon Veränderung vom Ausgangswert wurde verwendet, intraindividuelle Variation in den Ausgangswerten zu entfernen. Die maximale Wirkung von Magenentleerung wurden erwartet, in den ersten 60 Minuten nach dem Essen auftreten, so dass in dieser Zeit wurde auch von vornherein
für Analysen ausgewählt. Alle gemeldeten P
Werte sind zweiseitig, mit der 0,05-Ebene Bedeutung zu bestimmen ausgewählt. Wenn signifikante wurden mehrere Vergleiche für die Verwendung des Verfahrens Bonferroni-Holm eingestellt. Die Daten wurden für potenzielle carry ausgewertet über und /oder Periodeneffekte, indem die Reihenfolge variabel in wiederholter Maßnahmen Varianzanalyse; jedoch gab es keine Order-by-Behandlung Wechselwirkungen. Zwischen-Subjekt wurden Pearson-Korrelationen auf jedem Studienbesuch zwischen dem anfänglichen Rate der Magenentleerung separat berechnet (% Magenretention bei T = 60 Minuten, wie mit Hilfe der Szintigraphie bestimmt) und jeder von Glykämie, Insulin und 3-OMG-Absorption (der Delta-Wert von 0 bis 60 Minuten für jede). Streudiagramme wurden untersucht die Linearität der Beziehung und Pearson-Korrelation berücksichtigt in jedem Fall angemessen war zu beurteilen. Steiger Z
2 * Test für Differenz zwischen beiden wurde abhängig von Korrelationen, die Korrelationen zwischen den gleichen Ergebnissen zwischen den beiden Besuche zu vergleichen. Statistische Analysen wurden mit SPSS (Version 18.0) durchgeführt wurde, geliefert von: "The University of Adelaide, Adelaide, SA, Australien". Eine unabhängige professionelle biostatistician hatte Zugriff auf alle Daten und überprüft diese Analysen.
Ergebnisse

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