Antiulcer atividade da fluvoxamina em ratos e seus efeitos sobre parâmetros oxidantes e antioxidantes no estômago tissue

atividade antiúlcera da fluvoxamina em ratos e seus efeitos sobre parâmetros oxidantes e antioxidantes no tecido do estômago da arte abstracta
Fundo
Embora muitas drogas estão disponíveis para o tratamento de úlceras gástricas, muitas vezes estas drogas são ineficazes. Muitos fármacos antidepressivos têm mostrado ter actividade anti-úlcera em vários modelos de úlcera experimental. Um tal medicamento, a mirtazapina antidepressivo, foi reportado ter um efeito anti-úlcera que envolve um aumento de antioxidante, e uma diminuição no oxidante, parâmetros. Até à data, no entanto, não há informações disponíveis sobre a atividade antiúlcera para um antidepressivo semelhante, fluvoxamina. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos anti-úlcera de fluvoxamina e determinar sua relação com antioxidantes.
Métodos
grupos de ratos em jejum durante 24 h receberam fluvoxamina (25, 50, 100 e 200 mg /kg), ranitidina (50 mg /kg) ou água destilada, por sonda oral. Indometacina (25 mg /kg) foi administrado oralmente aos ratos como um agente ulcerativa. Seis horas após a indução da úlcera, os estômagos das ratazanas foram excisadas e um índice de úlcera determinada. Grupos separados de ratos foram tratados com a mesma dose de fluvoxamina e ranitidina, mas não com a indometacina, para testar os efeitos destas drogas sobre os parâmetros bioquímicos sozinho. Os estômagos foram avaliadas bioquimicamente para determinar parâmetros oxidante e antioxidantes. Nós utilizados ANOVA one-way e opções menos diferença significativa (LSD) para análise de dados.
Resultados
A mg 25, 50, 100 e 200 /kg doses da fluvoxamina exercida antiúlcera efeitos de 48,5, 67,5, 82,1 e 96,1 %, respectivamente, em comparação com o grupo de controlo de ratos. Ranitidina, demonstrou um efeito anti-úlcera de 86,5%. Não foram observadas diferenças na ausência de tratamento com indometacina para qualquer dose de fluvoxamina ou ranitidina. Os níveis de parâmetros antioxidantes, glutationa total e do óxido nítrico, foram aumentados em todos os grupos de fluvoxamina e no grupo de ranitidina, quando comparado com o grupo só de indometacina. Além disso, a fluvoxamina e ranitidina diminuiu os níveis de parâmetros do oxidante, mieloperoxidase e malondialdeyhyde, nos tecidos do estômago dos ratos, quando comparado com o grupo indometacina.
Conclusão
Conclui-se que a fluvoxamina tem efeitos anti-úlcera, e que estes ocorrem por um mecanismo que envolve a activação dos parâmetros antioxidantes e inibição de alguns parâmetros oxidantes tóxicos.
fundo
esteróides e não-esteróides, cigarros, consumo de álcool, trauma, sepsia, choque, Helicobacter pylori
, e stress foi demonstrado que contribuem para a formação da úlcera gástrica [1-4]. O stress é um dos factores mais agressivos e subjacente muitas outras doenças para além de úlceras, por exemplo, depressão. O stress é um dos métodos mais comumente usados ​​para produzir modelos de úlceras [5, 6]. Depressão, acompanhada por sintomas psicóticos e somáticos, está presente na maioria dos pacientes com o sistema gastro intestinal (SIG) úlceras [7]. De interesse para o estudo são relatórios que mostram que certos antidepressivos também pode ter efeitos anti-ulcerativa [8].
O primeiro relato de uso de antidepressivos para gastro intestinal (GI) da doença foi o uso de antidepressivos tricíclicos (ADTs) para o tratamento da doença de úlcera péptica [8]. Antiúlcera efeitos de alguns outros medicamentos antidepressivos, tais como fluoksetin, bupropiona, dothiepin, maprotilina, mianserina, trimipramine, idazoksan, monoaminooxidase B (MAO-B) inibidores, imipramina, amiltriptiline, mirtazapina, entre outros, já foram relatados [9-16 ]. Um aumento da vulnerabilidade à depressão [17] e ansiedade [18] em animais experimentais é paralelo com o desenvolvimento da úlcera e o mesmo vale para os seres humanos [19, 20]. antidepressivos Além disso, clássicos [21, 22] e ansiolíticos [23, 24] pode reduzir significativamente a formação de úlcera de stress, talvez a um grau maior do que o observado com as terapias tradicionais, tais como cimetidina e antiácidos [25].
fluvoxamina, um selectiva inibidor da recaptação da serotonina (ISRS) droga, inibe a enzima CYP 1A2 [26], que é conhecido por produzir espécies de oxigénio reactivas [27]. No entanto, factores etiológicos são ambíguas em cerca de 60% -80% de doenças de úlcera, e as condições fisiopatológicas do processo de doença são semelhantes [1]. Por exemplo, níveis elevados de espécies de oxigénio reactivas (ROS) são indicados no mecanismo de tanto stress e lesões gástricas induzidas por indometacina [28]. Os papéis importantes de ROS e lípidos peróxidos derivados de oxigénio (LPO) em lesões gástricas agudas, que são induzidas por drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) tais como indometacina, foram apoiados por dados experimentais [29, 30].
Apesar de algumas drogas SSRI têm sido relatados para aumentar a hemorragia SIG superior quando combinado com AINEs [31-33], fluvoxamina pode ser benéfico para o tracto GI, como consequência do seu efeito inibidor sobre a enzima CYP 1A2, e a redução resultante na oxidativo danificar. A importância cada vez maior de parâmetros antioxidantes e diminuindo parâmetros oxidante no mecanismo de efeito anti-úlcera de mirtazapina, uma droga antidepressiva, também tem sido relatada [16]. Até à data, no entanto, não há informações disponíveis sobre a atividade antiúlcera de fluvoxamina. O objetivo do estudo foi, portanto, examinar os efeitos da fluvoxamina em um modelo de úlcera induzida por indometacina em ratos e avaliar seus efeitos sobre parâmetros oxidantes e antioxidantes no tecido do estômago de ratos.
Métodos
Animais
os animais foram obtidos a partir do Centro de Pesquisa de Medicina Experimental da Universidade Atatürk. Um total de 78 ratos Wistar, albinos, machos, pesando entre 190 e 210 g, foram usados ​​para este estudo. Os animais foram alimentados em condições normais (22 ° C) em grupos separados. Experimentos em animais foram realizados de acordo com as diretrizes nacionais para o uso e cuidado de animais de laboratório e foram aprovados pela comissão de cuidado animal local da Universidade de Atatürk.
Chemicals
Todos os produtos químicos para a experimentação em laboratório foram adquiridos da Sigma Chemical (Alemanha) . Indometacina, fluvoxamina, ranitidina, e tiopental sódico foram obtidos a partir Deva Segurar-Turquia, Solvay-Turquia, Fako-Turquia e IE Uluagay-Turquia, respectivamente.
Teste de úlcera induzida por indometacina
As atividades antiúlcera de fluvoxamina foram investigados em um induzida por indometacina modelos de úlceras em ratos [34]. A fluvoxamina em doses de 25, 50, 100 ou 200 mg /kg [35, 36] e ranitidina em uma dose de 50 mg /kg foram administradas a grupos de ratos em jejum 24 horas por sonda oral. Um volume igual de água destilada foi administrado ao grupo de controlo como um veículo. Cinco minutos após a administração da droga, todos os grupos receberam 25 mg /kg de indometacina por via oral. Seis horas após a administração de indometacina, todos os grupos de ratos foram mortos com uma dose elevada de tiopental sódico (50 mg /kg, intraperitoneal). Os estômagos de todos os ratos foram excisadas. áreas úlcera na superfícies dos estômagos foram examinados macroscopicamente e medido em milímetros quadrados de papel. Os resultados obtidos a partir dos grupos de fluvoxamina foram avaliadas por comparação com as dos grupos de controlo e ranitidina. Em seguida, todos os estômagos (grupos fluvoxamina, grupo negativo de controlo, do grupo de controlo positivo, e os grupos intactos) foram mantidos em -80 ° C durante investigação bioquímica de glutationa (GSH), óxido nítrico (NO), mieloperoxidase (MPO) e malondialdeído . (MDA) níveis
Os grupos usados ​​para esta experiência úlcera pode ser resumido como se segue: Grupo 1
: fluvoxamina 25 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 2: fluvoxamina 50 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 3: A fluvoxamina 100 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 4: fluvoxamina 200 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 5: ranitidina a 50 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
grupo 6: a água destilada + indometacina 25 mg /kg
grupo 7:. grupo Intact que recebeu apenas água destilada
Além desta experiência úlcera, avaliamos se a administração de fluxoxamine ( 25, 50 100 e 200 mg /kg dose) e ranitidina (50 mg /kg) a ratos 24 horas em jejum, na ausência de um tratamento com indometacina, iria também mudar parâmetros bioquímicos. Para este efeito, um total de 36 ratos foram mantidos em jejum durante 24 horas com acesso livre a água. Em seguida, os ratos foram divididos em 6 grupos (n = 6) e tratou-se com fluvoxamina em doses de 25, 50, 100 ou 200 mg /kg e a ranitidina, a uma dose de 50 mg /kg. O último grupo recebeu apenas água destilada como veículo por sonda oral. Seis horas após a administração da droga, todos os ratos em todos os grupos foram sacrificados com uma dose elevada de tiopental sódico (50 mg /kg, intraperitoneal). Os estômagos de todos os ratos foram excisados ​​e foram avaliados tanto macroscopicamente e bioquimicamente, como descrito acima
Grupos para esta experiência de controlo pode ser resumido como se segue:.
Grupo 1: Fluvoxamina 25 mg /kg Grupo
2: fluvoxamina 50 mg /kg
grupo 3: A fluvoxamina 100 mg /kg
grupo 4: fluvoxamina 200 mg /kg
grupo 5: ranitidina a 50 mg /kg
grupo 6: grupo intactas que recebeu apenas água destilada análises.
Biochemical
investigação bioquímica dos tecidos do estômago
Após a análise macroscópica, a glutationa (GSH), catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD), mieloperoxidase (MPO), e de malondialdeído ( foram determinados MDA) atividades enzimáticas e níveis nos tecidos do estômago de ratos. Para este efeito, os estômagos de ratos foram congeladas a -80 ° C antes de se até investigações bioquímicas. Para preparar os homogenatos de tecido, tecidos de estômago foram triturados com azoto líquido num almofariz. Os tecidos de solo (0,5 g cada) foram em seguida tratados com 4,5 ml de um tampão apropriado. As misturas foram homogeneizados em gelo utilizando um homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 min. Os homogenatos foram filtrados e centrifugado usando uma centrífuga refrigerada a 4 ° C. Os sobrenadantes foram utilizados para a determinação das actividades enzimáticas. Todos os ensaios foram realizados à temperatura ambiente em triplicado.
Determinação GSH total
A quantidade de GSH na mucosa gástrica foi medida de acordo com o método de Lindsay Sedlak e [37]. A superfície da mucosa do estômago foi recolhido por raspagem, pesados ​​e depois homogeneizados em 2 mL de 50 mM de tampão Tris-HCl contendo EDTA 20 mM e sacarose 0,2 mM, pH 7,5. O homogenato foi imediatamente precipitado com 0,1 mL de ácido tricloroacético a 25%, e o precipitado foi removido por centrifugação a 4200 rpm durante 40 min a 4 ° C. O sobrenadante foi utilizado para determinar GSH utilizando 5,5'-ditiobis- (ácido 2-nitrobenzóico. A absorvância foi medida a 412 nm utilizando um espectrofotómetro. Os resultados do nível de GSH na mucosa gástrica foram expressos como nanomoles por miligrama de tecido (nmol /mg de tecido).
nenhum
níveis de tecidos não foram medidos como os níveis totais de nitrito + nitrato com o uso do reagente de Griess como previamente descrito [38]. o reagente de Griess consiste de sulfanilamida e N- (1-naftil ) -.. etilenodiamina o método baseia-se em um de dois-passo do processo o primeiro passo é a conversão de nitrato em nitrito usando uma redutase de nitrato o segundo passo é a adição do reagente de Griess, que converte o nitrito em um azo púrpura intensa. composto; medição fotométrica da absobance a 540 nm é devido ao facto de que este cromóforo azo determina com precisão a concentração de nitrito de níveis de nO foram expressos em umol /g de actividade de MPO

actividade de MPO foi medida de acordo com o método modificado de.. Bradley et al. [39]. As amostras homogeneizadas foram congeladas e descongeladas três vezes, e centrifugou-se a 1500 g durante 10 min a 4 ° C. actividade de MPO no sobrenadante foi determinada por adição de 100 mL do sobrenadante a 1,9 mL de tampão G fosfato /10 mmol (pH 6,0) e 1 mL de 1,5 mmol /L de O-dianisidina cloridrato contendo 0,0005% (p /v) de peróxido de hidrogénio . As alterações na absorvância a 450 nm de cada amostra foram registados num espectrofotómetro de UV-VIS. actividade de MPO nos tecidos gástricos foi expressa como minimoles por minuto por miligrama de tecido (mmol /min /mg de tecido).
Determinação da peroxidação lipídica ou formação de MDA
As concentrações de peroxidação de lípidos da mucosa gástrica foram determinados por meio da estimativa de MDA usando o teste do ácido tiobarbitúrico [40]. Resumidamente, os estômagos de ratos foram prontamente excisado e lavado com soro fisiológico frio. Para minimizar a possibilidade de interferência da hemoglobina com os radicais livres, todo o sangue aderente à mucosa foi cuidadosamente removido. A mucosa foi raspada corpus, pesados ​​e homogeneizados em 10 mL de 100 g /L de KCl. O homogenato (0,5 mL) foi adicionada a uma solução contendo 0,2 ml de 80 g /L de sulfato de laurilo de sódio, 1,5 ml de 200 g /L de ácido acético, 1,5 mL de 8 g /L de 2-tiobarbiturato, e 0,3 mL de água destilada. A mistura foi incubada a 98 ° C durante 1 h. Após arrefecimento, 5 mL de n-butanol: piridina (15: l) foi adicionado. A mistura foi agitada em vórtice durante 1 minuto e centrifugado durante 30 min a 4000 rpm. A absorvência do sobrenadante foi medida a 532 mn. Uma curva padrão foi gerada utilizando 1,1,3,3-tetrametoxipropano. A recuperação foi de mais de 90%. Os resultados foram expressos como nanomoles MDA per tecido molhado grama (nmol /mg de tecido) analisa.
Estatística
Os dados são apresentados como médias ± erro padrão (SE). Enzima resulta atividade e pontuação úlcera foram submetidos a ANOVA one-way, com presença de controlos negativos e positivos, usando SPSS 11.0 software. As diferenças entre os grupos foram alcançados usando diferença mínima significativa (LSD) opção e significado foi declarado pelo P Art < 0,05.
Resultados
induzida por indometacina teste úlcera
lesões macroscópicas com fronteiras evidentes em várias formas e tamanhos foram dispersos de forma irregular em todas as superfícies do estômago no tecido do estômago dos ratos de controle que receberam indometacina. Hiperemia foi mais evidente no grupo de controlo que receberam indometacina, quando em comparação com os grupos que receberam a fluvoxamina e ranitidina. A gravidade da hiperemia foi acompanhada com um aumento da úlcera. Como pode ser visto na Tabela 1, uma redução na ocorrência de úlceras de 48%, 67,5%, 82,1%, 96,1% e ocorreu nos estômagos dos grupos de ratos que receberam 25, 50, 100, e 200 mg /kg de fluvoxamina. O efeito anti-úlcera de 50 mg /kg de ranitidina foi de 86,5%. Não foram observadas diferenças na ausência de tratamento com indometacina após qualquer dose de fluvoxamina ou ranitidine.Table 1 Efeitos de flovoksamine (FLU) e ranitidina (RAN) no indometacina (IND) induzida úlceras em ratos.
Drugs
Dose
(mg /kg)
Número de animais
área da úlcera (mm2)

Antiulcer efeito (%)
P
FLU
25 Restaurant < 0,05
+
6
15,3 ± 1,5
48,5
IND
25
FLU
50 Restaurant < 0,02
+
6
9,7 ± 0,9
67,5
IND
25
FLU
100 Art < 0,01
+
6
5,3 ± 0,4
82,1
IND
25
FLU
200 Art < 0,001
+
6
1,2 ± 0,02
96,1
IND
25
RAN
50 Restaurant < 0,001
+
6
4,0 ± 0,6
86,5
IND
25
indometacina (Control)
25
6
29,7 ± 2,6
-
- resultados das análises bioquímicas
Todas as doses de fluvoxamina e ranitidina diminuiu significativamente a quantidade de GSH nos tecidos do estômago quando em comparação com ratos intactos saudáveis, quando administrados sozinhos no entanto, uma dose de 25 mg /kg de fluvoxamina não afetou os níveis de outros parâmetros que medimos (MDA, NO e MPO) quando comparados com ratos intactos saudáveis ​​(Tabela 2). Em doses de 50, 100 e 200 mg /kg de fluvoxamina diminuíram significativamente os níveis de MDA e de MPO e aumentou o nível de NO no tecido do estômago, quando comparado com o grupo de ratos saudáveis ​​intactos. Alterações similares foram observadas em tecidos a partir de ratos tratados com ranitidina. aplicação indometacina reduziu significativamente os níveis de parâmetros de antioxidantes, a GSH e NO, e aumentou significativamente os níveis de parâmetros oxidantes, MPO e MDA. Todas as doses de fluvoxamina e ranitidina que foram co-administrados com indometacina reverteu os efeitos negativos de indometacina no tecido do estômago (Figuras 1, 2, 3, 4). A Figura 1 Efeitos de fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) e sozinho indometacina (IND) sobre os níveis de tGSH nos tecidos do estômago de ratos. * Significativo a p Art < 0,05 quando comparado ao controle.
Figura 2 Efeitos da fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) e só indometacina (IND) sobre os níveis de NO nos tecidos do estômago de ratos. * Significativo a p Art < 0,05 quando comparado ao controle.
Figura 3 Efeitos da fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) e só indometacina (IND) sobre os níveis de MPO nos tecidos do estômago de ratos. * Significativo a p Art < 0,05 quando comparado ao controle.
Figura 4 Efeitos da fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) e só indometacina (IND) sobre os níveis de MDA nos tecidos do estômago de ratos. * Significativo a p Art < 0,05 quando comparado ao controle.
Tabela 2 Efeitos de fluvoxamina (gripe) sozinho e ranitidina (RAN) sozinho em tGSH, NO, MPO, e os níveis de MDA nos tecidos do estômago de ratos.
Drugs

Dose
(mg/kg)

tGSH

MDA

NO

MPO

FLU
25
14.9 ± 0,6
2,1 ± 0,3
80,4 ± 6,3
1,0 ± 0,02
FLU
50
15,1 ± 0,3 *
1,8 ± 0,2 *
95,2 ± 4,5 *
0,8 ± 0,04 *
FLU
100
17,1 ± 0,8 *
1,7 ± 0,3 *
99,7 ± 5,7 *
0,5 ± 0,03 *
FLU
200
18,3 ± 0,6 *
1,6 ± 0,2 *
105,1 ± 5,2 *
0,4 ​​± 0,01 *
RAN
50
15,8 ± 0,4 *
2,1 ± 0,5 *
96,8 ± 4,7 *
0,6 ± 0,03 *
Intact (Control)
- 12,7 ± 0,2
2,3 ± 0,4
83,4 ± 3,6
1,1 ± 0,05
* significativo a p Art < 0,05 quando comparado com o controlo intacto.

Discussão Neste estudo, o efeito anti-úlcera de fluvoxamina foi investigada em ratos utilizando um modelo de úlcera induzida por indometacina. Além disso, foi avaliado o efeito da fluvoxamina em oxidante e parâmetros de antioxidantes no tecido do estômago de rato. A fluvoxamina foi encontrado para inibir significativamente a úlcera induzida por indometacina em todas as doses testadas. A capacidade antiúlcera da fluvoxamina foi determinada ser dose-dependente; 200 mg /kg de dose de fluvoxamina inibida úlceras induzidas por indometacina significativamente mais do que o fez a ranitidina.
Indometacina tem sido mostrado para produzir danos gástricos mais elevados em ratos, quando comparado com outros AINEs [41]. Por esta razão, tem-se a droga preferida para induzir modelos de úlceras. Em muitos estudos experimentais, drogas antidepressivas foram mostradas para produzir anti-úlcera efeitos, reduzindo a secreção de histamina a partir de mastócitos, inibição da secreção de ácido gástrico, e bloqueando leucotrieno (LTC 4, D 4, E 4) receptores [42, 43]. peroxidação lipídica Além destes factores, o factor primário importante em lesões gástricas induzidas por indometacina é ROS mediada [44] A fluvoxamina, uma droga SSRI, inibe a enzima CYP 1A2 [26], que é conhecido por produzir ROS [27]. Por esta razão, nós investigamos efeitos fluvoxamina sobre GSH, NÃO, actividades MPO, e MDA no tecido do estômago ulcerosa induzida por indometacina em ratos, como uma primeira aproximação na investigação do mecanismo por detrás dos efeitos anti-úlcera de fluvoxamina. Os papéis de
radicais de oxigénio tóxicos foram determinados na etiopatogenia de lesões gástricas induzidas indomethacin- [44]. parâmetros antioxidantes têm sido mostrado para ser reduzido no tecido do estômago danificado por indometacina [45]. Nossos resultados experimentais estão de acordo com estes dados anteriores. A fluvoxamina impediu significativamente o efeito negativo de indometacina em níveis de GSH gástricas em todas as doses utilizadas. O nível de GSH gástrico foi maior com a dose mais eficaz de fluvoxamina. Além disso, o nível de GSH era mais baixo na dose de 25 mg /kg, o que teve o menor efeito antiúlcera. Todas as doses de fluvoxamina e ranitidina também aumentou o conteúdo de GSH significativamente quando administrada na ausência de um tratamento de indometacina. Os nossos resultados experimentais e os dados da literatura publicados anteriormente indicam que existe uma relação importante entre os níveis de GSH gástricas e gravidade da úlcera. No tecido, GSH e as enzimas relacionadas com a GSH são aceitos como agentes protetores importantes devido às suas propriedades antioxidantes [46]. Tratamento
NSAID provoca redução desses antioxidantes e inicia a peroxidação lipídica no tecido do estômago, resultando em lesão gástrica [47]. Todas as doses de fluvoxamina usada na experiência (25, 50, 100, e 200 mg /kg) restaurados os níveis de GSH no tecido gástrico que foram diminuídos por indometacina; isso afetou o sistema de defesa antioxidante de forma positiva e reduziu os danos gástrico. GSH desintoxica o peróxido de hidrogénio e /ou ácidos orgânicos quimicamente; peróxido de hidrogénio se acumula na ausência de GSH [48]. Na presença de metais de transição, tais como Fe e Cu, o peróxido de hidrogénio reage com o superóxido resultando na formação de hidroxilo, a forma mais reactiva e citotóxica radical de ROS [49]. Online em tecido do estômago danificado por indometacina, os níveis de NO têm foi demonstrado que ser reduzida [50]. NO é conhecido para modular os níveis de ácido, a secreção de muco gástrico, e o fluxo sanguíneo nos tecidos gástricos [51]. NO também tem sido relatado para impedir a peroxidação lipídica da membrana [52]. Os níveis de NO foram mostrados para ser reduzido no tecido do estômago danificado [53]. Khattab et ai relataram que a L-arginina protege quase completamente contra a ulceração gástrica induzida por indometacina. O mecanismo para este efeito é independente de qualquer modulação da secreção ácida, o conteúdo de mucina, ou a actividade da pepsina, mas parece ocorrer através da manutenção da mucosa NO. Este estudo também demonstrou que o inibidor da sintase, L-NAME, formação de úlceras agravada [54]. No estudo actual, todas as doses de fluvoxamina, que exerceu um efeito significativo antiúlcera, também aumentou significativamente os níveis de NO gástrico quando comparadas com o controlo. Um paralelo entre a diminuição de níveis de NO e gravidade das lesões gástricas também foi notada. Portanto, podemos concluir que os efeitos anti-úlcera de fluvoxamina poderia ser atenuado através da aplicação L-NAME, semelhante ao efeito potenciado pela aplicação de L-arginina. Em nosso experimento, ranitidina também foi mostrado para aumentar os níveis de NO significativamente quando comparado ao controle. Os resultados estão em linha com as relatadas anteriormente na literatura [30].
Indometacina tem sido mostrado para produzir danos via aumento dos níveis de MPO e MDA mucosa gástrica no tecido [55]. MPO existe em células de leucócitos polimorfonucleares (PNL) e catalisa a formação de ácido hipocloroso tóxico (HOCl) de peróxido de hidrogénio [56]. Além disso, os leucócitos polimorfonucleares (PNLS) excessivamente produzir o anião superóxido (O2 ~) e radical hidroxilo (OH-), que são radicais de oxigénio livre [57]. A produção excessiva de MPO e outros radicais reactivos causar danos oxidativos; dano oxidativo é representado por medição dos níveis de peroxidação lipídica [58]. A peroxidação lipídica é uma razão importante para os danos da membrana celular; O MDA é o produto final da peroxidação lipídica e é usada para determinar os níveis de peroxidação lipídica [59]. Gástricas aumento de MPO e MDA resultantes da aplicação indometacina foram diminuiu fluvoxamina. A fluvoxamina diminuição dos níveis de parâmetros de oxidante e aumentou as de parâmetros antioxidantes não só em ratos que receberam indometacina, mas também em ratos saudáveis ​​e intactos.
Enzimas CYP1A2 são também conhecidos por produzir ROS [27]. A fluvoxamina inibido estas enzimas [26]. Assim efeitos antioxidantes acima mencionados de fluvoxamina, também pode estar relacionado com a inibição de enzimas CYP1A2.
efeitos colaterais gástricos de drogas SSRI têm sido relatada [31]. O uso combinado de drogas SSRI e indometacina foi relatado para causar hemorragia gastrointestinal [60]. No entanto, vários novo receptor de serotonina 1A arilpiperazina (agonistas 5HT1-A), desenvolvidos como ansiolíticos, mostraram possuir efeitos anti-secretora e gastroprotectores em ratos [61]. Além disso, os antagonistas do 5HT1-um aumento da potência de contracções relacionadas com a serotonina no tecido do estômago [62], enquanto que a 5HT1-A buspiron agonista diminui estômago e a distensão intestinal [63]. À luz desta literatura, pode-se supor que o efeito anti-úlcera de fluvoxamina pode ser relacionado a uma estimulação dos receptores 5HT1-A, mas estudos mais detalhados são necessários para esclarecer este ponto.

Conclusão Em conclusão, informamos que fluvoxamina tem antiúlcera efeitos. Indometacina provoca lesões gástricas por não apenas inibir a síntese de PG cito-protectora, mas também afectar os mecanismos pelos oxidantes e antioxidantes, tais como GSH, NÃO, MPO, e MDA. Fluvoxamine parece exercer os seus efeitos anti-úlcera pela ativação de mecanismos antioxidantes e inibição dos mecanismos de oxidantes tóxicos nos tecidos do estômago.
Declarações
Agradecimentos
Gostaríamos de expressar nossos agradecimentos a Associate Prof. Dr. Zekai Halici por sua contribuição para este trabalho.
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