Actividad antiulcerosa de fluvoxamina en ratas y su efecto sobre el oxidante y los parámetros de antioxidantes en el tejido del estómago

Actividad antiulcerosa de fluvoxamina en ratas y su efecto sobre los parámetros de oxidante y antioxidante en el tejido de estómago
Abstract
Antecedentes
Aunque muchos fármacos están disponibles para el tratamiento de úlceras gástricas, a menudo estos medicamentos son ineficaces. Muchos fármacos antidepresivos han sido demostrado que tienen actividad antiulcerosa en diversos modelos de úlcera experimental. Uno de estos fármacos, el antidepresivo mirtazapina, se ha informado que tienen un efecto antiulceroso que implica un aumento de antioxidante, y una disminución de oxidante, parámetros. Hasta la fecha, sin embargo, no existe información disponible sobre la actividad antiulcerosa de un antidepresivo similares, fluvoxamina. Este estudio tuvo como objetivo investigar los efectos antiulcerosos de fluvoxamina y determinar su relación con antioxidantes.
Métodos Barcelona Grupos de ratas en ayunas durante 24 h recibió fluvoxamina (25, 50, 100 y 200 mg /kg), ranitidina (50 mg /kg) o agua destilada mediante una sonda oral. La indometacina (25 mg /kg) se administró por vía oral a las ratas como un agente ulcerosa. Seis horas después de la inducción de la úlcera, los estómagos de las ratas fueron extirpados y un índice de úlcera determinados. Grupos separados de ratas fueron tratadas con las mismas dosis de fluvoxamina y ranitidina, pero no con la indometacina, a criterio de los efectos de estos fármacos solo en los parámetros bioquímicos. Los estómagos se evaluaron bioquímicamente para determinar oxidante y parámetros antioxidantes. Se utilizó un modelo lineal y menos opciones de diferencia significativa (LSD) para el análisis de datos.
Resultados comentario El 25, 50, 100 y 200 mg /kg dosis de fluvoxamina ejercida contra la úlcera efectos de 48.5, 67.5, 82.1 y 96.1 %, respectivamente, en comparación con el grupo de control de ratas. La ranitidina mostró un efecto antiulceroso 86,5%. No se observaron diferencias en ausencia de tratamiento con indometacina para cualquier dosis de fluvoxamina o de ranitidina. Los niveles de parámetros antioxidantes, glutatión total y óxido nítrico, se incrementaron en todos los grupos fluvoxamina y en el grupo de la ranitidina, en comparación con el grupo de la indometacina solamente. Además, fluvoxamina y ranitidina disminuyeron los niveles de los parámetros oxidantes, mieloperoxidasa y malondialdeyhyde, en los tejidos del estómago de las ratas en comparación con grupo de indometacina.
Conclusión
Se concluye que la fluvoxamina tiene antiulcerosos efectos, y que éstas ocurren por un mecanismo que implica la activación de los parámetros de antioxidantes y la inhibición de algunos parámetros oxidantes tóxicos.
Antecedentes
de esteroides y no esteroides, los cigarrillos, el uso de alcohol, trauma, sepsis, shock, Helicobacter pylori
, y el estrés han demostrado que contribuyen a la formación de úlcera gástrica [1-4]. El estrés es uno de los factores más agresivos y subyace muchas otras enfermedades aparte de las úlceras, por ejemplo, la depresión. El estrés es uno de los métodos más utilizados para producir modelos de úlcera [5, 6]. La depresión, acompañada de síntomas psicóticos y somáticos, está presente en la mayoría de los pacientes con el sistema gastrointestinal (SIG) úlceras [7]. De interés para el presente estudio son los informes que demuestran que ciertos antidepresivos también pueden tener efectos anti-ulcerosa [8]. Comentario El uso de antidepresivos temprana documentada para gastrointestinal (GI) de la enfermedad fue el uso de antidepresivos tricíclicos (ATC) para el tratamiento de la enfermedad de úlcera péptica [8]. Antiulcerosos efectos de algunos otros fármacos antidepresivos tales como fluoksetin, bupropion, dotiepina, maprotilina, mianserina, trimipramina, idazoksan, monoaminooxidasa -B (MAO-B) inhibidores, imipramina, amiltriptiline, mirtazapina, entre otros, desde entonces se han reportado [9-16 ]. Un aumento de la vulnerabilidad a la depresión [17] y la ansiedad [18] en animales de experimentación está en paralelo con el desarrollo de la úlcera y el mismo es cierto para los seres humanos [19, 20]. antidepresivos Además, clásicos [21, 22] y ansiolíticos [23, 24] pueden reducir significativamente la formación de úlcera de estrés, tal vez en un grado mayor que la observada con las terapias tradicionales, tales como cimetidina y antiácidos [25].
fluvoxamina, un selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS) de drogas, inhibe la enzima CYP 1A2 [26], que se sabe que producen especies reactivas de oxígeno [27]. Sin embargo, los factores etiológicos son ambiguos en aproximadamente el 60% -80% de las úlceras y las condiciones fisiopatológicas en el proceso de la enfermedad son similares [1]. Por ejemplo, el aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) se indican en el mecanismo de estrés y daño gástrico inducido por indometacina [28]. Las importantes funciones de ROS y peróxidos lipídicos derivados del oxígeno (LPO) en lesiones gástricas agudas, que son inducidos por fármacos no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) como la indometacina, han sido apoyados por los datos experimentales [29, 30].
Mientras que algunos fármacos ISRS se han reportado para mejorar el sangrado GIS superior cuando se combina con los AINE [31-33], fluvoxamina puede ser beneficioso para el tracto GI, como consecuencia de su efecto inhibitorio sobre la enzima CYP 1A2, y la reducción resultante en oxidativo dañar. La importancia de aumentar los parámetros de antioxidantes y la disminución de los parámetros oxidantes en el mecanismo de efecto antiulceroso de la mirtazapina, un antidepresivo, también se ha informado [16]. Hasta la fecha, sin embargo, no existe información disponible sobre la actividad antiulcerosa de fluvoxamina. El objetivo del presente estudio fue, por tanto, para examinar los efectos de la fluvoxamina en un modelo de úlcera inducida por indometacina en ratas, y para evaluar sus efectos sobre los parámetros oxidantes y antioxidantes en el tejido del estómago de ratas.
Métodos Animales

los animales se obtuvieron del Centro de Investigación médica Experimental de la Universidad de Atatürk. Un total de 78 ratas Wistar albinas machos, con un peso entre 190 y 210 g, se utilizaron para este estudio. Los animales se alimentaron en condiciones normales (22 ° C) en grupos separados. Los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las directrices nacionales para el uso y cuidado de animales de laboratorio y fueron aprobadas por el Cuidado de Animales local de la Universidad de Atatürk.
Químicos
Todos los productos químicos para la experimentación de laboratorio fueron adquiridos de Sigma Chemical (Alemania) . La indometacina, fluvoxamina, ranitidina, y tiopental sódico se obtuvieron de Deva Holding-Turquía, Solvay-Turquía, Fako-Turquía e IE Uluagay-Turquía, respectivamente.
Prueba de úlcera inducida por indometacina
Las actividades contra la úlcera de fluvoxamina han sido investigados en un modelos de úlcera inducida por indometacina en ratas [34]. La fluvoxamina en dosis de 25, 50, 100 o 200 mg /kg [35, 36] y la ranitidina en una dosis de 50 mg /kg se administraron a grupos de ratas en ayunas 24 horas por sonda oral. Un volumen igual de agua destilada se administró al grupo de control como un vehículo. Cinco minutos después de la administración del fármaco, todos los grupos recibieron 25 mg /kg de indometacina por vía oral. Seis horas después de la administración de indometacina, todos los grupos de ratas murieron con una alta dosis de tiopental sódico (50 mg /kg, intraperitoneal). Se extirparon los estómagos de todos los ratas. áreas úlcera en las superficies de los estómagos se examinaron macroscópicamente y se miden en el papel cuadrados milímetro. Los resultados obtenidos de los grupos de fluvoxamina se evaluaron comparándolas con las de los grupos de control y ranitidina. Entonces, todos los estómagos (grupos fluvoxamina, grupo de control negativo, del grupo de control positivo, y grupos intactos) permanecieron en -80 ° C para la investigación bioquímica de glutatión (GSH), el óxido nítrico (NO), mieloperoxidasa (MPO) y malondialdehido . (MDA) niveles
Los grupos utilizados para este experimento úlcera se puede resumir como sigue:
Grupo 1: Fluvoxamina 25 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 2: Fluvoxamina 50 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 3: fluvoxamina 100 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 4: fluvoxamina 200 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
Grupo 5: ranitidina 50 mg /kg + indometacina 25 mg /kg
grupo 6: el agua destilada + indometacina 25 mg /kg
grupo 7:. intacto grupo que recibió sólo agua destilada
Además de este experimento úlcera, que evaluó si la administración de fluxoxamine ( 25, 50 100 y 200 mg /kg de dosis) y ranitidina (50 mg /kg) a las 24 horas de ayuno ratas, en ausencia de un tratamiento con indometacina, sería también cambiar los parámetros bioquímicos. Para este propósito, un total de 36 ratas se mantuvieron en ayunas durante 24 horas con acceso libre al agua. A continuación, las ratas se dividieron en 6 grupos (n = 6) y se trató con fluvoxamina en dosis de 25, 50, 100 o 200 mg /kg y ranitidina en una dosis de 50 mg /kg. El último grupo recibió sólo agua destilada como vehículo por sonda oral. Seis horas después de la administración de fármacos, todas las ratas en todos los grupos fueron sacrificados con una alta dosis de tiopental sódico (50 mg /kg, intraperitoneal). Los estómagos de todos los ratones se extrajeron y se evaluaron tanto macroscópicamente y bioquímicamente, como se describe anteriormente Barcelona Grupos para este experimento de control se pueden resumir como sigue:.
Grupo 1: Fluvoxamina 25 mg /kg Grupo
2: Fluvoxamina 50 mg kg
grupo 3 /: La fluvoxamina 100 mg kg
grupo 4 /: La fluvoxamina 200 mg kg
grupo 5 /: ranitidina 50 mg
grupo 6 /kg: intacto grupo que recibió sólo agua destilada analiza.
bioquímica
investigación bioquímica de los tejidos del estómago
Después de los análisis macroscópicos, el glutatión (GSH), catalasa (CAT), la superóxido dismutasa (SOD), mieloperoxidasa (MPO), y malondialdehído ( se determinaron MDA) actividades enzimáticas y los niveles en los tejidos del estómago de rata. Para este propósito estómagos de ratas se congelaron a -80 ° C antes hasta investigaciones bioquímicas. Para preparar los homogeneizados de tejidos, los tejidos del estómago se molieron con nitrógeno líquido en un mortero. Los tejidos de tierra (0,5 g cada una) fueron tratados con 4,5 ml de un tampón apropiado. Las mezclas se homogeneizaron en hielo usando un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 min. Los homogeneizados se filtraron y se centrifugaron usando una centrífuga refrigerada a 4 ° C. Los sobrenadantes se utilizaron para la determinación de las actividades enzimáticas. Todos los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente por triplicado.
Determinación total GSH
La cantidad de GSH en la mucosa gástrica se midió según el método de Sedlak y Lindsay [37]. La superficie de la mucosa del estómago se recogió por raspado, se pesó, y luego homogeneizado en 2 ml de tampón 50 mM Tris-HCl que contiene EDTA 20 mM y sacarosa 0,2 mM, pH 7,5. El homogeneizado se precipitó inmediatamente con 0,1 ml de ácido tricloroacético al 25%, y el precipitado se eliminó por centrifugación a 4200 rpm durante 40 min a 4 ° C. Se utilizó el sobrenadante para determinar GSH utilizando 5,5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico. Se midió la absorbancia a 412 nm usando un espectrofotómetro. Los resultados del nivel de GSH en la mucosa gástrica se expresaron como nanomoles por tejido miligramo (nmol /mg de tejido).
los niveles de NO
Tissue los niveles de NO se midieron como el total de los niveles de nitrito + nitrato con el uso del reactivo de Griess como se describe anteriormente [38]. el reactivo de Griess se compone de sulfanilamida y N- (1-naftilo ) -.. etilendiamina el método se basa en dos pasos proceso el primer paso es la conversión de nitrato en nitrito usando un nitrato reductasa el segundo paso es la adición del reactivo de Griess, que convierte el nitrito en un azo de color morado oscuro. compuesto; medición fotométrica de la absobance a 540 nm es debido al hecho de que este cromóforo azo determina con precisión la concentración de nitrito los niveles de NO se expresaron como mmol /g
actividad MPO
se midió la actividad MPO de acuerdo con el método modificado de.. Bradley et al. [39]. Las muestras homogeneizadas se congelaron y descongelaron tres veces, y se centrifugaron a 1500 g durante 10 min a 4 ° C. la actividad MPO en el sobrenadante se determinó mediante la adición de 100 ml de sobrenadante a 1,9 ml de tampón /L de fosfato de 10 mmol (pH 6,0) y 1 ml de 1,5 mmol /L o-dianisidina clorhidrato que contiene 0,0005% (peso /volumen) de peróxido de hidrógeno . Los cambios en la absorbancia a 450 nm de cada muestra se registraron en un espectrofotómetro UV-vis. MPO actividad en los tejidos gástricos se expresó como minimoles por minuto por miligramo de tejido (mmol /min /mg de tejido).
Determinación de la peroxidación lipídica o la formación de MDA
Las concentraciones de la peroxidación lipídica de la mucosa gástrica se determinaron mediante la estimación de MDA utilizando el prueba del ácido tiobarbitúrico [40]. Brevemente, los estómagos de rata se extirparon rápidamente y se enjuagaron con solución salina fría. Para reducir al mínimo la posibilidad de interferencia de la hemoglobina con los radicales libres, cualquier sangre se adhiere a la mucosa se retiró cuidadosamente. La mucosa se raspó corpus, se pesó, y se homogeneizó en 10 ml de 100 g /L KCl. Se añadió el homogeneizado (0,5 ml) a una solución que contiene 0,2 ml de 80 g /L de sulfato de lauril sódico, 1,5 ml de ácido acético 200 g /L, 1,5 mL de 8 g /L 2-tiobarbitúrico, y 0,3 ml de agua destilada. La mezcla se incubó a 98 ° C durante 1 h. Después de enfriar, 5 ml de n-butanol: se añadió: (l 15) piridina. La mezcla se agitó en vórtice durante 1 min y se centrifugó durante 30 min a 4000 rpm. La absorbancia del sobrenadante se midió a 532 mn. Una curva estándar se generó usando 1,1,3,3-tetrametoxipropano. La recuperación fue más del 90%. Los resultados se expresaron como nanomoles MDA por gramo de tejido húmedo (nmol /mg de tejido) analiza.
Estadístico
Los datos se presentan como medias ± error estándar (EE). la actividad y la puntuación de úlcera resultados de enzimas fueron sometidos a ANOVA de una vía, con la presencia de controles negativos y positivos, utilizando el software SPSS 11.0. Las diferencias entre los grupos se han cumplido con la mínima diferencia significativa (LSD) opción, y la significación fue declarado en P Hotel < .
0.05 Resultados
lesiones macroscópicas de ensayo de úlcera inducida por indometacina
con límites evidentes en diversas formas y tamaños se dispersaron de manera irregular en todas las superficies del estómago en el tejido del estómago de las ratas de control que recibieron indometacina. La hiperemia fue más evidente en el grupo de control que recibió indometacina en comparación con los grupos que recibieron fluvoxamina y ranitidina. La gravedad de hiperemia fue acompañado con un aumento de las úlceras. Como se ve en la Tabla 1, una disminución de la aparición de úlcera de 48%, 67,5%, 82,1% y 96,1% se produjo en los estómagos de los grupos de ratas que recibieron 25, 50, 100, y 200 mg /kg fluvoxamina. El efecto antiulceroso de 50 mg de ranitidina /kg fue del 86,5%. No se observaron diferencias en ausencia de tratamiento con indometacina después de cualquier dosis de fluvoxamina o ranitidine.Table 1 Efectos de flovoksamine (FLU) y ranitidina (RAN) sobre la indometacina (IND) inducida úlceras en las ratas.
Droga dosis
gratis (mg /kg) guía empresas Número de animales
área de la úlcera (mm2)

antiulcerosa efecto (%)
P
GRIPE
25 Hotel < 0.05
+ página 6
15,3 ± 1,5 48,5

IND
25
GRIPE
50 Hotel < 0,02
+ página 6
9,7 ± 0,9 67,5

IND
25
GRIPE
100 Hotel < 0,01
+ página 6
5,3 ± 0,4 82,1

IND
25
GRIPE
200 Hotel < 0,001
+ página 6
1,2 ± 0,02
96,1
IND
25
RAN
50 Hotel < 0,001
+ página 6
4,0 ± 0,6 86,5

IND
25
indometacina (control)
25 página 6
29,7 ± 2,6
-
- resultados de bioquímica
análisis Todas las dosis de fluvoxamina y ranitidina disminuyeron significativamente la cantidad de GSH en los tejidos del estómago en comparación con ratas intactas sanos, cuando se administra solo Sin embargo, una dosis de 25 mg /kg de fluvoxamina no afectó a los niveles de otros parámetros que medimos (MDA, nO y MPO) en comparación con las ratas sanas intactas (Tabla 2). A dosis de 50, 100 y 200 mg /kg fluvoxamina disminuyó significativamente los niveles de MDA y MPO y aumentado el nivel de NO en el tejido del estómago en comparación con el grupo de rata intacta y sana. Se observaron cambios similares en los tejidos de las ratas tratadas con ranitidina. aplicación La indometacina redujo significativamente los niveles de los parámetros de antioxidantes, GSH y NO, y aumentó significativamente los niveles de los parámetros oxidantes, MPO y MDA. Todas las dosis de fluvoxamina y ranitidina que fueron co-administrado con indometacina invierten los efectos negativos de la indometacina en el tejido del estómago (Figuras 1, 2, 3, 4). Figura 1 Efectos de la fluvoxamina (gripe) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) y solo indometacina (IND) sobre los niveles de tGSH en los tejidos del estómago de ratas. * Significativo a p Hotel < 0,05 en comparación con el control.
Figura 2 Efectos de la fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) y solo indometacina (IND) en los niveles de NO en los tejidos del estómago de ratas. * Significativo a p Hotel < 0,05 en comparación con el control.
Figura 3 Efectos de la fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) y solo indometacina (IND) en los niveles de MPO en los tejidos del estómago de ratas. * Significativo a p Hotel < 0,05 en comparación con el control.
Figura 4 Efectos de la fluvoxamina (FLU) + indometacina (IND), ranitidina (RAN) + indometacina (IND) y solo indometacina (IND) en los niveles de MDA en los tejidos del estómago de ratas. * Significativo a p Hotel < 0,05 en comparación con el control.
Tabla 2 Efectos de la fluvoxamina (gripe) solo y ranitidina (RAN) solo en tGSH, NO, MPO, y los niveles de MDA en los tejidos del estómago de ratas.
Drugs

Dose
(mg/kg)

tGSH

MDA

NO

MPO

FLU
25
14.9 ± 0,6 2,1 ± 0,3

80,4 ± 6,3 1,0 ± 0,02

GRIPE
50
15,1 ± 0,3 *
1,8 ± 0,2 *
95,2 ± 4,5 *
0,8 ± 0,04 *
GRIPE
100
17,1 ± 0,8 *
1,7 ± 0,3 *
99,7 ± 5,7 *
0,5 ± 0,03 *
GRIPE
200
18,3 ± 0,6 *
1,6 ± 0,2 *
105,1 ± 5,2 *
0,4 ​​± 0,01 *
RAN
50
15,8 ± 0,4 *
2,1 ± 0,5 *
96,8 ± 4,7 *
0,6 ± 0,03 *
intacto (control) -
12,7 ± 0,2 2,3 ± 0,4

83,4 ± 3,6 1,1 ± 0,05

* significativo a p Hotel < 0,05 en comparación con el control intacto
.
Discusión En este estudio, el efecto antiúlcera de fluvoxamina se investigó en ratas usando un modelo de úlcera inducida por indometacina. Además, se evaluó el efecto de fluvoxamina sobre oxidante y parámetros de antioxidantes en el tejido de estómago de rata. La fluvoxamina se encontró que inhibe significativamente las úlceras inducidas por indometacina en todas las dosis probadas. La capacidad antiulceroso de fluvoxamina se determinó que era dependiente de la dosis; 200 mg /kg de dosis de fluvoxamina inhibe las úlceras inducidas por indometacina más significativa que hizo ranitidina.
La indometacina se ha demostrado que producen mayor daño gástrico en ratas en comparación con otros AINE [41]. Por esta razón, se ha convertido en el fármaco preferido para inducir modelos de úlcera. En muchos estudios experimentales, los fármacos antidepresivos se han demostrado para producir antiulcerosos efectos mediante la reducción de la secreción de histamina de los mastocitos, la inhibición de la secreción de ácido gástrico, y el bloqueo de los leucotrienos (LTC 4, D 4, E 4), los receptores [42, 43]. peroxidación lipídica Aparte de estos factores, el principal factor importante en el daño gástrico inducido por indometacina está mediada ROS [44] La fluvoxamina, un fármaco SSRI, inhibe la enzima CYP 1A2 [26], que se sabe que produce ROS [27]. Por esta razón, se investigó efectos fluvoxamina en GSH, NO, actividades MPO, y MDA en el tejido ulceroso estómago inducida por indometacina de ratas, como una primera aproximación a investigar el mecanismo detrás de los efectos antiulcerosos de la fluvoxamina.
Las funciones de Los radicales de oxígeno tóxicos se determinaron en la etiopatogenia de las lesiones gástricas inducidas por indomethacin- [44]. parámetros antioxidantes han demostrado ser reducida en el tejido de estómago dañado por la indometacina [45]. Nuestros resultados experimentales están en línea con los datos anteriores. Fluvoxamina impedido significativamente el efecto negativo de la indometacina en los niveles de GSH gástricas en todas las dosis utilizadas. El nivel de GSH gástrico fue mayor a la dosis más eficaz de fluvoxamina. Además, el nivel de GSH fue menor en el /dosis kg 25 mg, que tuvo el efecto antiulceroso más bajo. Todas las dosis de fluvoxamina y ranitidina también aumentaron el contenido de GSH significativamente cuando se administra en ausencia de un tratamiento con indometacina. Nuestros resultados experimentales y los datos de la literatura publicados anteriormente indican que existe una relación importante entre los niveles de GSH gástricas y la gravedad de la úlcera. En el tejido, GSH y las enzimas relacionadas con el GSH se aceptan como agentes protectores importantes debido a sus propiedades antioxidantes [46].
Tratamiento con AINE provoca la reducción de estos antioxidantes e inicia la peroxidación lipídica en el tejido del estómago, lo que resulta en daño gástrico [47]. Todas las dosis de fluvoxamina usado en nuestro experimento (25, 50, 100, y 200 mg /kg) restauran los niveles de GSH en el tejido gástrico, que se redujeron por la indometacina; esto afectó el sistema de defensa antioxidante positiva y reduce el daño gástrico. GSH desintoxica peróxido de hidrógeno y /o ácidos orgánicos químicamente; peróxido de hidrógeno se acumula en ausencia de GSH [48]. En la presencia de metales de transición tales como Fe y Cu, el peróxido de hidrógeno reacciona con el superóxido que resulta en la formación de la forma radical hidroxilo, más reactivo y citotóxico de ROS [49].
En tejido del estómago dañado por la indometacina, los niveles de NO tienen han demostrado ser reducido [50]. NO es conocido para modular los niveles de ácido, la secreción de moco gástrico, y el flujo sanguíneo en los tejidos gástricos [51]. El NO también ha sido reportado para prevenir la peroxidación de lípidos de membrana [52]. Los niveles de NO se ha demostrado que se reduce en el tejido de estómago dañado [53]. Jattab et al informaron de que la L-arginina protege casi completamente en contra de la ulceración gástrica inducida por indometacina. El mecanismo para esto es independiente de cualquier modulación de la secreción de ácido, el contenido de mucina, o actividad de la pepsina, pero parece ocurrir a través de mantenimiento de la mucosa NO. Este estudio también demostró que el inhibidor de la NO sintasa, L-NAME, la formación de úlceras agravado [54]. En el estudio actual, todas las dosis de fluvoxamina, que ejercen un efecto significativo antiulcerosa, también aumentaron los niveles de NO gástricos significativamente en comparación con el control. También se observó un paralelismo entre la disminución de los niveles de NO y la gravedad de las lesiones gástricas. Por lo tanto, podemos concluir que los efectos antiulcerosos de fluvoxamina podrían mitigarse mediante la aplicación de L-NAME, similar al efecto potenciado por la aplicación de L-arginina. En nuestro experimento, ranitidina también ha demostrado aumentar los niveles de NO de manera significativa en comparación con el control. Nuestros resultados están en línea con los reportados en la literatura [30].
La indometacina se ha demostrado que producen daños a través de aumentar los niveles de MPO y MDA de la mucosa gástrica en el tejido [55]. MPO existe en las células de leucocitos nucleares polimorfas (PNL) y cataliza la formación de ácido hipocloroso tóxico (HOCl) a partir de peróxido de hidrógeno [56]. Además, polimorfos nucleares (leucocitos PNLS) producen excesivamente anión superóxido (O2-) y el radical hidroxilo (OH), que son radicales libres de oxígeno [57]. La producción excesiva de MPO y otros radicales reactivos causan daño oxidativo; daño oxidativo está representado mediante la medición de los niveles de peroxidación lipídica [58]. La peroxidación lipídica es una razón importante para el daño de la membrana celular; MDA es el producto final de la peroxidación de lípidos y se utiliza para determinar los niveles de peroxidación de lípidos [59]. Gástrico aumenta MPO y MDA resultantes de la aplicación indometacina se redujeron en fluvoxamina. Fluvoxamina disminución de los niveles de los parámetros de oxidante y el aumento de las de parámetros antioxidantes no sólo en ratas que recibieron indometacina, pero también son conocidos también en ratas sanas, intactas.
Enzimas CYP1A2 para producir ROS [27]. Fluvoxamina inhibe estas enzimas [26]. Así efectos antioxidantes mencionados anteriormente de fluvoxamina también pueden estar relacionados con la inhibición de las enzimas CYP1A2.
se han reportado efectos secundarios gástricos de los fármacos ISRS [31]. El uso combinado de los fármacos ISRS y la indometacina se ha reportado que causa el sangrado gastrointestinal [60]. Sin embargo, varios nuevo receptor de la serotonina 1A arilpiperazina agonistas (5HT1-A), desarrollado como ansiolíticos, mostraron tener antisecretor y efectos gastroprotectores en ratas [61]. Además, los antagonistas de 5HT1, un aumento de la potencia de las contracciones relacionados con la serotonina en el tejido del estómago [62], mientras que el 5HT1-A buspiron agonista disminuye el estómago y distensión intestinal [63]. A la luz de esta literatura, que puede ser la hipótesis de que el efecto antiulceroso de fluvoxamina puede estar relacionado con una estimulación de los receptores 5HT1-A, pero se requieren estudios más detallados para aclarar este punto.
Conclusión
En conclusión, nos informan de que la fluvoxamina tiene efectos antiulcerosos. La indometacina provoca daño gástrico no sólo por la inhibición de la síntesis de PG cito-protección, sino también por que afecta a los mecanismos de oxidantes y antioxidantes, tales como GSH, NO, MPO y MDA. Fluvoxamina parece ejercer sus efectos antiulcerosos por la activación de los mecanismos antioxidantes y la inhibición de los mecanismos oxidantes tóxicos en los tejidos del estómago.
Declaraciones
Agradecimientos
Nos gustaría expresar nuestro agradecimiento a Asociar el Prof. Dr. Zekai Halici por su contribución a este trabajo.
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