Antiulcer activiteit van fluvoxamine in ratten en zijn effect op oxidatiemiddel en antioxidant parameters maagweefsel

Antiulcer activiteit van fluvoxamine in ratten en zijn effect op oxidatiemiddel en antioxidant parameters maagweefsel
Abstract achtergrond
Hoewel vele geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van maagzweren, vaak deze drugs niet effectief. Veel antidepressiva is aangetoond zwerenwerende activiteit in diverse modellen van experimentele zweer hebben. Een dergelijk geneesmiddel, het antidepressivum mirtazapine, is beschreven dat een zwerenwerende effect dat een verhoging antioxidant, en een afname van oxidatiemiddel, omvat parameters hebben. Tot dusver is er geen informatie beschikbaar is over het antiulcer activiteit eenzelfde antidepressivum, fluvoxamine. Dit onderzoek was gericht op de effecten van fluvoxamine antiulcer onderzoeken en de relatie met antioxidanten bepalen.
Werkwijzen
Groepen ratten gevast gedurende 24 uur ontvangen fluvoxamine (25, 50, 100 en 200 mg /kg), ranitidine (50 mg /kg) of gedestilleerd water door orale gavage. Indomethacine (25 mg /kg) werd oraal aan de ratten als ulceratieve middel. Zes uur na zweer inductie werden de magen van de ratten uitgesneden en een maagzweer index bepaald. Afzonderlijke groepen van ratten werden behandeld met dezelfde dosis van fluvoxamine en ranitidine, maar niet met indomethacine, effecten van deze geneesmiddelen alleen testen op biochemische parameters. De magen werden biochemisch geëvalueerd om oxidatiemiddel en antioxidant parameters bepalen. We gebruikten eenzijdige ANOVA en minst opties voor gegevensanalyse significante verschillen (LSD).
Resultaten Ondernemingen De 25, 50, 100 en 200 mg /kg dosis van fluvoxamine uitgeoefend tegen zweren effecten van 48,5, 67,5, 82,1 en 96,1 %, in vergelijking met de controle groep ratten. Ranitidine toonde een 86,5% tegen zweren effect. Geen verschillen werden waargenomen in de afwezigheid van indomethacine behandeling van een dosis fluvoxamine of ranitidine. De antioxiderende parameters, totale glutathion en stikstofoxide, verhoogd in alle groepen fluvoxamine en ranitidine de groep vergeleken met indomethacine-enige groep. Bovendien, fluvoxamine en ranitidine verminderde de niveaus van het oxidatiemiddel parameters, myeloperoxidase en malondialdeyhyde, in de maag weefsels van de ratten in vergelijking met indomethacine aan.

Conclusie We concluderen dat fluvoxamine tegen ulcera effecten, en dat deze zich voordoen door een mechanisme dat de activering van anti-oxidant parameters en remming van een aantal giftige oxidant parameters betreft. achtergrond
steroïden en niet-steroïdale drugs, sigaretten, alcohol gebruik, trauma, sepsis, shock, Helicobacter pylori
, en stress bleken bij te dragen aan gastrische ulceratie [1-4]. Stress is een van de meer agressieve factoren en de basis van vele andere ziekten naast zweren bijvoorbeeld depressie. Stress is een van de meest gebruikte methoden voor ulcer modellen [5, 6] produceren. Depressie, vergezeld van psychotische en somatische symptomen, is aanwezig in de meeste patiënten met gastro intestinale (GIS) ulcera [7]. Van belang voor de huidige studie zijn rapporten die aantonen dat sommige antidepressiva ook anti-ulceratieve werking [8]. Ondernemingen De vroegste gerapporteerde gebruik van antidepressiva gastro intestinale (GI) aandoening is het gebruik van tricyclische antidepressiva (TCA) voor de behandeling van maagzweren [8]. Antiulcer effecten van andere antidepressiva zoals fluoksetin, bupropion, dothiepine, maprotiline, mianserine, trimipramine, idazoksan, monoaminooxidase -B (MAO-B) remmers, imipramine, amiltriptiline, mirtazapine, onder andere, zijn daarna gerapporteerd [9-16 ]. Een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie [17] en angst [18] bij proefdieren is parallel met ulcus ontwikkeling en hetzelfde geldt voor mensen [19, 20]. Bovendien klassieke antidepressiva [21, 22] en anxiolytica [23, 24] kan aanzienlijk verminderen van stress zweervorming, bijvoorbeeld om een ​​grotere mate dan die waargenomen met traditionele therapieën zoals cimetidine en antacida [25].
Fluvoxamine, een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) drug, remt het enzym CYP 1A2 [26], waarvan bekend is dat reactieve zuurstofsoorten [27] produceren. Niettemin etiologische factoren zijn dubbelzinnig ongeveer 60% -80% van ulcera ziekten en het fysiopathologische omstandigheden in het ziekteproces zijn vergelijkbaar [1]. Bijvoorbeeld, verhoogde niveaus van reactieve zuurstof species (ROS) die in het mechanisme van zowel de spanning en indomethacine geïnduceerde gastrische schade [28]. De belangrijke rol van zuurstof afgeleide ROS en lipide peroxiden (LPO) in acute gastrische lesies die worden veroorzaakt door niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zoals indomethacine, zijn gesteund door experimentele gegevens [29, 30].
sommige SSRI drugs zijn gemeld bovenste GIS bloeden combinatie met NSAID's [31-33], fluvoxamine kan gunstig zijn voor het maagdarmkanaal als gevolg van de remmende werking op het CYP 1A2 enzym en daaruit voortvloeiende vermindering van oxidatieve verbeteren schade. Het belang van meer antioxidant parameters en dalende oxidatiemiddel parameters in het antiulcer werkingsmechanisme van mirtazapine, een antidepressivum, is ook beschreven [16]. Tot dusver is er geen informatie beschikbaar is over het antiulcer activiteit van fluvoxamine. Het doel van deze studie was daarom de effecten van fluvoxamine in een indomethacine geïnduceerde ulcer model bij ratten onderzocht, en de effecten op oxidatiemiddel en antioxidant parameters maag rattenweefsel evalueren.

Methoden Dieren
de dieren werden verkregen van de medisch Experimental Research Centrum, Atatürk University. Een totaal van 78 mannelijke albino Wistar ratten met een gewicht tussen 190 en 210 gram werden gebruikt voor deze studie. De dieren werden gevoerd onder normale omstandigheden (22 ° C) in afzonderlijke groepen. Animal experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de nationale richtlijnen voor het gebruik en de verzorging van proefdieren en goedgekeurd door de lokale Animal Care commissie van Atatürk University.
Chemicaliën Leer Alle chemicaliën voor laboratorium experimenten werden gekocht van Sigma Chemical (Duitsland) . Indomethacine, fluvoxamine, ranitidine en thiopental natrium werden verkregen van Deva respectievelijk Holding-Turkije, Solvay-Turkije, Fako-Turkije en IE Uluagay-Turkije.
Indomethacine geïnduceerde ulcera-test
tegen zweren activiteiten van fluvoxamine zijn onderzocht per indomethacine geïnduceerde ulcer modellen in ratten [34]. Fluvoxamine in doses van 25, 50, 100 of 200 mg /kg [35, 36] en ranitidine in een 50 mg /kg werden toegediend aan 24 uur gevaste ratten door orale gavage groepen. Een gelijk volume gedestilleerd water werd toegediend aan de controlegroep als een voertuig. Vijf minuten na de toediening van geneesmiddelen, alle groepen ontvingen 25 mg /kg indomethacine oraal. Zes uur na toediening van indomethacine werden alle ratten gedood groepen met een hoge dosis thiopental natrium (50 mg /kg, intraperitoneaal). De magen van alle ratten werden uitgesneden. Zweer gebieden op de oppervlakken van de magen werden macroscopisch onderzocht en gemeten op vierkante millimeter papier. De uit de groepen fluvoxamine resultaten werden geëvalueerd door deze te vergelijken met die van de controle- en ranitidine groepen. Dan, de magen (fluvoxamine groepen, negatieve controlegroep positieve controlegroep en intacte groepen) werden in -80 ° C voor biochemische onderzoeken van glutathion (GSH), stikstofoxide (NO), myeloperoxidase (MPO) en malondialdehyde bewaard . (MDA) niveaus Ondernemingen De groepen die voor dit experiment ulcus kan als volgt worden samengevat:
Groep 1: Fluvoxamine 25 mg /kg + indometacine 25 mg /kg
Groep 2: Fluvoxamine 50 mg /kg + indomethacine 25 mg /kg
Groep 3: Fluvoxamine 100 mg /kg + indomethacine 25 mg /kg
Groep 4: Fluvoxamine 200 mg /kg + indomethacine 25 mg /kg
Groep 5: ranitidine 50 mg /kg + indometacine 25 mg /kg
groep 6: gedistilleerd water + indometacine 25 mg /kg
groep 7:. Intact groep, die alleen gedistilleerd water ontvangen
In aanvulling op deze zweer experiment, we onderzocht of toediening van fluxoxamine ( 25, 50 100 en 200 mg /kg doses) en ranitidine (50 mg /kg) tot 24 uur gevaste ratten, in afwezigheid van een indomethacine behandeling, ook biochemische parameters wijzigen. Daartoe totaal 36 ratten werden gevast gedurende 24 uur met vrije toegang tot water. Daarna werden de ratten verdeeld in 6 (n = 6) groepen en behandeld met fluvoxamine in doses van 25, 50, 100 of 200 mg /kg ranitidine en een 50 mg /kg dosis. De laatste groep kreeg alleen gedestilleerd water als het voertuig door orale sondevoeding. Zes uur na toediening van het geneesmiddel werden alle ratten in alle groepen gedood met een hoge dosis thiopental natrium (50 mg /kg, intraperitoneaal). De magen van alle ratten werden uitgesneden en werden zowel macroscopisch en biochemisch onderzocht, zoals hierboven beschreven
Groups dit controle-experiment kan worden samengevat als volgt.
Groep 1: Fluvoxamine 25 mg /kg
Fractie 2: Fluvoxamine 50 mg /kg
groep 3: Fluvoxamine 100 mg /kg
groep 4: Fluvoxamine 200 mg /kg
groep 5: ranitidine 50 mg /kg
groep 6: Intact groep, die ontvangen alleen gedestilleerd water.
Biochemische analyses
Biochemische onderzoeken maag weefsels
Na macroscopische analyses de glutathion (GSH), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD), myeloperoxidase (MPO) en malondialdehyde ( MDA) enzym activiteiten en niveaus in rat maag weefsels werden bepaald. Hiertoe maag van ratten werden voor ingevroren bij -80 ° C tot biochemisch onderzoek. Het weefsel homogenaten bereiden, werden maag weefsels met vloeibare stikstof gemalen in een mortier. De grond weefsels (0,5 g elk) werden vervolgens behandeld met 4,5 ml van een geschikte buffer. De mengsels werden gehomogeniseerd op ijs onder toepassing van een Ultra-Turrax homogenisator gedurende 15 min. Homogenaten werden gefiltreerd en gecentrifugeerd onder toepassing van een gekoelde centrifuge bij 4 ° C. De supernatanten werden gebruikt voor de bepaling van de enzymatische activiteiten. Alle testen werden uitgevoerd bij kamertemperatuur in drievoud.
Totaal GSH bepaling
De hoeveelheid GSH in het maagslijmvlies uitgevoerd werd gemeten volgens de werkwijze Sedlak en Lindsay [37]. Het mucosale oppervlak van de maag werd verzameld door schrapen, gewogen en vervolgens gehomogeniseerd in 2 ml 50 mM Tris-HCl-buffer bevattende 20 mM EDTA en 0,2 mM sucrose, pH 7,5. Het homogenaat werd onmiddellijk geprecipiteerd met 0,1 ml 25% trichloorazijnzuur en het precipitaat werd verwijderd door centrifugeren bij 4200 rpm gedurende 40 min bij 4 ° C. Het supernatant werd gebruikt om GSH te bepalen volgens 5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoëzuur. Absorptie werd gemeten bij 412 nm met een spectrofotometer. De resultaten van het GSH niveau in het maagslijmvlies werden uitgedrukt als nanomol per milligram weefsel (nmol /mg weefsel). verhuur No niveaus
weefsel NO niveaus werden gemeten als totale nitriet + nitraat niveaus met het gebruik van het Griess reagens zoals eerder beschreven [38]. de Griess reagens bestaat uit sulfanilamide en N- (1-naftyl ) -.. ethyleendiamine de werkwijze is gebaseerd op een tweetrapswerkwijze de eerste stap is de omzetting van nitraat in nitriet een nitraat reductase de tweede stap is de toevoeging van het Griess reagens dat nitriet omzet in een diep paarse azo. verbinding; fotometrische meting van absobance bij 540 nm is te wijten aan het feit dat deze azo chromofoor nauwkeurige bepaling nitrietconcentratie NO niveaus werden uitgedrukt in umol /g
MPO activiteit
MPO activiteit werd gemeten volgens de gemodificeerde werkwijze.. Bradley et al. [39]. De gehomogeniseerde monsters werden ingevroren en driemaal ontdooid en gecentrifugeerd bij 1500 g gedurende 10 min bij 4 ° C. MPO-activiteit in het supernatant werd bepaald door 100 ml van de supernatant tot 1,9 ml 10 mmol /l fosfaatbuffer (pH 6,0) en 1 ml 1,5 mmol /l O-dianisidine hydrochloride bevattende 0,0005% (w /v) waterstofperoxide . De veranderingen in absorptie bij 450 nm van elk monster werden opgenomen op een UV-vis spectrofotometer. MPO-activiteit in maag weefsels werd uitgedrukt als minimoles per minuut per milligram weefsel (mmol /min /mg weefsel).
Bepaling van lipideperoxidatie of MDA vorming
concentraties maagslijmvlies lipideperoxidatie werd bepaald door schatting van MDA met de thiobarbituurzuur-test [40]. In het kort werden de ratten onmiddellijk magen uitgesneden en gespoeld met koude zoutoplossing. Om de kans op interferentie van hemoglobine met vrije radicalen te minimaliseren, werd geen bloed vast te houden aan het slijmvlies zorgvuldig verwijderd. Het corpus slijmvlies werd geschraapt, gewogen en gehomogeniseerd in 10 ml van 100 g /l KCl. Het homogenaat (0,5 ml) werd aan een oplossing van 0,2 ml van 80 g /l natriumlaurylsulfaat, 1,5 ml 200 g /l azijnzuur, 1,5 ml 8 g /l 2-thiobarbituraat en 0,3 ml gedestilleerd water toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geïncubeerd bij 98 ° C. Na afkoelen 5 ml n-butanol: pyridine (15: l) werd toegevoegd. Het mengsel werd gevortext gedurende 1 minuut en gedurende 30 minuten bij 4000 rpm. De absorptie van het supernatant werd gemeten bij 532 mn. Een standaardkromme werd gegenereerd met behulp van 1,1,3,3-tetramethoxypropaan. Het herstel was meer dan 90%. De resultaten werden uitgedrukt als MDA nanomol per gram nat weefsel (nmol /mg weefsel).
Statistische analyses
gegevens worden weergegeven als het gemiddelde ± standaardafwijking (SA). Enzymactiviteit en zweer score resultaten werden onderworpen aan een one-way ANOVA, met de aanwezigheid van negatieve en positieve controles, met behulp van SPSS 11.0 software. Verschillen tussen groepen werden verkregen met behulp van ten minste significant verschil (LSD) optie, en het belang werd bij P Restaurant <verklaard; 0.05.
Resultaten
Indomethacin-geïnduceerde ulcera testen
Macroscopische laesies met duidelijke grenzen in verschillende vormen en maten werden onregelmatig verspreid op alle maag oppervlakken in de maag weefsel van de controle ratten die indomethacine ontvangen. Hyperemie was duidelijker in de controlegroep die indomethacine ontvingen in vergelijking met de groepen die fluvoxamine en ranitidine ontvangen. De ernst van hyperemie ging gepaard met een toename van zweren. Zoals blijkt uit tabel 1, een afname ulcus optreden van 48%, 67,5%, 82,1% en 96,1% zich in de maag van ratten groepen die 25 ontvangen, 50, 100 en 200 mg /kg fluvoxamine. Antiulcer het effect van 50 mg /kg ranitidine was 86,5%. Er werden geen verschillen waargenomen in de afwezigheid van indomethacine behandeling na een dosis fluvoxamine of ranitidine.Table 1 Effecten van flovoksamine (FLU) en ranitidine (RAN) op indomethacine (IND) geïnduceerde ulcera bij ratten.
Drugs
Dosis
(mg /kg)
Aantal dieren
Zweer gebied (mm2)

antiulcer effect (%)
P
FLU
25

• Survival en chirurgische resultaten van cardiale kanker van het overblijfsel maag in vergelijking met de primaire cardiale cancer
• Postprandiale volheid correleert met een snelle instroom van maag-inhoud in de twaalfvingerige darm, maar niet met een chronische gastritis