PLOS ONE: Não Associação de Consumo de café com úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo, e doença do refluxo não-erosiva: Um estudo transversal de 8.013 indivíduos saudáveis ​​em Japan

Abstract

Provavelmente devido à cafeína secreção de ácido gástrico induzida, os efeitos negativos do café sobre várias doenças gastrointestinais superior foram precariamente aceito, apesar da evidência epidemiológica inadequada. O nosso objectivo é avaliar o efeito do consumo de café em quatro doenças relacionadas com o ácido principais: úlcera gástrica (GU), úlcera duodenal (DU), esofagite de refluxo (RE), e doença do refluxo não-erosiva (NERD) com base na larga escala de análise multivariada. Dos 9.517 adultos saudáveis, GU, DU, e RE foram diagnosticados por endoscopia, e NERD foi diagnosticada pelos sintomas de azia e regurgitação sem erosões esofágicas. Foi avaliada a associação entre o consumo de café e os quatro distúrbios, juntamente com a idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), Helicobacter pylori (HP)
estado de infecção, pepsinogen I rácio /II, tabagismo e álcool. Foi realizada ainda mais meta-análise utilizando o modelo de efeitos aleatórios para redefinir a relação entre o consumo de café e úlcera péptica. As elegíveis 8.013 indivíduos do estudo composta por 5.451 bebedores de café e 2.562 não-bebedores de café. Pela análise univariada, idade, IMC, pepsinogen relação I /II, tabagismo e álcool apresentaram associações significativas com o consumo de café. Pela análise de regressão logística múltipla, fatores positivamente correlacionados com significância foram HP
infecção, tabagismo, IMC e pepsinogen relação I /II para GU; HP
infecção, pepsinogen relação I /II e tabagismo atual para DU; HP
não-infecção, do sexo masculino, IMC, pepsinogen I /II ratio, tabagismo, idade e álcool para a RE; mais jovem idade, tabagismo e fêmea por NERD. As meta-análises poderiam detectar qualquer associação do consumo de café com nenhum GU nem DU. Em conclusão, não há nenhuma relação significativa entre o consumo de café e os quatro principais distúrbios gastrointestinais superiores relacionadas com o ácido

Citation:. Shimamoto T, Yamamichi N, Kodashima S, Takahashi Y, Fujishiro M, Oka M, et al . (2013) No Association of do Consumo de Café com úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo, e doença do refluxo não-erosiva: Um estudo transversal de 8.013 indivíduos saudáveis ​​no Japão. PLoS ONE 8 (6): e65996. doi: 10.1371 /journal.pone.0065996

editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, China

Recebido: 03 de março de 2013; Aceito: 30 de abril de 2013; Publicação: 12 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Shimamoto et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte por uma bolsa de investigação da Sociedade de Ciências Médicas de Tóquio, e também foi apoiado em parte por uma bolsa de pesquisa da Fundação Daiwa Segurança da Saúde. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o café é uma das bebidas mais consumidas no mundo; em particular, o Japão é um dos maiores mercados de café na Ásia [1]. O consumo de café tem sido relatado para ser associado com várias doenças, incluindo a úlcera péptica (PU) e doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), ambas as quais são muito comuns esofago desordens-gastro-duodenais em todo o mundo [2]. PU é composta de úlcera gástrica (GU) e úlcera duodenal (DU) e DRGE é composta de esofagite de refluxo (RE) e doença do refluxo não-erosiva (NERD); esses quatro são os distúrbios gastrointestinais superiores mais frequentes consideradas [3] relacionadas com o ácido. Pensa-se geralmente que a ingestão de café deve influenciar sobre esses transtornos provavelmente devido a secreção de ácido gástrico induzida pela cafeína contendo café [4]. No entanto, os resultados de muitos relatórios anteriores eram ainda controversa: alguns estudos denota que PU não tem nenhuma associação com o consumo de café [5] - [15], outros estudos relataram a correlação entre PU e ingestão de café [9], [16]. Para DRGE, os estudos não-epidemiológicos têm relatado que o café provoca um relaxamento do esfíncter esofágico inferior [17], [18], o que poderia aumentar o risco de ambos RE e NERD. Dois estudos epidemiológicos também deu a entender que o consumo de café pode afetar o risco de GERD [19], [20], mas o número de estudos que investigam a relação de café com DRGE são, actualmente, muito pequena. No total, os efeitos do consumo de café sobre estas quatro alterações gastrointestinais são ainda assuntos controvertidos.

Para avaliar o efeito do consumo de café em quatro distúrbios gastrointestinais superiores precisamente, os efeitos de muitos fatores causais, tais como Helicobacter pylori
( HP
) infecção, obesidade, tabagismo, consumo de álcool, etc, devem ser levados em consideração [21] - [29]. Entre os mais importantes é pensado para ser HP
infecção, o que é um factor de risco evidente de doenças de úlcera péptica [30], e também um marcador preventiva aparente para a esofagite de refluxo [31]. Do ponto de vista de variáveis ​​de confusão, os efeitos do consumo de café nos quatro alterações gastrointestinais devem ser cuidadosamente avaliados, como alguns relatórios indicado que a ingestão de café apresenta associação considerável com HP
infecção, obesidade, tabagismo ou o consumo de álcool [ ,,,0],32] - [34]. Como os sujeitos de nossa presente estudo compostos principalmente por japoneses, que são conhecidos por serem muito elevada prevalência de HP
infecção [35] e também conhecido por ser consideravelmente elevada taxa de fumantes [36], uma investigação detalhada considerando deve ser conduzido os efeitos desses fatores de confusão.

Materiais e Métodos

Estudo da População
participantes

do estudo 9.517 adultos que receberam um check-up médico em Kameda Medical Center Makuhari a partir de outubro 2010 a setembro de 2011. neste estudo, todos os participantes foram convidados a responder à Escala de frequência para os sintomas da DRGE (FSSG) [37] e também respondem ao questionário detalhado abaixo mencionados. Também foram submetidos a uma série de exames, como endoscopia gastrointestinal, ultra-sonografia abdominal, testes de química de sangue, radiografia de tórax, exames físicos, e assim por diante. A repartição por sexo dos participantes foi de 5.675 homens (51,5 ± 8,8 anos de idade, faixa de 20 a 82 anos) e 3.842 mulheres (50,3 ± 8,7 anos de idade, faixa de 20 a 87 anos). Este estudo foi aprovado pelos comitês de ética da Universidade de Tóquio, e consentimento informado por escrito foi obtido de cada sujeito de acordo com a Declaração de Helsinki.

Os diagnósticos dos distúrbios gastrointestinal superior relacionadas com o ácido Quatro

úlcera gástrica (GU) e úlcera duodenal (DU) foram diagnosticados por endoscopia. No presente estudo, apenas úlceras activas foram considerados como GU ou DU respectivamente. úlcera péptica (PU) foi definida como a presença de GU e /ou DU. esofagite de refluxo (ER) também foi diagnosticado por endoscopia, de acordo com a classificação modificada Los Angeles (LA) [38]. doença do refluxo não-erosiva (NERD) foi definida como a presença de azia e /ou regurgitação ácida entre os indivíduos com nenhuma ruptura da mucosa esofágica [39]. Para avaliar os sintomas de azia e regurgitação ácida, foram utilizadas duas perguntas no FSSG acima mencionado [37].

Avaliação de soro anti-Helicobacter Pylori Antibody e Serum Pepsinogen Níveis

anti Serum - anticorpo Helicobacter pylori
foi medida utilizando um kit EIA comercial (E-plate "EIKEN" H anticorpo pylori
, EIKEN Chemical Co Ltd, Tóquio, Japão.). De acordo com as instruções do fabricante, a título de anticorpo superior a 10 U /mL foi considerada como o HP
-positivo. Serum pepsinogen I e II foram medidos usando um kit LAR comercial (teste LZ "EIKEN" pepsinogen I e II pepsinogen, EIKEN Chemical Co Ltd).

Os questionários

A escala de frequência para os sintomas da GERD (FSSG) é um questionário amplamente utilizado para o diagnóstico de DRGE e também para avaliar a eficácia do tratamento medicamentoso digestivo [37]. Junto com FSSG, um questionário investigando detalhadas sintomas relacionados aos distúrbios gastrointestinais superiores, a história médica, os fatores de estilo de vida, o consumo de café, etc., foi dada a todos os participantes. Foram analisadas as respostas de seis questões da seguinte forma: i) "Quantas vezes você beber álcool em uma semana?"; ii) "Você tem o hábito de fumar?"; iii) "Já foi submetido a uma terapia de erradicação da Helicobacter pylori
?"; iv) "Você tem uma história de cirurgia gástrica?"; v) "Você está tomando inibidores da bomba de protões (IBP) ou antagonistas da histamina H _{2-receptores (H 2RAs)?"; e vi) "Quanto café você bebe?". As respostas para a pergunta i) foram selecionados entre cinco classificações (nunca, raramente, às vezes, muitas vezes, e sempre), que foram ainda classificados em dois grupos como variáveis ​​nominais: grupo raramente beber (nunca ou raramente) e do grupo normalmente beber (às vezes, muitas vezes, ou sempre). As respostas para a pergunta ii) foram classificados em dois grupos como variáveis ​​nominais: atual ou fumar habitual passado (grupo de fumantes), e não-fumantes ao longo da vida (grupo não-fumante). A resposta para a iii), iv) e v) eram "sim" ou "não". As respostas para a pergunta vi) foram classificados em três grupos como variáveis ​​ordinais:. Beber menos de uma xícara de café por dia, 1-2 xícaras de café por dia, e 3 ou mais xícaras de café por dia}

meta-Analysis

a meta-análise foi conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA (Figura S1). Estudos anteriores utilizados em nossa meta-análise foram selecionados com base nos critérios de inclusão da seguinte forma: caso-controle ou coorte, registrado no PubMed, NICII bancos de dados (acadêmicos e acadêmicas Informação Navigator) ou Ichushi Web (NPO Japan Medical Abstracts Society), estatisticamente avaliar a associação entre o consumo de café e alguns doença ulcerosa (GU, DU, ou PU), e descrever as freqüências de doenças correspondentes a todas as categorias de ingestão de café. As fontes de dados foram pesquisados ​​a partir de setembro de 2011 a setembro de 2012. Foram excluídos os estudos que mostram os resultados de significado, mas faltam os dados sobre ocorrência de doenças, porque não podemos calcular o rácio de probabilidades em meta-análise [7], [23], [40] - [42]. Adotamos efeitos aleatórios método de meta-análise, porque partimos do princípio de que os conjuntos de dados analisados ​​têm uma distribuição com algum valor central e algum grau de variabilidade. Todos os resultados foram apresentados graficamente em parcelas florestais, em que os diamantes na parte inferior representam as probabilidades agrupados proporções de estudos globais com o intervalo de confiança de 95%. Nas parcelas florestais, linhas verticais (1) representam nenhum efeito também foram demonstrados, que nos fez fácil de entender significado da razão de chances para todos os estudos analisados ​​(como caixas cinzentas) e um pool geral (mostrado como um diamante). Os principais riscos de viés em nossos meta-análises foram desenhos diferentes para os respectivos estudos e um pequeno número de relatórios elegíveis. Nós, portanto, realizaram um teste para heterogeneidade usando Q-estatísticas e de um Cochran I ^{2 estatísticas.}

Análise Estatística

A associação de fatores de fundo candidato com os quatro principais a ácido superior gastrointestinal doenças relacionadas foi avaliada por univariada e multivariada análises usando o programa JMP® 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). Depois de indivíduos com valores perdidos foram omitidos, indivíduos com cirurgia gástrica prévia, tendo PPIs e /ou H _{2RAs, e tendo passado de HP
erradicação foram ainda excluídos da população do estudo, uma vez que tais fatores de fundo pode afetar adversamente análise precisa. No presente estudo, foram utilizados oito fatores como variáveis ​​explicativas: idade, índice de massa corporal (IMC), sexo, hábito de beber, hábito de fumar, Helicobacter pylori
estado de infecção, proporção de pepsinogen I /pepsinogen II (PG . relação I /II), e consumo de café}

Nós categorizados idade em cinco grupos para aplicar uma análise univariada: < 40, 40-49, 50-59, 60-69 e ≥70. IMC e PG I rácio /II foram respectivamente classificados em três grupos: < 18,5 (baixo peso), 18,5-24,9 (faixa normal), e ≥25.0 (excesso de peso) para o IMC; ≪ 2,0, 2,0-2,9, e ≥3.0 para PG relação I /II. Com base nos critérios acima mencionados, tabagismo, consumo de álcool, e HP
estado de infecção foram divididos em dois grupos: fumante e não-fumante; beber e raramente potável; HP
-positivo e HP
-negative.

Análises univariadas foram feitas usando o teste de Pearson qui-quadrado, t de Student e o teste t de Welch para avaliar associação entre o consumo de café e outros fatores de fundo. Além disso, a análise de regressão logística múltipla foi aplicada para avaliar a relação entre as doenças de quatro esôfago-gastro-duodenais acima e oito fatores de fundo, respectivamente. Especificamente, foi aplicado o método da verossimilhança penalizada de Firth para lidar com questões de separabilidade, tamanhos de eventos pequenos e polarização das estimativas de parâmetros para GU e DU. Idade, relação de IMC e PG I /II foram avaliados como variáveis ​​contínuas, enquanto fumar, beber álcool, HP
estado de infecção, e o consumo de café foram analisados ​​como variáveis ​​ordinais ou nominais. A p
-valor inferior a 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

Os sujeitos do estudo

Dos 9.517 indivíduos que participaram deste estudo, foram excluídos 1.504 sujeitos devido a uma história de cirurgia gástrica (111), a ingestão de PPI e /ou H _{2RAs (493), e uma história de H. pylori
erradicação (900). Entre os elegíveis 8.013 indivíduos do estudo (4.670 homens e 3.343 mulheres, 50,4 ± 8,8 anos de idade, faixa de 20 a 84 anos), 5849 não tinha nem PU nem GERD (Figura 1). Entre os residuais 2.164 indivíduos, 43 indivíduos (0,5%) tiveram GU; 32 indivíduos (0,4%) tiveram DU; 994 indivíduos (12,4%) tinham RE; e 1.118 indivíduos (14,0%) tiveram NERD (Figura 1). Distribuição de indivíduos com essas quatro doenças é representado pelo diagrama de Venn (Figura 2), em que um olhar é suficiente para compreender o muito maior prevalência de DRGE (RE e NERD), em comparação com PU (GU e DU).}

o consumo de café e Seven Fundo Fatores

características da nossa população do estudo são apresentados na Tabela 1, que é classificado com base na presença de ingestão de café. Entre os bebedores de café (uma ou mais chávenas de café por dia) e não-bebedores (menos de uma xícara de café por dia), idade, IMC, PG I /II razão, tabagismo e consumo de álcool mostrou diferença estatisticamente significativa, ao passo que gênero e HP
estado de infecção fez não (Tabela 1). A partir de nossos resultados, os bebedores de café tendem a ser mais jovens, fumar, beber álcool, e apresentar um nível mais elevado de PG relação I /II.

A prevalência dos quatro distúrbios superior gastrointestional estão ao lado mostra a Tabela 2, em que os sujeitos do estudo foram classificados em três categorias com base no consumo de café por dia. Em nossa coorte do estudo, quase 30% dos participantes do estudo têm um ou mais distúrbios gastrointestinais superiores relacionadas com o ácido. Pela análise univariada, foi possível detectar nenhuma associação perceptível entre o grau de consumo de café e todos os quatro doenças (Tabela 2).

úlcera péptica

Para úlcera gástrica, comparamos pacientes GU ( n = 43) com assuntos GU-livres (n = 7.970). Pela análise de regressão logística múltipla (Tabela 3), BMI, PG relação I /II, tabagismo e HP
estado de infecção mostrou uma associação significativa com GU. A julgar pelo valor dos coeficientes padronizados (beta), fatores positivamente correlacionados de úlcera gástrica em ordem de importância são HP
infecção (β = 0,746; OR = 18,55), tabagismo atual (β = 0,275; OR = 3,57 ), maior IMC (β = 0,253; OR = 1,15) e maior proporção de PG I /II (β = 0,248; OR = 1,24). O consumo de café, bem como a idade, sexo e consumo de álcool não mostraram associação significativa com GU.

Para úlcera duodenal, comparamos indivíduos DU (n = 32) com assuntos DU-livres (n = 7.981). Pela análise de regressão logística múltipla (Tabela 3), PG relação I /II, tabagismo e HP
estado de infecção mostrou uma associação significativa com DU. A julgar pelo valor dos coeficientes padronizados (beta), fatores positivamente correlacionados de úlcera duodenal em ordem de importância são HP
infecção (β = 0,924; OR = 37,23), maior PG relação I /II (β = 0,420; OR = 1,45), e tabagismo atual (β = 0,184; OR = 2,35). O consumo de café, bem como idade, sexo, IMC e consumo de álcool não mostraram associação significativa com DU.

Doença do Refluxo Gastroesofágico ( GERD
)

Para esofagite de refluxo, os indivíduos com ER (n = 994) foram comparados com os sujeitos DRGE-livres (n = 5901). Pela análise múltipla de regressão logística (Tabela 4), idade, sexo, IMC, PG relação I /II, fumar, beber álcool, e infecção HP
mostrou uma associação significativa com o RE. A julgar pelo valor dos coeficientes padronizados (beta), fatores positivamente correlacionados de esofagite de refluxo em ordem de importância são HP
não-infecção (β = 0,482; OR = 1 /0,35 = 2,86), sexo masculino (β = 0,426; OR = 2,37), maior IMC (β = 0,399; OR = 1,13), maior taxa de PG I /II (β = 0,220; OR = 1,11), tabagismo atual (β = 0,214; OR = 1,62), beber álcool (β = 0,143; OR = 1,34), e ex-fumantes (β = 0,109; OR = 1,24). Entre as variáveis ​​analisadas, apenas o consumo de café não mostraram associação significativa com RE.

Para a doença não erosiva refluxo (NERD), os sujeitos com NERD (n = 1.118) foram comparados com-DRGE livre sujeitos (n = 5,901). Pela análise múltipla de regressão logística (Tabela 4), idade, sexo, IMC e tabagismo mostrou uma associação significativa com NERD. A julgar pelo valor dos coeficientes padronizados (beta), fatores positivamente correlacionados de NERD, em ordem de importância são idade mais jovem (β = 0,154; OR = 1 /0,98 = 1,02), tabagismo atual (β = 0,139; OR = 1,36), do sexo feminino género (β = 0,125; OR = 1 /0,78 = 1,28), o ex-fumantes (β = 0,086; OR = 1,19), e maior IMC (β = 0,073; OR = 1,02). O consumo de café, bem como PG I rácio /II, beber álcool, e HP
estado de infecção não mostraram associação significativa com NERD.

Meta-Analysis

Para se ter uma visão geral dos relatórios acumulados relativos a associação entre o consumo de café e os quatro alterações gastrointestinais, foram realizadas meta-análises utilizando o modelo de efeitos aleatórios. Para doenças de úlcera péptica, encontramos seis caso-controle e quatro estudos de coorte que preenchem os critérios de inclusão para meta-análise (Tabela S1). Encontramos outros cinco estudos que avaliaram a associação de café com doenças de úlcera péptica (Tabela S2), que não preencham os critérios e não poderiam ser usados ​​em nossa meta-análise. Um total de 10 artigos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise, em conjunto com o nosso presente estudo (Figura 3). Para DRGE (RE e NERD), não foi possível realizar meta-análise, porque um número de estudos que satisfazem os critérios era muito pequeno.

Meta-análise foi executado usando um modelo de efeitos aleatórios, porque um teste de heterogeneidade foi estatisticamente significativa. Como mostrado na Figura 3A, a meta-análise de dois casos-controle e três estudos de coorte não mostrou associação significativa entre o consumo de café e GU (odds ratio, 0,88; IC 95%, 0,49-1,60; p
para heterogeneidade, 0,0008; I ^{2, 78,9%). A meta-análise de cinco caso-controle e três estudos de coorte também detectou nenhuma associação significativa entre o consumo de café e DU (Figura 3B; reunidas odds ratio 1,17; IC 95%, 0,79-1,73; p Compra de heterogeneidade, 0,0174; I 2, 58,8%). Para PU, foram analisados ​​três casos-controle e cinco estudos de coorte (Figura 3C), que voltou a negar associação significativa com o consumo de café (em pool odds ratio 0,99; IC 95%, 0,75 a 1,32; p Compra de heterogeneidade, < 0,0001; I 2, 76,9%). Para resumir, as meta-análises não conseguiu detectar uma associação significativa do consumo de café com as doenças de úlcera gastrointestinal superior.}

O viés de publicação de cada meta-análise foi ainda avaliado por um gráfico de funil e enredo funil de regressão, em quais p
-Valores inferior a 0,1 foram considerados estatisticamente significativos. Em todas as meta-análises foram realizadas, testes de significância de a assimetria não foram significativas (GU: p
= 0,582, DU: p
= 0,146, PU: p
= 0,396). Conclui-se daí que o viés de publicação pode ser considerado como não significativo.

Discussão

Todos os quatro alterações gastrointestinais examinados no presente estudo foram consideradas como doenças relacionadas com ácido [3]. Portanto, é fácil de conceber que a cafeína contendo café estimula a produção de ácido gástrico [4], [43] - [45], e consequentemente aumenta o risco destas desordens. Especialmente para PU, tem sido repetidamente relatado que o café é um factor de risco para ambos úlcera gástrica e duodenal [9], [16]. No entanto, a análise multivariada dos indivíduos saudáveis ​​(Tabela 3) não pôde detectar associação significativa entre o consumo de café e doenças de úlcera gastroduodenais superiores. A meta-análise incluindo o nosso presente estudo foi ainda realizado, que negou a associação significativa entre eles (Figura 3). Especulamos que alguns efeitos preventivos da ingestão de café pode superam os riscos de aumento da secreção de ácido gástrico: efeito relaxante, efeito antioxidante, efeito fitoquímico, e assim por diante [46] - [48]

Para DRGE, nós também. não foi possível detectar uma associação significativa entre o consumo de café ea incidência de DRGE (ambos RE e NERD), embora alguns estudos passado têm relatado que a ingestão de café pode predispor a DRGE síndrome [19]. Além do efeito estimulante sobre a produção acre gástrico, também foi relatado que a ingestão de café relaxa o esfíncter esofágico inferior [49], que pode causar o refluxo de ácido gástrico crónica. A secreção excessiva de ácido gástrico pode prejudicar não só a gastroduodenal mas também mucosa esofágica, mas nossa análise multivariada dos indivíduos saudáveis ​​(Tabela 3) não detectou associação significativa entre o consumo de café e RGE (ambos RE e NERD). Neste momento, os estudos epidemiológicos em relação à ingestão de café e DRGE têm sido muito poucos. Muitos estudos como o nosso deve ser acumulada no futuro, o que tornará possível realizar a meta-análise confiável.

Uma das limitações do nosso estudo foi, naturalmente, um desenho transversal, que deve ser precisamente validado no futuro estudo prospectivo. Estamos seguindo a presente coorte de larga escala para validar a nossa conclusão presente no próximo julgamento. Outra limitação do nosso estudo estava faltando informações mais detalhadas de café, tais como os tipos de grãos de café, uso de leite ou açúcar, café regular ou não, o tempo de beber café, etc. Estes dados relativos hora ingestão de café serão adicionados ao o estudo futuro, o que tornará a nossa próxima pesquisa mais preciso e polido para verificar a nossa conclusão de presente.

Informações de Apoio
Figura S1. Diagrama de Fluxo
dos resultados da pesquisa de literatura meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065996.s001
(DOC)
Tabela S1. características Resumo
de coorte ou caso-controle estudos foram incluídos na meta-análise que compara a relação de café e úlcera péptica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065996.s002
(XLS)
Tabela S2. características Resumo
de coorte ou caso-controle estudos foram excluídos da meta-análise que compara a associação de café e úlcera péptica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065996.s003
(XLS)
Documento S1.
referências utilizadas na Tabela S1 & . S2
doi: 10.1371 /journal.pone.0065996.s004
(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos ao Sr. Minoru Okada, Sr. Masanori Fujiwara, e Mr. Koichi Yamashita (Kameda Medical Center Makuhari, Chiba-shi, Chiba, Japão) para a grande ajuda com a criação e manutenção de banco de dados do estudo.

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