Stomach Health > magen Helse >  > Stomach Knowledges > undersøkelser

En sammenligning av pasientkarakteristika, prognose, behandlingsmetoder og overlevelse i henhold til aldersgruppen i magekreftpasienter

En sammenligning av pasientkarakteristika, prognose, behandlingsmetoder og overlevelse i henhold til aldersgruppen i magekreftpasienter
Abstract
Bakgrunn
Hensikten med denne studien var å undersøke aldersspesifikke forekomsten og å sammenligne sykdomsstadiet , behandling og overlevelse i henhold til aldersgruppen hos pasienter med adenokarsinom i ventrikkel.
Metoder
magekreft pasienter behandlet ved vårt sykehus mellom 1999 og 2010 ble retrospektivt evaluert. Vi delte sakene inn i to undergrupper: gruppe 1 besto av pasienter som er eldre enn 70 år på tidspunktet for behandling, og gruppe 2 inkluderte pasienter i alderen 70 år eller yngre. I alt ble 151 pasienter over 70 år og 715 pasienter alder 70 år eller yngre analysert. Kategoriske og kontinuerlige variabler ble oppsummert ved hjelp av deskriptiv statistikk og sammenlignet ved hjelp av statistisk programvare. . Totalt overlevelse ble beregnet via Kaplan-Meier metoden
Resultater
Median alder ved diagnose var 58 år (range: 22 til 90 år). Mellom 1999 og 2002 årlig median alder for pasienter i alderen eldre than70 år var 9,8%, som økte til 20% mellom 2007 og 2010. Ett-års overlevelse for pasienter med metastatisk sykdom (stadium IV) var 10,9% (95% KI : 8,9% til 12,9%) og 27,8% (95% CI: 17,3% til 38,2%) i gruppe 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,015). De fem-års overlevelse for pasienter med ikke-metastatisk sykdom (i hvem kurativ kirurgi ble utført) var 15,5% (95% KI = 12% til 19%) og 26,9% (95% KI = 25,9% til 27,9%) i gruppene 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,03). Det var ingen signifikante forskjeller i kjønn, tumorlokalisasjon i magen, tumorhistologi, perinevral invasjon (PNI), lymphovascular invasjon (LVI), tumor stadium, eller type kirurgi mellom de to gruppene. Men færre av pasientene i gruppe 1 gjennomgikk adjuvant behandling (P
= 0,02) og palliativ kjemoterapi (P
= 0,007) enn gruppe 2 pasienter som var ikke-metastatisk og metastatisk på presentasjonen, henholdsvis.
Konklusjoner
grupper 1 og 2 var lik i form av histopatologiske funksjoner og kirurgisk modalitet; Men overlevelsen var lavere i gruppe 1 enn i gruppe 2. Forekomsten av magekreft var høyere hos pasienter eldre enn 70 år. Andre randomiserte studier er nødvendig for å vurdere sikkerheten og effekten av behandlingen med cellegift i mage kreftpasienter eldre than70 år lenger.
Nøkkelord
Eldre magekreft Kjennetegn Befolknings Prognose behandlingsresultat Bakgrunn
forekomst og dødelighet for de fleste kreftformer er synkende i USA og i andre utviklede vestlige land [1, 2]; Men fortsatt står kreft for flere dødsfall enn hjertesykdom i aldersgruppen 85 år og yngre [3]. Kreft hos eldre mennesker har blitt et stadig vanligere problem på grunn av langvarig forventet levealder for den generelle befolkningen.
Den samlede mage kreftforekomst og dødelighet er synkende over hele verden, men til tross for den nylige nedgangen, forblir magekreft den fjerde vanligste kreftformen og den nest største årsaken til kreft-relaterte dødelighet [4-6]. Dessuten var forekomsten av mage kreft øker med alderen, spesielt i USA, og mest magekreft pasienter i Japan er eldre [7, 8]. Den aldersjusterte dødeligheten på grunn av magekreft ble rapportert å øke med alderen [9].
Målet med denne studien var å bruke innsamlede data fra 886 pasienter i vårt sykehus-basert register som ble behandlet mellom 1999 og 2010 å evaluere aldersspesifikke forekomsten, og å sammenligne histopatologi, sykdom scenen, behandlingsmetoder og resultater i henhold til aldersgruppen hos pasienter med adenokarsinom i ventrikkel.
Metoder
studien inkluderte magekreftpasienter behandlet ved Istanbul University Cerrahpasa Medical skole mellom 1999 og 2010. kreft hos hver pasient ble kodet i henhold til International Classification of Diseases for Oncology product: [10]. Sakene ble delt inn i to undergrupper basert på alder: gruppe 1 besto av pasienter som er eldre enn 70 år på tidspunktet for behandling, og gruppe 2 var sammensatt av pasienter i alderen 70 år eller yngre. Pasientene ble videre kategorisert i fem aldersgrupper: yngre enn 40 år, 40 til 50 år, 50 til 60 år, 60 til 69 år, og 70 år og eldre. Grupper 1 og 2 ble sammenlignet i forhold til tumorlokalisering i magen, histopatologiske subtype, alder ved diagnose, sykdomsstadiet, neuronal invasjon, lymphovascular invasjon (LVI), og behandlingsform.
Sakene ble også delt inn i følgende to subgrupper basert på anatomiske lokalisering av kreft i magesekken: cardia kreft undergruppe og ikke-cardia kreft undergruppe (gastrisk antrum, pylorus, mindre og større krumning av mage) [11]. I tillegg ble de tilfeller delt inn i tre undergrupper basert på histopatologisk subtype, som følger: undergruppe subtype 1 inkludert pasienter med tarmmagekreft, subtype undergruppe 2 besto av dem med diffus magekreft, og subtype undergruppe 3 ble blandet [12]. Sykdom stadium ble bestemt i henhold til den syvende utgaven av International Union Against Cancer klassifiseringssystemet. Trinn I, II og III ble klassifisert som ikke-metastatisk og stadium IV ble klassifisert som metastatisk. Total gastrektomi eller delsum gastrektomi og lymfeknute disseksjon ble utført hos alle pasienter med ikke-metastatisk presentasjon.
I ikke-metastaserende pasienter langvarig 5-fluorouracil (5-FU) infusjon kjemoterapi ble brukt samtidig med postoperativ strålebehandling (RT). Fem sykluser av adjuvant bolus 5-FU (425 mg · m -2 · d -1) og leukoverin (20 mg · m -2 · d -1) som en Mayo regime ble administrert ved behandling dag 1 til dag 5 hver 28. dag i disse pasienter etter kirurgi. Bolus 5FU og leukoverin ble administrert på behandling dag 1 til dag 4 hver 28. dag samtidig med postoperativ RT løpet av 2. og 3. sykluser av den planlagte fem-syklus adjuvant kjemoterapi. Strålebehandling (RT) ble administrert (område: 45 til 50,4 Gy) til svulsten seng og drenerende lymfeknuter i tilfeller med 2- til 3-cm marginer
Pasienter med positive kirurgiske marginer, ufullstendig kjemoradioterapi (CRT), dårlig ytelse. status (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2), utilstrekkelig nyre- og leverfunksjon, og andre, andre primærkreft ble ekskludert fra studien. Adjuvant kjemoterapi ble administrert til scenen IB, II, III og pasienter, og palliativ kjemoterapi administrert til trinn IV pasienter. 40,1% av pasientene fikk docetaxel (75 mg /m 2) på dag 1 og cisplatinaindusert (75 mg /m 2) neste dag intravenøst ​​pluss infusjon 5FU (750 mg /m 2) kontinuerlig på dag 1 til 5 (TCF), 30% av pasientene fikk epirubicin (50 mg /m 2), cisplatin (60 mg /m 2) og 5-FU (200 mg /m 2) infusjon ( ECF), 20,2% av pasientene fikk bolus 5-FU (425 mg /m 2) pluss folinsyre (20 mg /m 2) på dag 1 til 5 (Fufa) og 9,7% av pasientene fikk andre kjemoterapiregimer for palliasjon i metastatisk stadium.
Statistiske analyser
Kategoriske og kontinuerlige variabler ble oppsummert ved hjelp av deskriptiv statistikk (f.eks median, rekkevidde, frekvens og prosent) og sammenlignet med de chi-kvadrat og Mann-Whitney U tester, henholdsvis . Median alder priser mellom 1999 og 2010 for de fem alders undergrupper ble beregnet for ett år og fire-års perioder. Totalt overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) ble estimert via Kaplan-Meier metoden. OS ble beregnet som tiden fra dato for diagnose til tidspunktet for dødsfallet skyldes forhold, og DFS ble beregnet som tiden fra dato for diagnose til tidspunktet for gjentakelse. Eventuelle forskjeller i overlevelse mellom kategoriske variabler ble testet ved hjelp av log-rank test. Basert på resultatene av univariat analyse, utførte vi multivariat analyse ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell for å beregne hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI). Alle analyser ble utført ved anvendelse av SPSS v.15.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programvare. Nivået av statistisk signifikans ble satt til p
. ≪ 0,05
Resultater
sykehusbasert register inkludert 866 tilfeller av adenokarsinom i ventrikkel som ble behandlet mellom 1999 og 2010. Median alder ved diagnose var 58 år ( område~~POS=HEADCOMP: 22 til 90 år) (57 år mellom 1999 og 2002, 58 år mellom 2003 og 2006, og 59 år mellom 2007 og 2010). Forholdet mellom pasienter i alderen 60 til 70 år og eldre enn 70 år økte 1999-2010; derfor høy alder var sterkt korrelert med forekomsten av adenokarsinom i ventrikkel (P
= 0,02) (figur 1). Figur 1 Endring i årlig median alder av adenokarsinom i ventrikkelen vist ganger ett år mellom 1999 og 2010.
Mellom 1999 og 2002 årlig median alder for pasienter eldre enn 70 år var 9,8%, som økte til 20% mellom 2007 og 2010 (P
= 0,001) (figur 2). Figur 2 Endringer i de årlige verdier for pasienter eldre than70 år er vist i en-års perioder mellom 1999 og 2010.
Det var ingen signifikante forskjeller i kjønn, tumorlokalisasjon i magen (Cardia /non-Cardia) , tumorhistologi, perinevral invasjon (PNI), lymphovascular invasjon (LVI), tumor stadium, eller type kirurgi mellom gruppene 1 og 2; imidlertid færre av pasientene i gruppe 1 gjennomgikk adjuvant behandling (P
= 0,02) og palliativ kjemoterapi (P
= 0,007) enn gruppe 2 pasienter som var ikke-metastatisk og metastatisk på presentasjonen, henholdsvis. Sammenhengen mellom alder og clinicopathological faktorer og behandlingsmetoder er vist i tabell 1.Table 1 Clinicopathological funksjoner og behandlingsmetoder i gruppe 1 og 2
Variabel
Gruppe 2 (age≤ 70 år) n (% ) Gruppe 1 (alder > 70 år) n (%)
P p
Kjønn
0,26
Mann fra 504 (70,5)
102 (67,5 )
Kvinne
211 (29,5)
49 (32,5
ECCOG
0,14
0
41 (27)
210 (29)
1
80 (53)
2
405 (56)
30 (20)
100 (15)
Histologi
0,65
Diffuse adenokarsinom
229 (32)
36 (24)
Tarm adenokarsinom
437 (61)
99 (66)
Blandet adenokarsinom
49 (7)
16 (10)
magen lokalisering
0,2
Proximal (Cardia)
127 (17,8)
31 (19,6)
Distal del
588 (82,2)
120 (79,5)
Presentasjon typen
0,4 ​​
meta~~POS=TRUNC
345 (51,6)
68 (52,3)
Non-metastatisk
324 (48,4)
62 (47,7)
perinevral invasjon
0,5
Present
210 (73)
Fraværende
40 (74)
77 (27)
14 (26)
Lymphovascular invasjon
0,21
Present
230 (80,5)
Fraværende
56 (19,5)
48 (80)
12 (20)
Kirurgisk prosedyre
0,5
Subtotal gastrektomi
184 ( 56.8)
30 (48,4)
Total gastrektomi
133 (41)
30 (48,4)
Palliativ kirurgi
7 (2,2)
2 (3,2)
adjuvant behandling
0,02
Presenter
244 (75)
37 (60)
Fraværende
65 (20)
19 (30)
Ukjent
15 (5)
6 (10)
Palliativ behandling
0,007
Kjemoterapi
287 (83,2)
46 (67,6)
palliasjon
45 (13)
15 (22,1)
Ukjent
13 (3,8)
7 (10,3)
fem års overlevelse hos pasienter med ikke-metastatisk presentasjonen var 15,5% (95% KI = 12% til 19%) og 26,9% (95% CI = 25,9% til 27,9%) i gruppe 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,03). Ett-års overlevelse i magekreft med spredning pasienter var 10,9% (95% KI = 8,9% til 12,9%) og 27,8% (95% KI = 17,3% til 38,2%) i gruppe 1 og 2, henholdsvis (P
= 0,015). Overlevelseskurver for begge grupper er vist i figurene 3 og 4. Figur 3 Fem års overlevelsesrater i henhold til alderen hos pasienter med ikke-metastatisk presentasjon.
Figur 4 Ett års overlevelse i henhold til aldersgruppen hos pasienter med metastatisk presentasjon.
I ikke-metastaserende pasienter (n = 386) univariat analyse ble utført på grunnlag av alder undergruppe, kjønn, PNI, LVI, sykdomstrinn (I, II, og III), histologi subtype, tumorlokalisering i magen, og kirurgisk metode, sammen med hvorvidt eller ikke pasienten har mottatt adjuvant behandling. Tidlig stadium kreft (stadium I og II) (P
= 0,001), fravær av PNI (P
= 0,004), fravær av LVI (P
= 0,007), adjuvant behandling (P
= 0,04), og alder 70 år eller yngre (P
= 0,03) var assosiert med bedre overlevelse. I metastatiske pasienter (413) gjennomførte vi univariat analyse basert på alder undergruppe, kjønn, histologisk subtype, og palliativ behandling modalitet, og observerte at det å være alderen 70 år eller yngre (P
= 0,015) og gjennomgår palliativ kjemoterapi (P
= 0,001) var assosiert med bedre overlevelse. Basert på disse resultatene, utførte vi multivariat analyse ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell. Blant de ikke-metastaserende mage kreftpasienter, de som fikk adjuvant behandling hadde en HR på 0,4 (95% KI: 0,26 til 0,6), de med PNI hadde en HR på 1,67 (95% KI: 1,08 til 2,78), de med LVI hadde en HR på 2,8 (95% KI: 01.02 til 06.06), og de med stadium III kreft hadde en HR på 3,0 (95% KI: 1,57 til 5,87). Blant pasienter med magekreft med spredning, de som fikk palliativ kjemoterapi, i motsetning til palliativ omsorg, hadde en HR på 0,58 (95% KI: 0,44 til 0,77) og de eldre enn 70 år hatt en HR på 1,3 (95% KI: 01.02 til 01.07). Detaljene i Cox regresjonsanalyse er vist i tabell 2 og 3.Table 2 Resultater av Cox regresjonsanalyse av sammenhengen mellom generelle overlevelse, og perinevral invasjon, lymphovascular invasjon og sykdom stadium i 386 pasienter med ikke-metastatisk presentasjon
variabel
P
Total overlevelse
HR (95% CI)
adjuvant behandling
0,01
Ingen
1 Ja
0,4 ​​(0,26 til 0,6)
perinevral invasjon
0,043
Fraværende
1 Present
1,67 (1,08 til 2,78)
Lymphovascular invasjon
0,021
fraværende
1 Present
2.8 (1.2 til 6.6)
Stage
0,001
Stage jeg
1 Stage II
1,4 (1,09 til 1,71)
Stage III
3 (1,57 til 5,87)
≤70 år
0,03
1 > 70 år
1,27 (1,17 til 1,48)
CI, konfidensintervall; HR; hasardratio.
Tabell 3 Resultater av Cox regresjonsanalyse av sammenhengen mellom generelle overlevelse, og palliativ behandling og alder ved diagnose i 413 pasienter med metastaserende presentasjon
Variabel
P

Total overlevelse
HR (95% CI)
Palliativ behandling
0,001
palliasjon
1 Palliativ kjemoterapi
0,58 (0,44 til 0,77)
alder ved diagnose
0,04
≤70 år
1 > 70 år
1.3 (1.2 til 1.7)
CI, konfidensintervall; HR, hazard ratio.
Femårs DFS hastighet hos pasienter med ikke-metastatisk presentasjonen var 40,1% (95% KI = 39,9% til 42,5%) og 35,6% (95% KI = 32,9% til .41.1%) i gruppene 1 og 2, respektivt (P
= 0,59). Univariat analyse ble utført på grunnlag av alder undergruppe, kjønn, PNI, LVI, sykdomstrinn (I, II, og III), histologi subtype, tumorlokalisering i magen, og kirurgisk metode, sammen med hvorvidt eller ikke pasienten har mottatt adjuvant behandling. Tidlig stadium kreft (stadium I og II) (P
= 0,02), fravær av PNI (P
= 0,03), fravær av LVI (P
= 0,006), og adjuvant behandling (P
= 0,03), var assosiert med bedre DFS priser. DFS Kurvene er vist i figur 5. Basert på disse resultatene, utførte vi multivariat analyse ved hjelp av en Cox proporsjonal risikomodell. Blant de ikke-metastaserende mage kreftpasienter, de som fikk adjuvant behandling hadde en HR på 0,5 (95% KI: 0,36 til 0,69), de med PNI hadde en HR på 1,31 (95% CI: 01.19 til 03.11), de med LVI hadde en HR på 2,1 (95% KI: 01.01 til 03.07), og de med stadium III kreft hadde en HR på 3,3 (95% KI: 1,67 til 5,89). Detaljene i Cox regresjonsanalyse av DFS er vist i Tabell 4. Figur 5 Fem års PFS priser i henhold til alderen hos pasienter med ikke-metastatisk presentasjon.
Tabell 4 Resultater av Cox regresjonsanalyse av sammenhengen mellom progresjonsfri overlevelse priser, og adjuvant behandling, perinevral invasjon, lymphovascular invasjon, og sykdom stadium i 386 pasienter med ikke-metastatisk presentasjon
Variabel

P
Total overlevelse
HR (95% CI)
adjuvant behandling
0,02
Ingen
1 Ja
0,5 (0.36- 0.69)
perinevral invasjon
0,03
Fraværende
1 Present
1.31 (1.19 til 3.11)
Lymphovascular invasjon
0,011
Fraværende
1
Presenter
2.1 (1.1 til 3.7)
Stage
0,001
Stage jeg
1 Stage II
1,6 (1,1 9 til 1,91)
Stage III
3,3 (1,67 til 5,89)
CI, konfidensintervall; HR, hazard ratio.
Diskusjon
Magekreft er den fjerde hyppigste kreft kreft [13], men forekomsten har vært fallende over hele verden [4-6, 14, 15]. Likevel er magekreft den nest største årsaken til kreft-relaterte dødelighet hos både menn og kvinner [13-15]. Faktisk har mage kreft priser økt blant eldre mennesker i både USA og Japan [9, 10]. I den foreliggende retrospektiv studie median alder ved diagnose var 58 år. Sammenlignet med Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (SEER) data 1999-2003, median alder i den nåværende kullet var 14 år yngre enn for de amerikanske pasientene [7]. I tillegg forekomsten hos pasienter med en median alder eldre enn 70 år har økt med 14% i perioden 1999 til 2002 og med 19,8% mellom 2007 og 2010. I denne studien var det ingen forskjell i histopatologiske funksjoner, sykdomsstadiet, kjønn, eller tumorlokalisering i magen mellom gruppene 1 og 2.
En japansk studie rapporterte at sammenlignet med pasienter i alderen 70 år eller yngre, mer av pasienter i alderen 70 år eller eldre hadde differensiert histologi og færre hadde vaskulære komplikasjoner, men det var ingen forskjell i sykdomsstadiet, spredning til lymfeknuter, tumorstørrelse, lymfatisk engasjement, eller kjønn [16]. Likevel, en tidligere studie av Arai et al
.
[17] viste at blant pasienter eldre enn 85 år kreft ble oftere lokalisert i nedre tredjedel av magen. I motsetning til den foreliggende undersøkelse, noen japanske studier observert at andelen av differensierte-type gastrisk karsinom øker med alderen og histologiske mangfold under vekst [16-18], men alle disse studiene ble utført i det samme land og størstedelen av pasientene var av høy alder
i denne studien var det ingen signifikante forskjeller i kirurgiske prosedyrer (totalt versus
delsum gastrostomi) mellom gruppene 1 og 2.; imidlertid en begrensning av den foreliggende studien er at lymfeknute rapporter var ikke tilgjengelige, og, som sådan, kan lymfeknute priser ikke sammenlignes. Sammenlignet med gruppe 2, færre av pasientene i gruppe 1 med ikke-metastatisk presentasjon og metastatisk presentasjon fikk adjuvant behandling og kjemoterapi, henholdsvis. Saito et al
. [16] rapporterte at færre eldre pasienter enn pasienter i andre aldersgrupper mottatt kjemoterapi og lymfeknute disseksjon.
Flere studier har rapportert at høy alder var assosiert med kortere overlevelse [16, 19, 20], mens andre rapporterte at prognosen i eldre pasienter som gjennomgår kurativ reseksjon er den samme som i pasienter med andre aldersgrupper [21, 22]. I denne studien fem års overlevelse i pasienter alder 70 år eller yngre med ikke-metastatisk presentasjonen var betydelig bedre enn i de pasienter som var eldre enn 70 år, og ett års overlevelse i pasienter alder 70 år eller yngre med metastaserende presentasjonen var betydelig høyere enn i de pasienter som var eldre enn 70 år. Som tidligere rapportert [23-26], pasientene i denne studien med ikke-metastatisk presentasjon, og LVI, PNI, og avansert stadium kreft som gjennomgikk kurativ reseksjon hatt verre uavhengige prognostiske faktorer for overlevelse, men de som fikk adjuvant behandling hadde gunstig prognostiske faktorer for overlevelse. Hos pasienter som er eldre enn alderen 70 år med metastatisk presentasjon og som fikk kun palliativ behandling (ingen palliativ kjemoterapi) var det en verre selvstendig effekt på overlevelse. En annen begrensning med denne studien er at komorbiditet priser var ikke tilgjengelig, og som sådan, kreftspesifikke overlevelsen i gruppe 1 og 2 kan ikke fastslås.
Konklusjoner
Median alder ved diagnose og andelen eldre pasienter med magekreft økt mellom 1999 og 2010. Både eldre og ikke-eldre pasienter hadde lignende histopatologiske egenskaper og gjennomgikk lignende kirurgiske modaliteter. De eldre pasienter hadde lavere overlevelse enn de ikke-eldre pasienter, men færre av dem gjennomgikk adjuvant behandling og palliativ kjemoterapi enn de ikke-eldre pasienter. Pasienter med PNI og LVI som ikke fikk adjuvant behandling og som ikke hadde avansert stadium sykdommen hatt verre uavhengige prognostiske effekter på overlevelse enn pasienter med ikke-metastatisk presentasjon. Lavere alder og palliativ kjemoterapi var uavhengige gunstige prognostiske faktorer som påvirket overlevelse hos pasienter med metastatisk presentasjon. Forekomsten av magekreft var høyere hos de pasientene som var eldre than70 år. Andre randomiserte studier er nødvendig for å vurdere sikkerheten og effekten av behandlingen med cellegift i mage kreftpasienter som er eldre enn 70 år lenger
Forkortelser
CRT.
Kjemoradioterapi

DFS:
Sykdomsfri overlevelse
HR:
Hazard ratio
LVI:
Lymphovascular invasjon
OS:
Samlet overlevelse
PNI:
perinevral invasjon

RT:..
Strålebehandling
Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienten for utgivelsen av denne rapporten og eventuelle medfølgende Images
Erklæringer
Forfatternes originale innsendt filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12957_2012_1174_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 12957_2012_1174_MOESM2_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 2 12957_2012_1174_MOESM3_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 3 12957_2012_1174_MOESM4_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 4 12957_2012_1174_MOESM5_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 5 konkurrerende interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
forfatternes bidrag
analyse og tolkning av data er realisert ved alle forfattere. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

Other Languages