Una comparación de las características de los pacientes, el pronóstico, las modalidades de tratamiento, la supervivencia y por grupos de edad en los pacientes con cáncer gástrico
Resumen Antecedentes
Francia El objetivo de este estudio fue investigar las tasas de incidencia específicas por edad y comparar estadio de la enfermedad, el tratamiento y la supervivencia por grupos de edad en los pacientes con adenocarcinoma gástrico.
Métodos
pacientes con cáncer gástrico tratados en nuestro hospital entre 1999 y 2010 se evaluaron retrospectivamente. Dividimos los casos en dos subgrupos: el grupo 1 consistió en pacientes mayores de 70 años en el momento del tratamiento, y el grupo 2 incluyó pacientes de 70 años o menos. En total, se analizaron 151 pacientes mayores de 70 años de edad y 715 pacientes de 70 años o más jóvenes. Las variables categóricas y continuas se resumieron utilizando estadística descriptiva y se compararon utilizando el software estadístico. . En general las tasas de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier
Resultados
La edad media al diagnóstico fue de 58 años (rango: 22 a 90 años). Entre 1999 y 2002 la edad promedio anual para los pacientes de más edad de70 años fue del 9,8%, que aumentó a 20% entre 2007 y 2010. La tasa de supervivencia a un año para los pacientes con enfermedad metastásica (estadio IV) fue del 10,9% (IC del 95% : 8,9% a 12,9%) y el 27,8% (IC del 95%: 17,3% a 38,2%) en los grupos 1 y 2, respectivamente (P = 0,015
). La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con enfermedad no metastásica (en los que se realizó cirugía curativa) fue del 15,5% (IC del 95% = 12% a 19%) (IC del 95% = 25,9% al 27,9%) y el 26,9% en los grupos 1 y 2, respectivamente (P
= 0,03). No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo, la localización del tumor en el estómago, la histología tumoral, invasión perineural (PNI), la invasión linfovascular (LVI), el estadio del tumor, o el tipo de cirugía entre los dos grupos. Sin embargo, menos de los pacientes del grupo 1 se sometieron a un tratamiento adyuvante (P
= 0,02) y la quimioterapia paliativa (P = 0,007
) que en el grupo 2 pacientes que estaban no metastásico y metastásico en la presentación, respectivamente.
Conclusiones Barcelona Grupos 1 y 2 fueron similares en términos de características histopatológicas y modalidad quirúrgica; Sin embargo, la tasa de supervivencia fue menor en el grupo 1 que en el grupo 2. La incidencia de cáncer gástrico fue mayor en los pacientes mayores de 70 años de edad. Se necesitan estudios aleatorios adicionales para evaluar aún más la seguridad y el beneficio clínico de la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico mayores de70 años de edad.
Palabras clave
mayores características del cáncer gástrico Población Pronóstico Tratamiento Resultado Antecedentes
Las tasas de incidencia y mortalidad por la mayoría de los cánceres están disminuyendo en los Estados Unidos y en otros países occidentales desarrollados [1, 2]; Sin embargo, el cáncer sigue representando más muertes que las enfermedades del corazón en los mayores de 85 años y más jóvenes [3]. Cáncer en las personas de edad avanzada se ha convertido en un problema cada vez más común debido a la esperanza de vida prolongada de la población en general.
Las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer gástrico en general están disminuyendo en todo el mundo, pero a pesar de la reciente caída, el cáncer gástrico sigue siendo el cuarto tipo de cáncer más común y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer [4-6]. Además, la incidencia de los cánceres gástricos aumenta con la edad, especialmente en los Estados Unidos, y los pacientes de cáncer más gástricas en Japón son mayores [7, 8]. La tasa de mortalidad ajustada por edad por cáncer de estómago se informó a aumentar con la edad [9]. Francia El objetivo del presente estudio fue utilizar los datos obtenidos de 886 pacientes en el libro de registro de base hospitalaria que fueron tratados entre 1999 y 2010 para evaluar las tasas de incidencia específicas por edad, y para comparar la histopatología, estadio de la enfermedad, las modalidades de tratamiento, y los resultados por grupos de edad en los pacientes con adenocarcinoma gástrico.
Métodos comentario El estudio incluyó a pacientes con cáncer gástrico tratados en Cerrahpasa Médico de la Universidad de Estambul la escuela entre 1999 y 2010. el cáncer se codificó en cada paciente de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología
[10]. Los casos se dividieron en dos subgrupos en función de la edad: el grupo 1 consistió en pacientes mayores de 70 años de edad en el momento del tratamiento, y el grupo 2 estaba compuesto por pacientes de 70 años o menos. Los pacientes se clasifican además en cinco grupos de edad: menores de 40 años, de 40 a 50 años, de 50 a 60 años, 60 a 69 años, y 70 años de edad. Los grupos 1 y 2 fueron comparados en términos de la localización del tumor en el estómago, el subtipo histológico, la edad al momento del diagnóstico, estadio de la enfermedad, la invasión neuronal, la invasión linfovascular (LVI), y la modalidad de tratamiento.
Los casos también se dividieron en los siguientes dos subgrupos basados en la localización anatómica del cáncer en el estómago: subgrupo de cáncer de cardias y subgrupo cáncer no cardias (antro gástrico, píloro, y en menor curvatura mayor del estómago) [11]. Además, los casos fueron divididos en tres subgrupos basados en subtipo histopatológico, de la siguiente manera: subtipo subgrupo 1 incluyó a pacientes con cáncer gástrico intestinal, subtipo subgrupo 2 consistió en aquellos con cáncer gástrico difuso, y el subtipo subgrupo 3 se mezcló [12]. estadio de la enfermedad se determinó de acuerdo con la séptima edición de la Clasificación Internacional sistema de Union Against Cancer. Etapa I, II, y III fueron clasificados como no metastásico en estadio IV y se clasificó como metastásico. gastrectomía total o subtotal gastrectomía y disección de ganglios linfáticos se realizó en todos los pacientes con presentación no metastásico. Hoteles en pacientes no metastásicos la prolongada de 5-fluorouracilo (5-FU) régimen de quimioterapia de infusión se utiliza simultáneamente con la radioterapia postoperatoria (RT). Cinco ciclos de adyuvante bolo 5-FU (425 mg · m
-2 · d -1) y leukoverin (20 mg · -2 · d -1 m) que se administró un régimen Mayo el día de tratamiento 1 al día 5 cada 28 días a estos pacientes después de la cirugía. Bolo de 5-FU y leukoverin se administraron en los días de tratamiento 1 a 4 días cada 28 días simultáneamente con la RT postoperatoria durante los 2º y 3º ciclos de la quimioterapia adyuvante de cinco ciclos planeado. Se administró la radioterapia (RT) (rango: 45 a 50,4 Gy) a la base del tumor y los ganglios linfáticos que drenan en los casos con márgenes de 2 a 3 cm
Los pacientes con márgenes quirúrgicos positivos, quimiorradioterapia incompleta (CRT), bajo rendimiento. estado (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2) la función renal y hepática, inadecuada, y otras segundos cánceres primarios fueron excluidos del estudio. La quimioterapia adyuvante se administró a la etapa IB, II, III y pacientes, y la quimioterapia paliativa se administró a los pacientes en estadio IV. 40,1% de los pacientes recibieron docetaxel (75 mg /m 2) el día 1 y cisplatino (75 mg /m 2) al día siguiente, por vía intravenosa, más 5FU perfusión (750 mg /m 2) de forma continua en días 1 a 5 (TCF), el 30% de los pacientes recibieron epirubicina (50 mg /m 2), cisplatino (60 mg /m 2) y 5-FU (200 mg /m 2) de infusión ( ECF), el 20,2% de los pacientes recibieron un bolo 5-FU (425 mg /m 2) más leucovorina (20 mg /m 2) en los días 1 al 5 (FUFA) y el 9,7% de los pacientes recibieron otros regímenes de quimioterapia para paliativo en la fase metastásica. análisis estadístico
las variables categóricas y continuas se resumieron utilizando estadística descriptiva (por ejemplo, la mediana, alcance, frecuencia y porcentaje) y se compararon con las pruebas de chi-cuadrado y Mann-Whitney U, respectivamente . Las tasas de mediana edad, entre 1999 y 2010 para los cinco subgrupos de edad se calcularon para períodos de un año y cuatro años. tasas de supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. OS se calculó como el tiempo desde la fecha de diagnóstico a la hora de la muerte por cualquier causa, y DFS se calculó como el tiempo desde la fecha de diagnóstico para el momento de la recidiva. Cualquier diferencia en la supervivencia entre las variables categóricas se analizaron utilizando la prueba de log-rank. Sobre la base de los resultados del análisis univariado, se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular el índice de riesgo (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC). Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 15.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.). El nivel de significación estadística se estableció en p
. ≪ 0,05
Resultados
El registro de base hospitalaria incluyeron 866 casos de adenocarcinoma gástrico que fueron tratados entre 1999 y 2010. La edad media al diagnóstico fue de 58 años ( rango: 22 a 90 años) (57 años entre 1999 y 2002, 58 años entre 2003 y 2006, y el 59 años entre 2007 y 2010). La proporción de pacientes con edades comprendidas entre 60 y 70 años y mayores de 70 años aumentó desde 1999 hasta 2010; Por lo tanto, la edad avanzada estaba fuertemente correlacionado con la incidencia de adenocarcinoma gástrico (P = 0,02
) (Figura 1). Figura 1 Los cambios en la edad media anual de pacientes con adenocarcinoma gástrico se muestra en períodos de un año entre 1999 y 2010.
Entre 1999 y 2002 la edad promedio anual para los mayores de 70 años fue del 9,8%, que aumentó a 20% entre 2007 y 2010 (P = 0,001
) (Figura 2). Figura 2 Los cambios en las tasas de los valores anuales para los pacientes mayores de70 años de edad se muestran en períodos de un año entre 1999 y 2010.
Hay hubo diferencias significativas en cuanto al sexo, la localización del tumor en el estómago (cardias /no cardias) , la histología tumoral, invasión perineural (PNI), la invasión linfovascular (LVI), el estadio del tumor, o el tipo de cirugía entre los grupos 1 y 2; Sin embargo, menos de los pacientes del grupo 1 se sometieron a un tratamiento adyuvante (P
= 0,02) y la quimioterapia paliativa (P = 0,007
) que en el grupo 2 pacientes que estaban no metastásico y metastásico en la presentación, respectivamente. La correlación entre la edad y los factores clínico-patológicos y modalidades de tratamiento se muestra en la Tabla 1 1.Table características clinicopatológicas y modalidades de tratamiento en los grupos 1 y 2
variable
Grupo 2 (age≤ 70 años) n (% ) Grupo 1 (edad > 70 años) n (%) guía empresas Pp
Sexo Masculino
0,26
504 (70,5)
102 (67,5 )
Mujer
211 (29,5): perfil 49 (32,5
ECCOG
0,14
0
41 (27)
210 (29)
1
80 (53)
2 405 (56)
30 (20)
100 (15)
Histología
0.65
difusa adenocarcinoma
229 (32)
36 (24)
adenocarcinoma intestinal
437 (61)
99 (66)
adenocarcinoma mixto
49 (7): perfil 16 (10)
estómago localización
0.2
proximal (cardias)
127 (17,8)
31 (19,6)
parte distal
588 (82,2)
120 (79,5)
tipo de presentación
0.4
metastásico
345 (51,6)
68 (52,3)
no metastásico
324 (48,4)
62 (47,7)
invasión perineural
0,5
presente
210 (73)
Ausente
40 (74)
77 (27) página 14 (26)
linfovascular invasión
0,21
Presente
230 (80,5)
Ausente
56 (19,5) 48
(80) página 12 (20)
procedimiento quirúrgico
0.5
gastrectomía subtotal
184 ( 56,8)
30 (48,4)
gastrectomía total
133 (41)
30 (48,4)
cirugía paliativa página 7 (2.2) página 2 (3.2)
El tratamiento adyuvante
0,02
Presente
244 (75)
37 (60)
Ausente
65 (20) página 19 (30)
Desconocido
15 (5): perfil 6 (10)
Tratamiento paliativo
0,007
quimioterapia
287 (83,2)
46 (67,6)
Los cuidados paliativos
45 (13)
15 (22,1)
Desconocido página 13 (3,8) página 7 (10.3) Francia El índice de supervivencia a cinco años en pacientes con presentación no metastásico fue del 15,5% (IC del 95% = 12% a 19%) y 26,9% (IC del 95% = 25,9% a 27,9%) en los grupos 1 y 2, respectivamente (P
= 0,03). La tasa de supervivencia a un año en pacientes con cáncer gástrico metastásico fue del 10,9% (IC del 95% = 8,9% al 12,9%) y el 27,8% (IC del 95% = 17,3% a 38,2%) en los grupos 1 y 2, respectivamente (P
= 0,015). Las curvas de supervivencia de ambos grupos se muestran en las figuras 3 y 4. La figura 3 las tasas de supervivencia a cinco años por grupos de edad en los pacientes con presentación no metastásico.
Figura 4 tasas de supervivencia a un año por grupos de edad en los pacientes con presentación metastásica. En
pacientes no metastásicos (n = 386) se llevó a cabo el análisis univariado basado en el grupo de edad, sexo, PNI, LVI, estadio de la enfermedad (I, II, y III), subtipo histológico, la localización del tumor en el estómago, y quirúrgico método, junto con si o no el paciente recibió tratamiento adyuvante. cáncer en estadio temprano (estadio I y II) (P = 0,001
), ausencia de PNI (P = 0,004
), ausencia de LVI (P = 0,007
), el tratamiento adyuvante (P
= 0,04), y la edad de 70 años o más jóvenes (P = 0,03
) se asociaron con mejores tasas de supervivencia. En pacientes metastásicos (413) se realizó un análisis univariado basado en el grupo de edad, sexo, subtipo histológico, y la modalidad de tratamiento paliativo, y observamos que son 70 años de edad o más jóvenes (P = 0,015
) y sometidos a quimioterapia paliativa (P
= 0,001) se asociaron con mejores tasas de supervivencia. Sobre la base de estos resultados, se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Entre los pacientes con cáncer gástrico no metastásico, los que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una HR de 0,4 (IC del 95% 0.26 a la 0.6), los que tienen PNI tenido un HR de 1,67 (IC del 95%: 1,08 a la 2,78), los que tienen LVI tenía un HR de 2,8 (IC del 95%: 1.2 a 6.6), y aquellos con cáncer en estadio III tenía un HR de 3,0 (IC del 95%: 1.57 a la 5,87). Entre los pacientes con cáncer gástrico metastásico, los que recibieron quimioterapia paliativa, en contraposición a los cuidados paliativos, tenían un HR de 0,58 (IC del 95% 0.44 a 0.77) y los mayores de 70 años tenían un HR de CI 1,3 (95%: 1.2 a 1.7). Los detalles del análisis de regresión de Cox se muestran en las Tablas 2 y 3.Table 2 Resultados del análisis de regresión de Cox de la asociación entre las tasas de supervivencia global y la invasión perineural, invasión linfovascular, y estadio de la enfermedad en 386 pacientes con no metastásico presentación
variable
P
La supervivencia global
HR (IC del 95%)
tratamiento adyuvante
0,01
Sin
1 | Sí
0,4 (0,26 a la 0.6)
invasión perineural
0.043
ausentes
1
presente
1,67 (1,08 a la 2,78) guía linfovascular invasión
0,021
ausente Presente
1
2.8 (1.2 a 6.6)
Etapa
0,001
Etapa I
1 | Etapa II
1.4 (1.09 a la 1.71)
Etapa III página 3 (1,57 a 5,87)
≤ 70 años
0,03
1 | > 70 años
1,27 (1,17 a 1,48)
IC, intervalo de confianza; HORA; cociente de riesgos instantáneos.
Tabla 3 Resultados del análisis de regresión de Cox de la asociación entre las tasas de supervivencia global, y el tratamiento paliativo y la edad al momento del diagnóstico en 413 pacientes con metástasis presentación
variable
P
La supervivencia global
HR (IC del 95%)
Tratamiento paliativo
0,001
Los cuidados paliativos
1 | quimioterapia paliativa
0,58 (0,44 a la 0,77)
La edad al diagnóstico
0,04
≤70 años
1 | > 70 años
1,3 (1,02 a 1,7)
IC, intervalo de confianza; HR, razón de riesgo. México La tasa de SSE de cinco años en pacientes con presentación no metastásico fue del 40,1% (IC del 95% = 39,9% al 42,5%) y el 35,6% (IC del 95% = 32,9% a .41.1%) en los grupos 1 y 2, respectivamente (P = 0.59
). Se realizó un análisis univariante basado en el grupo de edad, género, PNI, LVI, estadio de la enfermedad (I, II, y III), subtipo histológico, la localización del tumor en el estómago, y el método quirúrgico, junto con si el paciente recibió tratamiento adyuvante. cáncer en estadio temprano (estadio I y II) (P = 0,02
), ausencia de PNI (P = 0,03
), ausencia de LVI (P = 0,006
), y el tratamiento adyuvante (P
= 0,03), se asociaron con mejores tasas de SSE. Las curvas DFS se muestran en la Figura 5. En base a estos resultados, se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Entre los pacientes con cáncer gástrico no metastásico, los que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una HR de 0,5 (IC del 95%: 0,36 a la 0,69), los que tienen PNI tenido un HR de 1,31 (IC del 95%: 01.19 a 03.11), los que tienen LVI tenía un HR de 2,1 (IC del 95%: 1.1 3.7), y aquellos con cáncer en estadio III tenía un HR de 3,3 (IC del 95%: 1.67 a la 5,89). Los detalles del análisis de regresión de Cox de la DFS se muestran en la Tabla 4. La Figura 5 cinco años las tasas de PFS por grupos de edad en los pacientes con presentación no metastásico.
Tabla 4 Resultados del análisis de regresión de Cox de la asociación entre las tasas de supervivencia libre de progresión y el tratamiento adyuvante, la invasión perineural, invasión linfovascular, y el estadio de la enfermedad en 386 pacientes con presentación no metastásico
variable
P
La supervivencia global
HR (IC del 95%)
tratamiento adyuvante
0,02
Sin
1 | Sí
0,5 (0.36- 0,69) la invasión perineural
0,03
Ausente Presente
1
1.31 (1.19 a 3.11)
invasión linfovascular
0,011
Ausente
1
actual
2.1 (01/01 a 03/07)
Etapa
0,001
Etapa I
1 | Etapa II
1,6 (1,1 9-1.91)
Etapa III
3,3 (1,67-5,89)
IC, intervalo de confianza; HR, razón de riesgo.
Discusión
El cáncer gástrico es el cuarto cáncer más comúnmente diagnosticado [13], pero la incidencia ha ido disminuyendo en todo el mundo [4-6, 14, 15]. No obstante, el cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres [13-15]. De hecho, las tasas de cáncer gástrico han aumentado entre las personas mayores, tanto en Estados Unidos y Japón [9, 10]. En el presente estudio retrospectivo de la edad media al diagnóstico fue de 58 años. Cuando se compara con los datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) a partir de 1999 a 2003, la edad media en el presente cohorte fue de 14 años menor que la de los pacientes estadounidenses [7]. Además, la tasa de incidencia en los pacientes con una mediana de edad mayor de 70 años aumentó en un 14% durante el período de 1999 a 2002 y un 19,8% entre 2007 y 2010. En el presente estudio, no hubo diferencias en las características histopatológicas, estadio de la enfermedad, el género o la localización del tumor en el estómago entre los grupos 1 y 2.
Un estudio japonés informó de que, en comparación con los pacientes mayores de 70 años o menos, más de los pacientes de 70 años o más habían diferenciado histología y pocos tenían afectación vascular, pero no hubo diferencia en la etapa de la enfermedad, la afectación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor, la afectación linfática, o de género [16]. Sin embargo, un estudio anterior de Arai et al
.
[17] mostró que entre los pacientes mayores de 85 años de edad fue el cáncer más a menudo localizados en el tercio inferior del estómago. En contraste con el presente estudio, algunos estudios japoneses observaron que la proporción de carcinoma gástrico de tipo diferenciado aumentó con la edad y la diversidad histológico durante el crecimiento [16 a 18], pero todos estos estudios se llevaron a cabo en el mismo país y la mayoría de la los pacientes eran de edad avanzada
en el presente estudio no se observaron diferencias significativas en los procedimientos quirúrgicos (total, mientras
subtotal de gastrostomía) entre los grupos 1 y 2.; Sin embargo, una limitación del presente estudio es que los informes de disección de ganglios linfáticos no estaban disponibles, y, como tal, las tasas de disección de ganglios linfáticos no pudieron ser comparados. En comparación con el grupo 2, menos de los pacientes en el grupo 1 con la presentación no metastásico metastásico y presentación recibido tratamiento adyuvante y la quimioterapia, respectivamente. Saito et al
. [16] informó de que un menor número de pacientes de mayor edad que los pacientes de otros grupos de edad recibieron quimioterapia y disección de ganglios linfáticos.
Varios estudios informaron que la edad avanzada se asoció con una menor supervivencia [16, 19, 20], mientras que otros informaron de que el pronóstico de pacientes de mayor edad que se someten a resección curativa es la misma que en los pacientes de otros grupos de edad [21, 22]. En el presente estudio la tasa de supervivencia de cinco años en la edad de los pacientes de 70 años o más jóvenes con la presentación no metastásico fue significativamente mejor que la de los pacientes que eran mayores de 70 años, y la tasa de supervivencia a un año en los pacientes de 70 años años o más joven con la presentación metastásica fue significativamente mayor que en los pacientes que eran mayores de 70 años. Como se informó anterior [23-26], los pacientes del presente estudio con la presentación no metastásico, y LVI, PNI, y el cáncer en estadio avanzado que se sometieron a resección curativa tenía factores pronósticos independientes para la supervivencia peor, pero los que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron favorable factores pronósticos de supervivencia. En pacientes mayores de 70 años con la presentación metastásico y que sólo recibieron cuidados paliativos (sin quimioterapia paliativa) hubo un efecto independiente sobre la supervivencia peor. Otra limitación del presente estudio es que las tasas de comorbilidad no estaban disponibles y, como tales, las tasas de supervivencia específica del cáncer en los grupos 1 y 2 no se pudo determinar.
Conclusiones
La edad media al diagnóstico y el porcentaje de personas de edad avanzada los pacientes con cáncer gástrico aumentó entre 1999 y 2010. Tanto los pacientes ancianos y no ancianos tenían características histopatológicas similares y fueron sometidos a métodos quirúrgicos similares. Los pacientes de edad avanzada tenían menores tasas de supervivencia que los pacientes no ancianos, pero menos de ellos fueron sometidos a tratamiento adyuvante y la quimioterapia paliativa que los pacientes no ancianos. Los pacientes con PNI y LVI que no recibieron tratamiento adyuvante y que tenían la enfermedad en estadio avanzado tenido efecto pronóstico peor independientes sobre la supervivencia de los pacientes con presentación no metastásico. menor edad y la quimioterapia paliativa eran factores pronósticos independientes favorables que afectaron las tasas de supervivencia en pacientes con presentación metastásica. La incidencia de cáncer gástrico fue mayor en los pacientes que eran mayores de70 años. Se necesitan estudios aleatorios adicionales para evaluar aún más la seguridad y el beneficio clínico de la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico que son mayores de 70 años de edad
abreviaciones
CRT:.
Quimioradioterapia
DFS:
la supervivencia libre de enfermedad
HR:
cociente de riesgos
LVI:
linfovascular invasión
OS:
tasa de supervivencia global
PNI:
invasión perineural
RT:..
Radioterapia
escrito el consentimiento informado se obtuvo de la paciente para la publicación de este informe y cualquier imagen que se acompañan
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a continuación se presentan los enlaces a los archivos originales presentados los autores de las imágenes. 'archivo original de la figura 1 12957_2012_1174_MOESM2_ESM.tiff autores 12957_2012_1174_MOESM1_ESM.tiff Autores archivo original de' archivo original de la figura 3 12957_2012_1174_MOESM4_ESM.pdf autores figura 2 12957_2012_1174_MOESM3_ESM.pdf Autores archivo original de la figura 4 12957_2012_1174_MOESM5_ESM.pdf archivo original de los autores de la figura 5 Conflicto de intereses
los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
contribuciones de los autores
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