Une comparaison des caractéristiques des patients, le pronostic, les modalités de traitement et de survie selon le groupe d'âge chez les patients atteints de cancer gastrique
Résumé de l'arrière-plan
Le but de cette étude était d'enquêter sur les taux d'incidence selon l'âge et de comparer stade de la maladie , le traitement et la survie selon le groupe d'âge chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique.
Méthodes
patients atteints de cancer gastrique traités dans notre hôpital entre 1999 et 2010 ont été rétrospectivement évalués. Nous avons divisé les cas en deux sous-groupes: le groupe 1 était composé de patients âgés de plus de 70 ans au moment du traitement, et le groupe 2 a inclus des patients âgés de 70 ans ou moins. Au total, 151 patients âgés de plus de 70 ans et 715 patients d'âge de 70 ans ou moins ont été analysés. Les variables catégorielles et continues ont été résumées en utilisant des statistiques descriptives et comparées en utilisant un logiciel statistique. . Les taux globaux de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier Résultats de
L'âge médian au moment du diagnostic était de 58 ans (intervalle: 22 à 90 ans). Entre 1999 et 2002, l'âge médian annuel pour les patients âgés de plus âgés than70 ans était de 9,8%, ce qui a augmenté à 20% entre 2007 et 2010. Le taux de survie à un an pour les patients présentant une maladie métastatique (stade IV) était de 10,9% (IC à 95% : 8,9% à 12,9%) et 27,8% (IC à 95%: 17,3% à 38,2%) dans les groupes 1 et 2, respectivement (P = 0,015
). Le taux de survie à cinq ans pour les patients atteints d'une maladie non métastatique (chez qui une chirurgie curative a été effectuée) était de 15,5% (IC à 95% = 12% à 19%) et 26,9% (IC à 95% = 25,9% à 27,9%) dans les groupes 1 et 2, respectivement (p = 0,03
). Il n'y avait pas de différences significatives dans le sexe, la localisation de la tumeur dans l'estomac, l'histologie de la tumeur, l'invasion périneural (PNI), invasion lymphovasculaire (LVI), stade de la tumeur, ou le type de chirurgie entre les deux groupes. Cependant, moins de patients dans le groupe 1 a subi un traitement adjuvant (P
= 0,02) et la chimiothérapie palliative (P
= 0,007) que dans le groupe 2 patients qui étaient non-métastatique et métastatique lors de la présentation, respectivement.
conclusions de Groupes 1 et 2 étaient similaires en termes de caractéristiques histopathologiques et modalité chirurgicale; cependant, le taux de survie était plus faible dans le groupe 1 que dans le groupe 2. L'incidence du cancer gastrique était plus élevée chez les patients âgés de plus de 70 ans. études randomisées supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'innocuité et l'avantage clinique de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique âgé than70 ans.
Mots-clés
âgées Caractéristiques du cancer gastrique Traitement Pronostic Population Résultat Contexte
Les taux d'incidence et de mortalité pour la plupart des cancers sont en baisse aux États-Unis et dans d'autres pays occidentaux développés [1, 2]; Toutefois, le cancer représente encore plus de décès que les maladies cardiaques chez les personnes âgées de 85 ans et moins [3]. Cancer chez les personnes âgées est devenue un problème de plus en plus fréquents en raison de l'espérance de vie prolongée de la population en général.
L'incidence du cancer et de mortalité gastriques globaux sont en baisse dans le monde entier, mais en dépit de la baisse récente, le cancer gastrique reste le quatrième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de mortalité liée au cancer [4-6]. En outre, l'incidence des cancers gastriques augmente avec l'âge, en particulier aux États-Unis, et les patients atteints de cancer les plus gastriques au Japon sont plus âgés [7, 8]. Le taux de mortalité ajusté selon l'âge en raison de cancer de l'estomac a été signalé à augmenter avec l'âge [9].
Le but de la présente étude était d'utiliser les données recueillies auprès de 886 patients dans notre registre en milieu hospitalier qui ont été traités entre 1999 et 2010 pour évaluer les taux d'incidence selon l'âge, et à comparer histopathologie, stade de la maladie, les modalités de traitement, et les résultats en fonction du groupe d'âge chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique.
Méthodes
L'étude a inclus des patients atteints de cancer gastrique traités à l'Université d'Istanbul Cerrahpaşa médicale école entre 1999 et 2010. le cancer chez chaque patient a été codé selon la Classification internationale des maladies pour l'oncologie
[10]. Les cas ont été divisés en deux sous-groupes en fonction de l'âge: le groupe 1 était composé de patients âgés de plus de 70 ans au moment du traitement, et le groupe 2 était composé de patients âgés de 70 ans ou moins. Les patients ont ensuite été classés en cinq groupes d'âge: moins de 40 ans, de 40 à 50 ans, 50 à 60 ans, 60 à 69 ans et 70 ans et plus. Les groupes 1 et 2 ont été comparés en termes de localisation de la tumeur dans l'estomac, sous-type histopathologique, l'âge au moment du diagnostic, stade de la maladie, l'invasion neuronale, invasion lymphovasculaire (LVI) et modalité de traitement.
Les cas ont également été divisés en deux suivants sous-groupes basés sur la localisation anatomique de cancer dans l'estomac: sous-groupe de cancer du cardia et de sous-groupe de cancer non-cardia (antre gastrique, pylore, courbure moindre et une plus grande de l'estomac) [11]. En outre, des cas ont été divisés en trois sous-groupes basés sur le sous-type histologique, comme suit: Sous-groupe 1 comprenait des patients atteints d'un cancer gastrique, intestinal, le sous-type sous-groupe 2 est composée de personnes atteintes de cancer de l'estomac diffus et le sous-type 3 ont été mélangés sous-groupe [12]. stade de la maladie a été déterminée en fonction de la septième édition de la classification internationale du cancer de l'Union contre. Phase I, II et III ont été classés comme non-métastatique et le stade IV a été classé comme métastatique. gastrectomie totale ou subtotale gastrectomie et dissection des ganglions lymphatiques a été réalisée chez tous les patients avec une présentation non-métastatique.
Chez les patients non métastatiques l'prolongée de 5-fluorouracile (5FU) chimiothérapie de perfusion schéma a été utilisé en même temps que la radiothérapie postopératoire (RT). Cinq cycles d'adjuvant bolus 5FU (425 mg · m
-2 · d -1) et leukoverin (20 mg · m -2 · d -1) comme un régime Mayo a été administré le jour de traitement 1 au jour 5 tous les 28 jours à ces patients après la chirurgie. Bolus 5FU et leukoverin ont été administrés le jour de traitement 1 à 4 jours tous les 28 jours en même temps que la radiothérapie postopératoire au cours des 2e et 3e cycles de cinq cycle chimiothérapie adjuvante prévu. Radiothérapie (RT) a été administré (plage: 45 à 50,4 Gy) au lit de la tumeur et les ganglions lymphatiques drainants dans les cas avec 2 à 3 cm marges
patients avec des marges positives chirurgicales, radiochimiothérapie incomplètes (CRT), une mauvaise performance. statut (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2), la fonction rénale et hépatique inadéquate, et d'autres seconds cancers primaires ont été exclus de l'étude. La chimiothérapie adjuvante a été administrée au stade IB, II, et III patients, et la chimiothérapie palliative a été administré à l'étape IV patients. 40,1% des patients ont reçu du docetaxel (75 mg /m 2) le jour 1 et le cisplatine (75 mg /m 2) le lendemain par voie intraveineuse plus perfusion 5FU (750 mg /m 2) en continu sur jours 1 à 5 (TCF), 30% des patients ont reçu épirubicine (50 mg /m 2), le cisplatine (60 mg /m 2) et 5FU (200 mg /m 2) perfusion ( ECF), 20,2% des patients ont reçu un bolus de 5FU (425 mg /m 2) plus leucovorine (20 mg /m 2) les jours 1 à 5 (FUFA) et 9,7% des patients ont reçu d'autres protocoles de chimiothérapie pour palliation au stade métastatique. les variables catégorielles et continues de l'analyse statistique
ont été résumés en utilisant des statistiques descriptives (par exemple, la médiane, la portée, la fréquence et le pourcentage) et comparés à l'aide des tests de chi-carré et Mann-Whitney U, respectivement . Les taux d'âge médian entre 1999 et 2010 pour les cinq sous-groupes d'âge ont été calculées pour des périodes d'un an et quatre ans. Les taux globaux de survie (OS) et la survie sans maladie (DFS) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. OS a été calculé comme le temps écoulé entre la date du diagnostic au moment du décès dû à une cause, et DFS a été calculé comme le temps écoulé entre la date du diagnostic au moment de la récurrence. Les différences de survie entre les variables catégoriques ont été testées en utilisant le test du log-rank. Sur la base des résultats de l'analyse univariée, nous avons effectué une analyse multivariée en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox pour calculer le ratio de risque (HR) et l'intervalle de confiance de 95% (IC). Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SPSS v.15.0 pour le logiciel Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis). Le niveau de signification statistique a été fixé à P
<. Résultats de 0,05
Le registre en milieu hospitalier inclus 866 cas d'adénocarcinome gastrique qui ont été traités entre 1999 et 2010. L'âge médian au diagnostic était de 58 ans ( plage: 22 à 90 ans) (57 ans entre 1999 et 2002, 58 ans entre 2003 et 2006, et 59 ans entre 2007 et 2010). Le rapport des patients âgés de 60 à 70 ans et plus de 70 ans a augmenté de 1999 à 2010; par conséquent, l'âge avancé a été fortement corrélée à l'incidence de l'adénocarcinome gastrique (P
= 0,02) (Figure 1). Figure 1 Évolution de l'âge médian annuel des patients d'adénocarcinome gastrique montré dans les périodes d'un an entre 1999 et 2010.
Entre 1999 et 2002, l'âge médian annuel pour les patients âgés de plus de 70 ans était de 9,8%, ce qui a augmenté à 20% entre 2007 et 2010 (P
= 0,001) (Figure 2). Figure 2 Évolution des taux des valeurs annuelles pour les patients plus âgés than70 ans sont présentés dans des périodes d'un an entre 1999 et 2010.
Il n'y avait pas de différences significatives dans le sexe, la localisation de la tumeur dans l'estomac (cardia /non-cardia) , histologie de la tumeur, l'invasion périneural (PNI), invasion lymphovasculaire (LVI), stade de la tumeur, ou le type de chirurgie entre les groupes 1 et 2; cependant, moins de patients dans le groupe 1 a subi un traitement adjuvant (P
= 0,02) et la chimiothérapie palliative (P
= 0,007) que dans le groupe 2 patients qui étaient non-métastatique et métastatique lors de la présentation, respectivement. La corrélation entre l'âge et les facteurs clinicopathologiques et les modalités de traitement est indiquée dans le tableau 1.Table 1 Caractéristiques clinicopathologiques et les modalités de traitement des groupes 1 et 2
Variable
Groupe 2 (age≤ 70 ans) n (% ) Groupe 1 (âge > 70 ans) n (%)
P p
Sexe
0,26
Homme
504 (70,5)
102 (67,5 )
Femme
211 (29,5)
49 (32,5
ECCOG
0,14
0
41 (27)
210 (29)
1
80 (53) 2
405 (56)
30 (20)
100 (15)
0,65
diffuse l'adénocarcinome de histologie
229 (32)
36 (24) adénocarcinome
Intestinal
437 (61)
99 (66)
adénocarcinome mixte
49 (7)
16 (10)
estomac localisation
0,2
proximal (cardia)
127 (17,8)
31 (19,6)
partie distal
type de présentation de 588 (82,2)
120 (79,5)
0.4
métastatiques
345 (51,6)
68 (52,3)
non-métastatique
324 (48,4)
62 (47,7)
invasion périneural
0,5
Présent 210 (73)
Absent
40 (74)
77 (27)
14 (26)
lymphovasculaire invasion
0,21
Présent
230 (80,5)
Absent
56 (19,5)
48 (80)
12 (20)
procédure chirurgicale
0.5
gastrectomie Total partiel
184 ( 56,8)
30 (48,4)
gastrectomie totale
133 (41)
30 (48,4)
chirurgie palliative
7 (2.2)
2 (3.2)
traitement adjuvant
0,02
Présent
244 (75)
37 (60)
Absent
65 (20)
19 (30)
Inconnu
15 (5)
6 (10)
0,007
chimiothérapie de palliatifs Traitement
287 (83,2)
46 (67,6)
soins palliatifs
45 (13)
15 (22.1)
Inconnu
13 (3.8)
7 (10,3)
Le taux de survie à cinq ans chez les patients avec présentation non métastatique était de 15,5% (IC à 95% = 12% à 19%) et 26,9% (IC à 95% = 25,9% à 27,9%) dans les groupes 1 et 2, respectivement (p = 0,03
). Le taux de survie à un an chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique était de 10,9% (IC à 95% = 8,9% à 12,9%) et 27,8% (IC à 95% = 17,3% à 38,2%) dans les groupes 1 et 2, respectivement (P
= 0,015). Les courbes de survie pour les deux groupes sont présentés dans les figures 3 et 4. Figure 3 Taux de survie à cinq ans selon le groupe d'âge chez les patients avec présentation non métastatique.
Figure 4 Taux de survie à un an selon le groupe d'âge chez les patients avec la présentation métastatique.
patients Dans non métastatiques (n = 386) analyse univariée a été réalisée sur la base de sous-groupe d'âge, sexe, PNI, LVI, stade de la maladie (I, II et III), l'histologie sous-type, la localisation de la tumeur dans l'estomac, et chirurgical méthode, avec si oui ou non le patient a reçu un traitement adjuvant. cancer au stade précoce (stade I et II) (P = 0,001
), absence de PNI (P
= 0,004), l'absence de LVI (P
= 0,007), le traitement adjuvant (P
= 0,04), et à l'âge de 70 ans ou moins (P
= 0,03) ont été associés à de meilleurs taux de survie. Chez les patients métastatiques (413) nous avons effectué une analyse univariée sur la base de sous-groupe d'âge, le sexe, le sous-type histologique, et palliatifs modalité de traitement, et observé que étant l'âge de 70 ans ou moins (P
= 0,015) et subissant une chimiothérapie palliative (P
= 0,001) ont été associés à de meilleurs taux de survie. Sur la base de ces résultats, nous avons effectué une analyse multivariée en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox. Parmi les patients atteints de cancer gastrique non métastatiques, ceux qui ont reçu un traitement adjuvant avait un HR de 0,4 (IC à 95%: de 0,26 à 0,6), ceux qui ont PNI eu un HR de 1,67 (IC à 95%: 1,08 à 2,78), ceux qui LVI eu un HR de 2,8 (IC 95%: 1,2 à 6.6), et ceux qui ont un cancer de stade III a eu un HR de 3,0 (IC 95%: 1,57 à 5,87). Parmi les patients atteints de cancer gastrique métastatique, ceux qui ont reçu une chimiothérapie palliative, par opposition aux soins palliatifs, a eu un HR de 0,58 (IC à 95%: de 0,44 à 0,77) et les plus de 70 ans avaient un HR de 1,3 (IC à 95%: 01.02 à 01.07). Les détails de l'analyse de régression de Cox sont présentés dans les tableaux 2 et 3.Table 2 Résultats de Cox analyse de régression de l'association entre les taux de survie globale, et l'invasion périneural, invasion lymphovasculaire, et le stade de la maladie chez 386 patients avec des non-métastatique présentation
P
survie globale variable
HR (IC à 95%)
adjuvant Treatment
0,01
No 1
Oui
0,4 (0,26 à 0,6)
invasion périneural
0.043
Absent 1
de
Présent 1,67 (1,08 à 2,78)
invasion lymphovasculaire
0,021
Absent 1
de
Présent 2,8 (1,2 à 6,6)
étape
0,001
Stage I 1
Phase II
1.4 (1,09 à 1,71)
Phase III
3 (1,57 à 5,87)
0,03 1
>de ≤70 ans, 70 ans
1,27 (1,17 à 1,48)
CI, intervalle de confiance; HEURE; hazard ratio.
Tableau 3 Résultats de Cox analyse de régression de l'association entre les taux de survie globale et le traitement palliatif et l'âge au moment du diagnostic dans 413 patients avec une présentation métastatique
variable
P
La survie globale
HR (IC à 95%)
0,001
soins palliatifs de palliatifs Traitement 1
chimiothérapie palliative
0,58 (0,44 à 0,77)
L'âge au moment du diagnostic
0.04
≤70 ans 1
> 70 ans
1.3 (01.02 à 01.07)
CI, intervalle de confiance; HR, rapport de risque.
Le taux DFS de cinq ans chez les patients avec présentation non métastatique était de 40,1% (IC à 95% = 39,9% à 42,5%) et 35,6% (IC à 95% = 32,9% à .41.1%) dans les groupes 1 et 2, respectivement (p = 0,59
). L'analyse univariée a été réalisée sur la base de sous-groupe d'âge, sexe, PNI, LVI, stade de la maladie (I, II et III), l'histologie sous-type, la localisation de la tumeur dans l'estomac, et la méthode chirurgicale, de même que si le patient a reçu un traitement adjuvant. cancer au stade précoce (stade I et II) (P
= 0,02), l'absence de PNI (P
= 0,03), l'absence de LVI (P
= 0,006), et le traitement adjuvant (P
= 0,03), ont été associés à de meilleurs taux de DFS. Les courbes DFS sont présentés dans la figure 5. Sur la base de ces résultats, nous avons effectué une analyse multivariée en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox. Parmi les patients atteints de cancer gastrique non métastatiques, ceux qui ont reçu un traitement adjuvant avait un HR de 0,5 (IC à 95%: de 0,36 à 0,69), ceux qui ont PNI eu un HR de 1,31 (IC à 95%: de 1,19 à 3,11), ceux qui LVI eu un HR de 2,1 (IC 95%: 1,1 à 3.7), et ceux qui ont un cancer de stade III a eu un HR de 3,3 (IC 95%: 1,67 à 5,89). Les détails de Cox analyse de régression de DFS sont présentés dans le tableau 4. Figure 5 Cinq ans taux PFS selon le groupe d'âge chez les patients avec présentation non métastatique.
Tableau 4 Résultats de Cox analyse de régression de l'association entre les taux de survie sans progression et le traitement adjuvant, l'invasion périneural, invasion lymphovasculaire, et le stade de la maladie chez 386 patients avec présentation non métastatique
variable
P
survie globale
HR (IC à 95%)
adjuvant Treatment
0,02
Non 1
Oui
0,5 (0.36- 0.69) invasion
périneural
0,03
Absent 1
Présent 1,31 (1,19 à 3,11)
invasion lymphovasculaire
0,011
Absent
1
Présent 2.1 (01.01 à 03.07)
Stage
0.001
Stage I 1
Phase II
1.6 (1.1 9 à 1,91)
Stage III
3.3 (1,67 à 5,89)
CI, intervalle de confiance; HR, Rapport
cancer gastrique ratio de risque de. Est le quatrième cancer le plus fréquemment diagnostiqué [13], mais l'incidence a diminué dans le monde entier [4-6, 14, 15]. Néanmoins, le cancer gastrique est la deuxième cause de mortalité liée au cancer chez les hommes et les femmes [13-15]. En fait, les taux de cancer de l'estomac ont augmenté chez les personnes âgées dans les États-Unis et au Japon [9, 10]. Dans l'étude rétrospective présente l'âge médian au diagnostic était de 58 ans. En comparaison avec la Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) des données de 1999 à 2003, l'âge médian de la cohorte actuelle est de 14 ans plus jeune que celle des patients américains [7]. En outre, le taux d'incidence chez les patients avec un âge médian plus de 70 ans a augmenté de 14% au cours de la période allant de 1999 à 2002 et de 19,8% entre 2007 et 2010. Dans la présente étude, il y avait pas de différence dans les caractéristiques histopathologiques, stade de la maladie, le sexe ou la localisation de la tumeur dans l'estomac entre les groupes 1 et 2.
Une étude japonaise rapporté que par rapport à des patients âgés de 70 ans ou moins, plusieurs des patients âgés de 70 ans ou plus avaient différencié histologie et moins eu atteinte vasculaire, mais il n'y avait pas de différence dans le stade de la maladie, l'atteinte des ganglions lymphatiques, de la taille de la tumeur, l'implication lymphatique ou le sexe [16]. Néanmoins, une étude antérieure par Arai et al.
[17] a montré que chez les patients âgés de plus de 85 ans d'un cancer de l'âge a été le plus souvent localisés dans le tiers inférieur de l'estomac. Contrairement à la présente étude, certaines études japonaises ont observé que la proportion de carcinome gastrique de type différencié augmente avec l'âge et de la diversité histologique pendant la croissance [16-18], mais toutes ces études ont été menées dans le même pays et la majorité de la les patients étaient d'un âge avancé
dans la présente étude, il y avait pas de différences significatives dans les procédures chirurgicales (total de gastrostomie contre
subtotale) entre les groupes 1 et 2. Toutefois, une limitation de la présente étude est que les rapports de la dissection des ganglions lymphatiques ne sont pas disponibles et, à ce titre, les taux de dissection des ganglions lymphatiques ne pouvaient pas être comparés. Par rapport au groupe 2, moins les patients du groupe 1 avec une présentation non métastatique et la présentation métastatique ont reçu un traitement adjuvant et d'une chimiothérapie, respectivement. Saito et al
. [16] ont rapporté que le nombre de patients plus âgés que les patients des autres groupes d'âge ont reçu une chimiothérapie et curage ganglionnaire.
Plusieurs études ont rapporté que l'âge avancé a été associé à une survie plus courte [16, 19, 20], tandis que d'autres ont indiqué que le pronostic les patients âgés qui subissent une résection curative est le même que chez les patients des autres groupes d'âge [21, 22]. Dans la présente étude, le taux de survie à cinq ans chez les patients de 70 ans ou moins avec la présentation non-métastatique était significativement meilleure que celle chez les patients âgés de plus de 70 ans, et le taux de survie à un an chez les patients de 70 ans ans ou moins avec la présentation métastatique était significativement plus élevée que chez les patients âgés de plus de 70 ans. Comme indiqué précédente [23-26], les patients dans l'étude présente avec présentation non métastatique, et LVI, PNI, et le cancer à un stade avancé qui ont subi une résection curative avait des facteurs pronostiques indépendants pire pour la survie, mais ceux qui ont reçu un traitement adjuvant avaient favorable facteurs pronostiques de survie. Chez les patients âgés de plus de 70 ans avec la présentation métastatique et qui ont reçu seulement des soins palliatifs (pas une chimiothérapie palliative) il y avait un effet pire indépendant sur la survie. Une autre limitation de la présente étude est que les taux de comorbidité ne sont pas disponibles et, à ce titre, les taux de survie spécifique au cancer dans les groupes 1 et 2 ne peuvent pas être déterminés.
Conclusions
L'âge médian au moment du diagnostic et le pourcentage de personnes âgées les patients atteints de cancer gastrique ont augmenté entre 1999 et 2010. les deux patients âgés et non âgés présentaient des caractéristiques histopathologiques similaires et ont subi des modalités chirurgicales similaires. Les patients âgés ont des taux de survie inférieur à celui des patients non âgés, mais moins d'entre eux ont subi un traitement adjuvant et la chimiothérapie palliative que les patients non âgés. Les patients atteints de PNI et LVI qui n'a pas reçu un traitement adjuvant et qui avait la maladie à un stade avancé eu des effets pronostiques pire indépendants sur la survie que les patients avec présentation non métastatique. âge inférieur et la chimiothérapie palliative étaient des facteurs pronostiques favorables indépendants qui ont affecté les taux de survie chez les patients atteints présentation métastatique. L'incidence du cancer gastrique était plus élevé chez les patients qui étaient âgés années than70. études randomisées supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'innocuité et l'avantage clinique de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer gastrique qui sont âgés de plus de 70 ans
abréviations
CRT:.
chimioradiothérapie
DFS:
survie sans maladie
HR:
ratio de danger
LVI:
invasion lymphovasculaire
OS:
taux global de survie
PNI:
invasion périneural
RT:..
Radiothérapie
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les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. les contributions des auteurs
Analyse et interprétation des données sont réalisées par tous les auteurs. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.