Hopkins gastroenterologer bruker endoskopisk prosedyre for å levere terapeutiske gener til leveren

Å fikse eller erstatte defekte gener har dukket opp som en nøkkel til å låse opp kurer for mange ødeleggende sykdommer. Men hvis den nye, manipulerte gener kan ikke finne veien inn i pasientens genomiske sekvens, de vil ikke hjelpe.

Johns Hopkins gastroenterologer Florin Selaru og Vivek Kumbhari mener at de har tatt et stort skritt i retning av å hjelpe pasienter med visse leversykdommer ved å bruke en stadig mer vanlig endoskopisk prosedyre for å levere terapeutiske gener til leveren via den vanlige gallegangen. Og de tror at deres nye metode er trygg og effektiv nok til at kliniske studier ikke er langt unna.

Selaru og Kumbhari publiserte en artikkel i sommer i tidsskriftet Gastrointestinal endoskopi som beskriver en studie de utførte hos et titalls griser. I studien, forskerne introduserte terapeutiske gener til leveren ved å få tilgang til gallegangene ved hjelp av en endoskopisk teknikk som oftest brukes til å diagnostisere og behandle problemer i galleblæren, galle system, bukspyttkjertel og lever.

Forskerne brukte teknikken, kalt endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP), å trygt og vellykket implantere en menneskelig versjon av gener i celler i grisenes lever. De konstruerte genene uttrykte de tiltenkte proteiner i alle 12 av dyrene 21, 30 og 60 dager fra tidspunktet for prosedyrene.

"Vi er fornøyd med disse resultatene, og vi tror det er en stor fremtid for ERCP å levere genterapi, "sier Selaru.

Den nåværende standarden for administrering av ikke-virusbasert genterapi er via intravaskulær injeksjon, som krever et større volum og presenterer kardiorespiratoriske farer.

"I vår studie, vi så ingen av bivirkningene som følger med intravaskulære injeksjoner, "Kumbhari sier." Det var ingen galde- eller leverskade. Våre resultater indikerer at genterapi via ERCP er mye mindre invasiv enn injeksjon. Det er teknisk enklere og tryggere. "

Forskerne sa at griser ga den nærmeste simuleringen til menneskelige pasienter, gitt de fysiologiske og genetiske likhetene.

ERCP bruker et fleksibelt endoskop for å få tilgang til den vanlige gallegangen, plassert mellom leveren og bukspyttkjertelen. Endoskoperen setter omfanget inn i munnen på en bedøvd pasient og leder enheten ned i spiserøret, inn i magen og deretter til tolvfingertarmen. En mindre enhet dukker opp fra enden av omfanget og ledes av endoskopisten inn i gallegangene. Prosedyren bruker både et kamera på endoskopet og røntgenteknologi for å observere gallegangene og, i dette tilfellet, veilede injeksjonen av terapeutiske gener i leverceller.

Utvikling av nye versjoner av muterte eller på annen måte funksjonsfulle enkeltgener har ført til viktige nye terapier og funn de siste årene. Men så langt, pasienter med arvelige monogene sykdommer som hemofili, cystisk fibrose og Wilsons sykdom har sett få fordeler med genterapi, ettersom medisin har manglet en trygg og effektiv måte å transportere konstruerte gener til systemene sine. Genet må administreres, må nå sine tiltenkte mål, må komme inn i de defekte eller skadede cellene og deretter enten forstyrre eller uttrykke et protein.

"Inntil nå, det har ikke vært mulig å utføre lever-spesifikk hydrodynamisk genlevering i en stor dyremodell med direkte oversettelighet til menneskelige forsøk, "sier Selaru.

"Teknikken var tungvint, teknisk utfordrende og invasiv, "Legger Kumbhari til." Det var veldig liten fremgang i retning av kliniske studier. "

Blant utfordringene ved venøs injeksjon av terapeutiske gener har vært behovet for et stort volum av løsningen som inneholder de konstruerte DNA -molekylene. Å skyve løsningen raskt inn i en vene har ført til brudd og andre veneskader. På toppen av det, DNA savnet ofte målet sitt og klarte ikke å replikere vellykket.

Johns Hopkins -forskerne fant, derimot, at injeksjon i gallegangene krevde et mindre volum og førte til ingen organskade. Og det beste av alt, genene replikerte og uttrykte proteiner.

"Selvfølgelig, På dette punktet, vi kan bare anta at denne prosedyren vil være like godartet hos mennesker som den har vært i vårt arbeid med griser, "sier Kumbhari." Men det ser ut til at sikkerhet ikke bør være en barriere for kliniske studier. "

• Å forstå immunsystemets balansegang kan hjelpe i forebygging,
• Overdreven bruk av erektil dysfunksjon medisiner kan føre til langsiktige synsproblemer