Hopkins gastroenterologer bruger endoskopisk procedure til at levere terapeutiske gener til leveren

Rettelse eller udskiftning af defekte gener er dukket op som en nøgle til at låse kure op for mange ødelæggende sygdomme. Men hvis den nye, manipulerede gener kan ikke finde vej til patientens genomiske sekvens, de vil ikke hjælpe.

Johns Hopkins gastroenterologer Florin Selaru og Vivek Kumbhari mener, at de har taget et stort skridt i retning af at hjælpe patienter med visse leversygdomme ved at bruge en stadig mere almindelig endoskopisk procedure til at levere terapeutiske gener til leveren via den fælles galdegang. Og de mener, at deres nye metode er sikker og effektiv nok til, at kliniske forsøg ikke er langt væk.

Selaru og Kumbhari offentliggjorde denne sommer en artikel i tidsskriftet Gastrointestinal endoskopi der beskriver en undersøgelse, de har udført hos et dusin grise. I undersøgelsen, forskerne introducerede terapeutiske gener til leveren ved at få adgang til galdegangene ved hjælp af en endoskopisk teknik, der oftest bruges til at diagnosticere og behandle problemer i galdeblæren, galde system, bugspytkirtel og lever.

Forskerne anvendte teknikken, kaldet endoskopisk retrograd cholangiopancreatography (ERCP), for sikkert og med succes at implantere en human version af gener i celler i grisenes lever. De manipulerede gener udtrykte de tilsigtede proteiner i alle 12 af dyrene 21, 30 og 60 dage fra tidspunktet for procedurerne.

"Vi er tilfredse med disse resultater, og vi mener, at der er en stor fremtid for ERCP til at levere genterapi, "siger Selaru.

Den nuværende standard for administration af ikke-viral baseret genterapi er via intravaskulær injektion, som kræver et større volumen og udgør kardiorespiratoriske risici.

"I vores undersøgelse, vi så ingen af ​​de bivirkninger, der ledsager de intravaskulære injektioner, "Kumbhari siger." Der var ingen galde- eller leverskade. Vores resultater indikerer, at genterapi via ERCP er meget mindre invasiv end injektion. Det er teknisk enklere og sikrere. "

Forskerne sagde, at grise gav den nærmeste simulering til menneskelige patienter, givet de fysiologiske og genetiske ligheder.

ERCP bruger et fleksibelt endoskop til at få adgang til den fælles galdegang, placeret mellem leveren og bugspytkirtlen. Endoskoperen indsætter omfanget i munden på en bedøvet patient og leder enheden ned i spiserøret, ind i maven og derefter til tolvfingertarmen. En mindre enhed dukker op fra enden af ​​omfanget og ledes af endoskopisten ind i galdegangene. Proceduren gør brug af både et kamera på endoskopet og røntgenteknologi til at observere galdegangene og, I dette tilfælde, guide injektionen af ​​terapeutiske gener i leverceller.

Konstruktion af nye versioner af muterede eller på anden måde funktionsdygtige enkeltgener har ført til vigtige nye terapier og opdagelser i de seneste år. Men indtil videre, patienter med arvelige monogene sygdomme såsom hæmofili, cystisk fibrose og Wilsons sygdom har oplevet få fordele ved genterapi, da medicin har manglet en sikker og effektiv måde at transportere manipulerede gener til deres systemer. Genet skal administreres, skal nå de tilsigtede mål, skal komme ind i de defekte eller beskadigede celler og derefter enten forstyrre eller udtrykke et protein.

"Indtil nu, det har ikke været muligt at udføre lever-specifik hydrodynamisk genlevering i en stor dyremodel med direkte oversættelighed til menneskelige forsøg, "siger Selaru.

"Teknikken var besværlig, teknisk udfordrende og invasiv, "Tilføjer Kumbhari." Der var meget få fremskridt i retning af kliniske forsøg. "

Blandt udfordringerne ved venøs injektion af terapeutiske gener har været behovet for et stort volumen af ​​opløsningen, der indeholder de konstruerede DNA -molekyler. At skubbe denne løsning hurtigt ind i en vene har ført til brud og andre veneskader. Oven i købet, DNA'et glemte ofte sit mål og kunne ikke replikere med succes.

Johns Hopkins -forskerne fandt, imidlertid, at injektion i galdegangene krævede et mindre volumen og førte til ingen organskade. Og bedst af alt, generne replikerede og udtrykte deres proteiner.

"Selvfølgelig, på dette tidspunkt, vi kan kun forestille os, at denne procedure vil være lige så godartet hos mennesker, som den har været i vores arbejde med svin, "siger Kumbhari." Men det ser ud til, at sikkerhed ikke bør være en barriere for kliniske forsøg. "

• At forstå immunsystemets balancegang kan hjælpe med at forebygge,
• Overdreven brug af erektil dysfunktionsmedicin kan føre til langsigtede synsproblemer