Hopkins-Gastroenterologen verwenden endoskopische Verfahren, um der Leber therapeutische Gene zuzuführen

Das Reparieren oder Ersetzen fehlerhafter Gene hat sich als Schlüssel zur Erschließung von Heilmitteln für zahlreiche verheerende Krankheiten erwiesen. Aber wenn das neue gentechnisch veränderte Gene können keinen Weg in die Genomsequenz des Patienten finden, sie werden nicht helfen.

Die Gastroenterologen Florin Selaru und Vivek Kumbhari von Johns Hopkins glauben, dass sie einen großen Schritt in die Richtung getan haben, Patienten mit bestimmten Lebererkrankungen zu helfen, indem sie mit einem immer häufiger verwendeten endoskopischen Verfahren therapeutische Gene über den Hauptgallengang in die Leber einbringen. Und sie glauben, dass ihre neuartige Methode sicher und effektiv genug ist, dass klinische Studien nicht mehr weit sind.

Selaru und Kumbhari haben diesen Sommer einen Artikel in der Zeitschrift veröffentlicht Magen-Darm-Endoskopie das beschreibt eine Studie, die sie an einem Dutzend Schweinen durchgeführt haben. In der Studie, die Forscher führten therapeutische Gene in die Leber ein, indem sie mit einer endoskopischen Technik, die am häufigsten zur Diagnose und Behandlung von Problemen in der Gallenblase verwendet wird, Zugang zu den Gallengängen hatten. Gallensystem, Bauchspeicheldrüse und Leber.

Die Forscher setzten die Technik ein, sogenannte endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP), um sicher und erfolgreich eine menschliche Version von Genen in Zellen in der Leber von Schweinen zu implantieren. Die gentechnisch veränderten Gene exprimierten die beabsichtigten Proteine ​​in allen 12 Tieren 21, 30 und 60 Tage ab dem Zeitpunkt der Verfahren.

„Wir freuen uns über diese Ergebnisse, und wir glauben, dass die ERCP eine große Zukunft hat, um Gentherapie anzubieten, “ sagt Selaru.

Der derzeitige Standard für die Verabreichung einer nicht-viralen Gentherapie ist die intravaskuläre Injektion, die ein größeres Volumen erfordert und kardiorespiratorische Risiken birgt.

„In unserer Studie Wir haben keine der Nebenwirkungen gesehen, die die intravaskulären Injektionen begleiten, " sagt Kumbhari. "Es gab keine Gallen- oder Leberschäden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Gentherapie über ERCP viel weniger invasiv ist als die Injektion. Es ist technisch einfacher und sicherer."

Die Forscher sagten, Schweine boten menschlichen Patienten die beste Simulation. Angesichts der physiologischen und genetischen Ähnlichkeiten.

ERCP verwendet ein flexibles Endoskop, um auf den Hauptgallengang zuzugreifen, liegt zwischen Leber und Bauchspeicheldrüse. Der Endoskopiker führt das Endoskop in den Mund eines anästhesierten Patienten ein und führt das Gerät durch die Speiseröhre. in den Magen und dann in den Zwölffingerdarm. Ein kleineres Gerät tritt am Ende des Endoskops aus und wird vom Endoskopiker in die Gallengänge geführt. Das Verfahren nutzt sowohl eine Kamera am Endoskop als auch Röntgentechnik, um die Gallengänge zu beobachten und in diesem Fall, die Injektion therapeutischer Gene in Leberzellen leiten.

Die Entwicklung neuer Versionen mutierter oder anderweitig fehlerhafter einzelner Gene hat in den letzten Jahren zu wichtigen neuen Therapien und Entdeckungen geführt. Aber bisher, Patienten mit erblichen monogenen Erkrankungen wie Hämophilie, Mukoviszidose und Morbus Wilson haben nur wenige Vorteile der Gentherapie gezeigt, der Medizin fehlt ein sicherer und wirksamer Weg, um gentechnisch veränderte Gene in ihre Systeme zu transportieren. Das Gen muss verabreicht werden, muss seine angestrebten Ziele erreichen, müssen in die fehlerhaften oder beschädigten Zellen gelangen und dann entweder ein Protein zerstören oder exprimieren.

"Bis jetzt, es war nicht möglich, einen leberspezifischen hydrodynamischen Gentransport in einem Großtiermodell mit direkter Übertragbarkeit auf Versuche am Menschen durchzuführen, “ sagt Selaru.

„Die Technik war umständlich, technisch anspruchsvoll und invasiv, " fügt Kumbhari hinzu. "Es gab sehr wenig Fortschritte in Richtung klinischer Studien."

Zu den Herausforderungen der venösen Injektion von therapeutischen Genen gehört der Bedarf an einer großen Menge an Lösung, die die gentechnisch veränderten DNA-Moleküle enthält. Das schnelle Einführen dieser Lösung in eine Vene hat zu Rupturen und anderen Venenverletzungen geführt. Darüber hinaus, die DNA verfehlte häufig ihr Ziel und konnte sich nicht erfolgreich replizieren.

Die Johns Hopkins-Forscher fanden heraus, jedoch, dass die Injektion in die Gallengänge ein geringeres Volumen erforderte und zu keiner Organschädigung führte. Und das Beste von allem, die Gene replizierten und exprimierten ihre Proteine.

"Natürlich, An diesem Punkt, wir können nur vermuten, dass dieses Verfahren beim Menschen genauso gutartig sein wird wie bei unserer Arbeit mit Schweinen, " sagt Kumbhari. "Aber es scheint, dass die Sicherheit kein Hindernis für klinische Studien sein sollte."

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