Hopkins-gastro-enterologen gebruiken endoscopische procedure om therapeutische genen aan de lever af te leveren

Het repareren of vervangen van defecte genen is naar voren gekomen als een sleutel tot het ontsluiten van behandelingen voor tal van verwoestende ziekten. Maar als de nieuwe gemanipuleerde genen kunnen hun weg niet vinden in de genoomsequentie van de patiënt, ze zullen niet helpen.

Johns Hopkins-gastro-enterologen Florin Selaru en Vivek Kumbhari geloven dat ze een belangrijke stap hebben gezet in de richting van het helpen van patiënten met bepaalde leveraandoeningen door een steeds vaker voorkomende endoscopische procedure te gebruiken om therapeutische genen aan de lever af te leveren via het gemeenschappelijke galkanaal. En ze geloven dat hun nieuwe methode veilig en effectief genoeg is dat klinische proeven niet ver weg zijn.

Selaru en Kumbhari publiceerden deze zomer een artikel in het tijdschrift Gastro-intestinale endoscopie dat beschrijft een onderzoek dat ze bij een dozijn varkens hebben uitgevoerd. In de studie, de onderzoekers introduceerden therapeutische genen in de lever door toegang te krijgen tot de galwegen met behulp van een endoscopische techniek die het meest wordt gebruikt om problemen in de galblaas te diagnosticeren en te behandelen, galwegen, alvleesklier en lever.

De onderzoekers gebruikten de techniek, genaamd endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), om veilig en met succes een menselijke versie van genen in cellen in de lever van de varkens te implanteren. De gemanipuleerde genen brachten de beoogde eiwitten tot expressie in alle 12 dieren 21, 30 en 60 dagen vanaf het tijdstip van de procedures.

"We zijn blij met deze resultaten, en we geloven dat er een grote toekomst is voor ERCP om gentherapie te leveren, ' zegt Selaru.

De huidige standaard voor het toedienen van niet-virale gentherapie is via intravasculaire injectie, die een groter volume vereist en cardiorespiratoire risico's met zich meebrengt.

"In onze studie we zagen geen van de bijwerkingen die gepaard gaan met de intravasculaire injecties, " zegt Kumbhari. "Er was geen gal- of leverbeschadiging. Onze resultaten geven aan dat gentherapie via ERCP veel minder invasief is dan injectie. Het is technisch eenvoudiger en veiliger."

De onderzoekers zeiden dat varkens de beste simulatie waren voor menselijke patiënten, gezien de fysiologische en genetische overeenkomsten.

ERCP gebruikt een flexibele endoscoop om toegang te krijgen tot het gemeenschappelijke galkanaal, gelegen tussen de lever en de pancreas. De endoscopist brengt de scoop in de mond van een verdoofde patiënt en leidt het apparaat door de slokdarm, naar de maag en vervolgens naar de twaalfvingerige darm. Een kleiner apparaat komt uit het uiteinde van de scoop en wordt door de endoscopist in de galwegen geleid. De procedure maakt gebruik van zowel een camera op de endoscoop als röntgentechnologie om de galwegen te observeren en, in dit geval, begeleiden de injectie van therapeutische genen in levercellen.

Het ontwikkelen van nieuwe versies van gemuteerde of anderszins slecht werkende afzonderlijke genen heeft de afgelopen jaren geleid tot belangrijke nieuwe therapieën en ontdekkingen. Maar tot nu toe, patiënten met erfelijke monogene ziekten zoals hemofilie, cystische fibrose en de ziekte van Wilson hebben weinig voordelen ondervonden van gentherapie, omdat het in de geneeskunde ontbrak aan een veilige en effectieve manier om gemanipuleerde genen naar hun systemen te transporteren. Het gen moet worden toegediend, moet zijn beoogde doelen bereiken, moeten in de defecte of beschadigde cellen komen en dan een eiwit verstoren of tot expressie brengen.

"Tot nu, het was niet mogelijk om leverspecifieke hydrodynamische genafgifte uit te voeren in een groot diermodel met directe vertaalbaarheid naar menselijke proeven, ' zegt Selaru.

"De techniek was omslachtig, technisch uitdagend en invasief, " voegt Kumbhari toe. "Er was zeer weinig vooruitgang in de richting van klinische proeven."

Een van de uitdagingen van veneuze injectie van therapeutische genen was de behoefte aan een groot volume van de oplossing die de gemanipuleerde DNA-moleculen bevat. Het snel in een ader duwen van die oplossing heeft geleid tot breuken en andere aderverwondingen. Daarbovenop, het DNA miste vaak zijn doel en slaagde er niet in om met succes te repliceren.

De Johns Hopkins-onderzoekers vonden, echter, die injectie in de galwegen vereiste een kleiner volume en leidde niet tot orgaanschade. En het beste van alles, de genen repliceerden en brachten hun eiwitten tot expressie.

"Natuurlijk, op dit punt, we kunnen alleen maar veronderstellen dat deze procedure bij mensen even goedaardig zal zijn als bij ons werk met varkens, ", zegt Kumbhari. "Maar het lijkt erop dat veiligheid geen belemmering mag zijn voor klinische proeven."

• Het begrijpen van de evenwichtsoefening van het immuunsysteem kan helpen bij preventie,
• Overmatig gebruik van medicatie voor erectiestoornissen kan leiden tot problemen met het zicht op de lange termijn