Florin Selaru e Vivek Kumbhari, gastroenterologi della Johns Hopkins, ritengono di aver compiuto un passo importante nella direzione di aiutare i pazienti con determinati disturbi epatici utilizzando una procedura endoscopica sempre più comune per fornire geni terapeutici al fegato attraverso il dotto biliare comune. E credono che il loro nuovo metodo sia abbastanza sicuro ed efficace che gli studi clinici non siano lontani.
Selaru e Kumbhari hanno pubblicato un articolo quest'estate sulla rivista Endoscopia gastrointestinale che descrive uno studio che hanno eseguito su una dozzina di maiali. Nello studio, i ricercatori hanno introdotto geni terapeutici nel fegato accedendo ai dotti biliari utilizzando una tecnica endoscopica più comunemente usata per diagnosticare e trattare problemi alla cistifellea, sistema biliare, pancreas e fegato.
I ricercatori hanno utilizzato la tecnica, chiamata colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), per impiantare in modo sicuro e con successo una versione umana dei geni nelle cellule del fegato dei maiali. I geni ingegnerizzati hanno espresso le proteine previste in tutti e 12 gli animali 21, 30 e 60 giorni dal momento delle procedure.
"Siamo soddisfatti di questi risultati, e crediamo che ci sia un grande futuro per ERCP per fornire la terapia genica, "dice Selaru.
L'attuale standard per la somministrazione della terapia genica non virale è tramite iniezione intravascolare, che richiede un volume maggiore e presenta rischi cardiorespiratori.
"Nel nostro studio, non abbiamo visto nessuno degli effetti collaterali che accompagnano le iniezioni intravascolari, " Kumbhari dice. "Non ci sono state lesioni biliari o epatiche. I nostri risultati indicano che la terapia genica tramite ERCP è molto meno invasiva dell'iniezione. Tecnicamente è più semplice e sicuro".
I ricercatori hanno affermato che i maiali hanno fornito la simulazione più vicina ai pazienti umani, date le somiglianze fisiologiche e genetiche.
ERCP utilizza un endoscopio flessibile per accedere al dotto biliare comune, situato tra il fegato e il pancreas. L'endoscopista inserisce l'endoscopio nella bocca di un paziente anestetizzato e guida il dispositivo lungo l'esofago, nello stomaco e poi nel duodeno. Un dispositivo più piccolo emerge dall'estremità dell'endoscopio ed è guidato dall'endoscopista nei dotti biliari. La procedura utilizza sia una telecamera sull'endoscopio che la tecnologia a raggi X per osservare i dotti biliari e, in questo caso, guidare l'iniezione di geni terapeutici nelle cellule epatiche.
La progettazione di nuove versioni di singoli geni mutati o comunque malfunzionanti ha portato a importanti nuove terapie e scoperte negli ultimi anni. Ma finora, pazienti con malattie ereditarie monogeniche come l'emofilia, la fibrosi cistica e la malattia di Wilson hanno visto pochi benefici dalla terapia genica, poiché la medicina non disponeva di un modo sicuro ed efficace per trasportare i geni ingegnerizzati nei loro sistemi. Il gene deve essere somministrato, deve raggiungere gli obiettivi prefissati, deve entrare nelle cellule difettose o danneggiate e quindi interrompere o esprimere una proteina.
"Fino ad ora, non è stato possibile eseguire la consegna di geni idrodinamici specifici del fegato in un grande modello animale con traducibilità diretta agli studi sull'uomo, " dice Selaru.
"La tecnica era ingombrante, tecnicamente impegnativo e invasivo, " Kumbhari aggiunge. "Ci sono stati pochissimi progressi nella direzione delle sperimentazioni cliniche".
Tra le sfide dell'iniezione venosa di geni terapeutici c'è stata la necessità di un volume elevato della soluzione che contiene le molecole di DNA ingegnerizzate. Spingere rapidamente quella soluzione in una vena ha portato a rotture e altre lesioni venose. Oltre a ciò, il DNA spesso ha mancato il suo obiettivo e non è riuscito a replicarsi con successo.
I ricercatori della Johns Hopkins hanno scoperto, però, quell'iniezione nei dotti biliari ha richiesto un volume più piccolo e non ha portato a lesioni d'organo. E soprattutto, i geni replicavano ed esprimevano le loro proteine.
"Certo, a questo punto, possiamo solo ipotizzare che questa procedura sarà ugualmente benigna negli esseri umani come lo è stata nel nostro lavoro con i maiali, " dice Kumbhari. "Ma sembra che la sicurezza non dovrebbe essere un ostacolo alle sperimentazioni cliniche".
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