Forskere oppdager potensielle legemiddelforbindelser som er rettet mot vanlig type leverkreft

Forskere fra Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) ved National University of Singapore, og Agency for Science, Technology and Research (A*STAR) 's Genome Institute of Singapore (GIS) har oppdaget fire potensielle legemiddelforbindelser som er rettet mot hepatocellulært karsinom (HCC), den vanligste typen leverkreft. Funnene, som ble laget ved hjelp av en kreftgen-målrettet legemiddelscreeningsplattform konstruert av teamet, forventes å bane vei for nye og mer effektive behandlinger for leverkreft så vel som andre kreftformer.

Studien ble utført i samarbeid med Brigham og Women's Hospital, Boston, og Harvard Medical School, og funnene ble publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Gastroenterologi i august 2019.

HCC står for 85 prosent av forekomsten av leverkreft. Mangelen på effektive terapeutiske inngrep for HCC har også gjort leverkreft til den nest største årsaken til kreftdød verden over. Nåværende medisiner, som sorafenib og regorafenib, brukes til å behandle HCC er ikke holdbare, og brukes vanligvis bare til å behandle pasienter med avansert stadium HCC. Fremskritt innen terapeutisk oppdagelse for HCC er nødvendig for å imøtekomme dette uoppfylte behovet.

Forskerteamet utviklet derfor en kreftgen-målrettet medisinsk screeningplattform som tappet på biblioteker med syntetiske molekyler og naturlige forbindelser, å identifisere potensielle legemiddelkandidater mot SALL4, et kreftgen knyttet til HCC. Disse legemiddelkandidatene kan løse det uoppfylte medisinske behovet for mer effektive behandlinger av HCC.

Teamet fant fire naturlige forbindelser som er rettet mot SALL4, som er et proteinkritisk for tidlig embryonal utvikling, men det blir vanligvis taus i voksen vev. Proteinet, derimot, har blitt funnet å bli reaktivert i forskjellige kreftformer og kommer også til uttrykk i 30 til 50 prosent av HCC -svulster.

Disse naturlige forbindelsene kan potensielt begrense SALL4-koblet HCC kreftcellevekst. En sonde i disse forbindelsene avslørte at de er hemmere av oksidativ fosforylering, en metabolsk vei som fremmer veksten av kreftceller med høyt SALL4 -uttrykk.

Teamet demonstrerte videre at den mest potente naturlige forbindelsen som ble identifisert, oligomycin, hadde en høyere effekt enn eksisterende standardbehandling av sorafenib i prekliniske studier, og viste liten toksisitet ved effektive doser. Oligomycin produseres av streptomyces -bakterier. Når det kombineres med sorafenib, oligomycin kan ytterligere redusere veksten av SALL4-koblede HCC-svulster in vivo .

Oligomycin kan også brukes til å undertrykke andre SALL4-knyttet kreftformer som lungekreft. Funnene antyder også kollektivt at SALL4 fungerer som en potensiell biomarkør for klinikere for å velge kreftpasienter som kan ha nytte av behandlinger som involverer oksidative fosforyleringshemmere som forstyrrer metabolismen av visse tumortyper.

Dr. Justin Tan, CSI Honorary Research Fellow og GIS Innovation Fellow, som ledet studien, sa:

Vår studie har identifisert en sårbarhet hos svulster som uttrykker kreftgenet SALL4, samt forbindelser rettet mot dette sikkerhetsproblemet. Disse forbindelsene har stort potensial for å bli videreutviklet til legemidler for effektivt å behandle leverkreft og andre kreftformer knyttet til dette genet. Ytterligere studier på disse stoffene kan gi dypere innsikt for å fremme presisjon i medisin for SALL4-knyttet kreft, og for å forbedre kvaliteten på kreftbehandlinger. "

Prof Patrick Tan, Administrerende direktør for GIS og Senior Principal Investigator ved CSI, sa:

Leverkreft er den sjette vanligste kreften i verden, påvirker omtrent 24 individer av hver 100, 000 mennesker i året. Derfor, den nåværende mangelen på terapeutiske alternativer for det er en alvorlig bekymring. Med utviklingen av legemiddelscreeningsplattformen, Denne studien tar sikte på å løse denne bekymringen ved å tilby en mer effektiv stoffoppdagelsesprosess. I tillegg, deres oppdagelse av potensielle medikamentforbindelser kan bane vei for mer effektive og tilpassede leverkreftbehandlinger i fremtiden. "

Går videre, teamet planlegger å videreutvikle de oksidative fosforyleringshemmere som er oppdaget for klinisk testing hos kreftpasienter, med håp om å gi et mer effektivt behandlingsalternativ til pasienter med SALL4-knyttet kreft. Teamet har også som mål å utvide sin innovative plattform for screening av legemidler for å oppdage legemidler som er rettet mot andre kreftgener i forskjellige kreftformer.

• Kortkjedet fettsyretilskudd forbedrer slaggjenoppretting,
• Protonterapi reduserer den relative risikoen for bivirkninger for kreftpasienter