Wetenschappers ontdekken mogelijke medicijnverbindingen die gericht zijn op veelvoorkomend type leverkanker

Wetenschappers van het Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) van de National University of Singapore, en het Agentschap voor Wetenschap, Technology and Research (A*STAR)'s Genome Institute of Singapore (GIS) heeft vier potentiële geneesmiddelen ontdekt die gericht zijn op hepatocellulair carcinoom (HCC), de meest voorkomende vorm van leverkanker. De bevindingen, die zijn gemaakt met behulp van een door het team ontwikkeld platform voor kankergen-targeting, zullen naar verwachting de weg vrijmaken voor nieuwe en effectievere behandelingen voor zowel leverkanker als andere vormen van kanker.

De studie werd uitgevoerd in samenwerking met Brigham en Women's Hospital, Boston, en de Harvard Medical School, en zijn bevindingen werden gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Gastro-enterologie in augustus 2019.

HCC is verantwoordelijk voor 85 procent van het optreden van leverkanker. Door het gebrek aan effectieve therapeutische interventies voor HCC is leverkanker ook de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd geworden. huidige medicijnen, zoals sorafenib en regorafenib, gebruikt om HCC te behandelen zijn niet duurzaam, en worden doorgaans alleen gebruikt voor de behandeling van patiënten met HCC in een gevorderd stadium. Vooruitgang in therapeutische ontdekking voor HCC is nodig om aan deze onvervulde behoefte te voldoen.

Het onderzoeksteam ontwikkelde daarom een ​​kankergen-targeting drug-screening platform dat gebruikmaakte van bibliotheken van synthetische moleculen en natuurlijke verbindingen, om potentiële kandidaat-geneesmiddelen tegen SALL4 te identificeren, een kankergen gekoppeld aan HCC. Deze kandidaat-geneesmiddelen kunnen tegemoetkomen aan de onvervulde medische behoefte aan effectievere behandelingen van HCC.

Het team vond vier natuurlijke verbindingen die zich richten op SALL4, dat is een eiwit dat cruciaal is voor de vroege embryonale ontwikkeling, maar het wordt meestal tot zwijgen gebracht in volwassen weefsels. het eiwit, echter, is bij verschillende vormen van kanker gereactiveerd en komt ook tot uiting in 30 tot 50 procent van de HCC-tumoren.

Deze natuurlijke verbindingen kunnen mogelijk de groei van SALL4-gekoppelde HCC-kankercellen beperken. Een onderzoek naar deze verbindingen onthulde dat ze remmers zijn van oxidatieve fosforylering, een metabolische route die de groei van kankercellen met hoge SALL4-expressie bevordert.

Het team toonde verder aan dat de meest krachtige natuurlijke verbinding die is geïdentificeerd, oligomycine, had een hogere werkzaamheid dan het bestaande standaardgeneesmiddel sorafenib in preklinische onderzoeken, en vertoonde weinig toxiciteit bij effectieve doses. Oligomycine wordt geproduceerd door streptomyces-bacteriën. In combinatie met sorafenib, oligomycine zou de groei van SALL4-gekoppelde HCC-tumoren verder kunnen verminderen in vivo .

Oligomycine kan ook worden gebruikt om andere SALL4-gerelateerde kankers zoals longkanker te onderdrukken. De bevindingen suggereren ook gezamenlijk dat SALL4 dient als een potentiële biomarker voor clinici om kankerpatiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij therapieën met oxidatieve fosforyleringsremmers die het metabolisme van bepaalde tumortypes verstoren.

Dokter Justin Tan, CSI Honorary Research Fellow en GIS Innovation Fellow, die de studie leidde, zei:

Onze studie heeft een kwetsbaarheid geïdentificeerd in tumoren die kankergen SALL4 tot expressie brengen, evenals verbindingen gericht op deze kwetsbaarheid. Deze verbindingen hebben een groot potentieel om verder te worden ontwikkeld tot geneesmiddelen voor de effectieve behandeling van leverkanker en andere kankers die aan dit gen zijn gekoppeld. Verdere studies over deze verbindingen kunnen diepere inzichten verschaffen om vooruitgang te brengen in precisiegeneeskunde voor SALL4-gerelateerde kankers, en om de kwaliteit van kankerbehandelingen te verbeteren."

Prof Patrick Tan, Executive Director van GIS en Senior Principal Investigator bij CSI, zei:

Leverkanker is wereldwijd de zesde meest voorkomende kanker, treft ongeveer 24 personen op elke 100, 000 mensen per jaar. Vandaar, het huidige gebrek aan therapeutische opties ervoor is een grote zorg. Met de ontwikkeling van het platform voor drugsscreening, deze studie heeft tot doel die bezorgdheid weg te nemen door een efficiënter proces voor het ontdekken van geneesmiddelen te bieden. In aanvulling, hun ontdekking van potentiële medicijnverbindingen zou in de toekomst de weg kunnen effenen voor effectievere en gepersonaliseerde leverkankerbehandelingen."

Vooruit gaan, het team is van plan om de oxidatieve fosforyleringsremmers die zijn ontdekt voor klinische tests bij kankerpatiënten verder te ontwikkelen, met de hoop een effectievere behandelingsoptie te bieden aan patiënten met SALL4-gerelateerde kankers. Het team wil ook hun innovatieve platform voor het screenen van geneesmiddelen uitbreiden om medicijnen te ontdekken die zich richten op andere kankergenen in verschillende kankertypes.

• Suppletie met korte keten vetzuren verbetert het herstel van een beroerte,
• Protontherapie vermindert het relatieve risico op bijwerkingen voor kankerpatiënten