Forskere opdager potentielle lægemiddelforbindelser, der er målrettet mod almindelig type leverkræft

Forskere fra Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) ved National University of Singapore, og Agenturet for Videnskab, Technology and Research (A*STAR) 's Genome Institute of Singapore (GIS) har opdaget fire potentielle lægemiddelforbindelser, der er målrettet mod hepatocellulært carcinom (HCC), den mest almindelige type leverkræft. Fundene, som blev fremstillet ved hjælp af en kræftgen-målrettet lægemiddelscreeningsplatform konstrueret af teamet, forventes at bane vejen for nye og mere effektive behandlinger for leverkræft samt andre kræftformer.

Undersøgelsen blev udført i samarbejde med Brigham og Women's Hospital, Boston, og Harvard Medical School, og dens resultater blev offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Gastroenterologi i august 2019.

HCC tegner sig for 85 procent af forekomsten af ​​leverkræft. Manglen på effektive terapeutiske indgreb for HCC har også gjort leverkræft til den næststørste årsag til kræftdød verden over. Nuværende medicin, såsom sorafenib og regorafenib, bruges til behandling af HCC ikke er holdbare, og bruges typisk kun til behandling af patienter med avanceret HCC. Fremskridt inden for terapeutisk opdagelse for HCC er nødvendige for at imødekomme dette uopfyldte behov.

Forskergruppen udviklede derfor en kræftgen-målrettet lægemiddelscreeningsplatform, der tappede biblioteker med syntetiske molekyler og naturlige forbindelser, at identificere potentielle lægemiddelkandidater mod SALL4, et kræftgen forbundet med HCC. Disse lægemiddelkandidater kan imødekomme det uopfyldte medicinske behov for mere effektive behandlinger af HCC.

Holdet fandt fire naturlige forbindelser, der er målrettet mod SALL4, som er et protein, der er kritisk for tidlig embryonal udvikling, men det dæmpes typisk i voksenvæv. Proteinet, imidlertid, har vist sig at blive genaktiveret i forskellige kræftformer og udtrykkes også i 30 til 50 procent af HCC -tumorer.

Disse naturlige forbindelser kan potentielt begrænse SALL4-forbundet HCC-cancercellevækst. En probe i disse forbindelser afslørede, at de er hæmmere af oxidativ phosphorylering, en metabolisk vej, der fremmer væksten af ​​kræftceller med højt SALL4 -udtryk.

Holdet demonstrerede endvidere, at den mest potente naturlige forbindelse, der blev identificeret, oligomycin, havde en højere effekt end eksisterende standard-of-care-lægemiddel sorafenib i prækliniske undersøgelser, og viste lidt toksicitet ved effektive doser. Oligomycin produceres af streptomyces bakterier. Når det kombineres med sorafenib, oligomycin kunne yderligere reducere væksten af ​​SALL4-bundne HCC-tumorer in vivo .

Oligomycin kan også bruges til at undertrykke andre SALL4-forbundne kræftformer, såsom lungekræft. Resultaterne tyder også kollektivt på, at SALL4 fungerer som en potentiel biomarkør for klinikere til at udvælge kræftpatienter, der kan drage fordel af behandlinger, der involverer oxidative phosphoryleringshæmmere, der forstyrrer metabolismen af ​​visse tumortyper.

Dr. Justin Tan, CSI Honorary Research Fellow og GIS Innovation Fellow, der ledede undersøgelsen, sagde:

Vores undersøgelse har identificeret en sårbarhed i tumorer, der udtrykker kræftgenet SALL4, samt forbindelser rettet mod denne sårbarhed. Disse forbindelser har et stort potentiale til at blive videreudviklet til lægemidler til effektiv behandling af leverkræft og andre kræftformer forbundet med dette gen. Yderligere undersøgelser af disse forbindelser kan give dybere indsigt for at bringe avancement til præcisionsmedicin til SALL4-forbundet kræft, og for at forbedre kvaliteten af ​​kræftbehandlinger. "

Professor Patrick Tan, Executive Director for GIS og Senior Principal Investigator hos CSI, sagde:

Leverkræft er den sjette mest almindelige kræft i verden, påvirker omkring 24 personer ud af hver 100, 000 mennesker om året. Derfor, den nuværende mangel på terapeutiske muligheder for det er en alvorlig bekymring. Med udviklingen af ​​lægemiddelscreeningsplatformen denne undersøgelse har til formål at imødekomme denne bekymring ved at tilvejebringe en mere effektiv lægemiddelopdagelsesproces. Ud over, deres opdagelse af potentielle lægemiddelforbindelser kunne bane vejen for mere effektive og personlige leverkræftbehandlinger i fremtiden. "

Bevæger sig fremad, teamet planlægger at videreudvikle de oxidative phosphoryleringshæmmere, der er opdaget til klinisk testning hos kræftpatienter, med håb om at bringe en mere effektiv behandlingsmulighed til patienter med SALL4-forbundet kræft. Teamet har også til formål at udvide deres innovative lægemiddelscreeningsplatform til at opdage lægemidler, der er målrettet mod andre kræftgener i forskellige kræftformer.

• Kortkædede fedtsyretilskud forbedrer slagtilfælde,
• Protonterapi reducerer den relative risiko for bivirkninger for kræftpatienter