L'étude a été menée en collaboration avec le Brigham and Women's Hospital, Boston, et la faculté de médecine de Harvard, et ses conclusions ont été publiées dans la revue scientifique Gastroentérologie en août 2019.
Le CHC est responsable de 85 % des cas de cancer du foie. Le manque d'interventions thérapeutiques efficaces pour le CHC a également fait du cancer du foie la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Médicaments actuels, tels que le sorafénib et le régorafénib, utilisés pour traiter le CHC ne sont pas durables, et ne sont généralement utilisés que pour traiter les patients atteints de CHC à un stade avancé. Des progrès dans la découverte thérapeutique du CHC sont nécessaires pour répondre à ce besoin non satisfait.
L'équipe de recherche a donc développé une plate-forme de criblage de médicaments ciblant les gènes du cancer qui a exploité des bibliothèques de molécules synthétiques et de composés naturels, identifier des candidats médicaments potentiels contre SALL4, un gène du cancer lié au CHC. Ces candidats-médicaments peuvent répondre au besoin médical non satisfait de traitements plus efficaces du CHC.
L'équipe a trouvé quatre composés naturels qui ciblent SALL4, qui est une protéine critique pour le développement embryonnaire précoce, mais elle est généralement réduite au silence dans les tissus adultes. La protéine, cependant, s'est avéré être réactivé dans divers cancers et est également exprimé dans 30 à 50 pour cent des tumeurs du CHC.
Ces composés naturels pourraient potentiellement limiter la croissance des cellules cancéreuses HCC liées à SALL4. Une sonde dans ces composés a révélé qu'ils sont des inhibiteurs de la phosphorylation oxydative, une voie métabolique qui favorise la croissance des cellules cancéreuses avec une expression élevée de SALL4.
L'équipe a en outre démontré que le composé naturel le plus puissant identifié, oligomycine, avait une efficacité supérieure à celle du sorafénib, médicament de référence existant dans les études précliniques, et présentaient peu de toxicité aux doses efficaces. L'oligomycine est produite par la bactérie streptomyces. Lorsqu'il est associé au sorafénib, l'oligomycine pourrait réduire davantage la croissance des tumeurs du CHC liées à SALL4 in vivo .
L'oligomycine peut également être utilisée pour supprimer d'autres cancers liés à SALL4 tels que le cancer du poumon. Les résultats suggèrent également collectivement que SALL4 sert de biomarqueur potentiel aux cliniciens pour sélectionner les patients cancéreux qui pourraient bénéficier de thérapies impliquant des inhibiteurs de la phosphorylation oxydative qui perturbent le métabolisme de certains types de tumeurs.
Dr Justin Tan, Chercheur honoraire CSI et GIS Innovation Fellow, qui a dirigé l'étude, mentionné:
Notre étude a identifié une vulnérabilité dans les tumeurs qui expriment le gène du cancer SALL4, ainsi que des composés ciblant cette vulnérabilité. Ces composés ont un grand potentiel pour être développés en médicaments pour traiter efficacement le cancer du foie et d'autres cancers liés à ce gène. D'autres études sur ces composés peuvent apporter des informations plus approfondies pour faire avancer la médecine de précision pour les cancers liés à SALL4, et d'améliorer la qualité des traitements contre le cancer."
Pr Patrick Tan, Directeur exécutif de GIS et chercheur principal principal à CSI, mentionné:
Le cancer du foie est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde, touchant environ 24 personnes sur 100, 000 personnes par an. D'où, le manque actuel d'options thérapeutiques est une grave préoccupation. Avec le développement de la plateforme de criblage de médicaments, cette étude vise à répondre à cette préoccupation en fournissant un processus de découverte de médicaments plus efficace. En outre, leur découverte de composés médicamenteux potentiels pourrait ouvrir la voie à des traitements plus efficaces et personnalisés du cancer du foie à l'avenir. »
Avancer, l'équipe prévoit de développer davantage les inhibiteurs de phosphorylation oxydative découverts pour des tests cliniques chez des patients cancéreux, dans l'espoir d'apporter une option de traitement plus efficace aux patients atteints de cancers liés à SALL4. L'équipe vise également à étendre sa plate-forme innovante de criblage de médicaments pour découvrir des médicaments qui ciblent d'autres gènes du cancer dans différents types de cancer.
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