Wissenschaftler entdecken potenzielle Wirkstoffe, die auf häufige Leberkrebsarten abzielen

Wissenschaftler des Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) an der National University of Singapore, und die Agentur für Wissenschaft, Das Genome Institute of Singapore (GIS) von Technology and Research (A*STAR) hat vier potenzielle Wirkstoffe entdeckt, die auf das hepatozelluläre Karzinom (HCC) abzielen. die häufigste Art von Leberkrebs. Die Ergebnisse, die mit einer vom Team entwickelten Plattform für das Krebsgen-Targeting hergestellt wurden, Es wird erwartet, dass sie den Weg für neue und wirksamere Behandlungen für Leberkrebs und andere Krebsarten ebnen.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Brigham and Women's Hospital, Boston, und der Harvard Medical School, und seine Ergebnisse wurden in der wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht Gastroenterologie im August 2019.

HCC ist für 85 Prozent des Auftretens von Leberkrebs verantwortlich. Der Mangel an wirksamen therapeutischen Interventionen für HCC hat Leberkrebs auch zur zweithäufigsten Krebstodesursache weltweit gemacht. Aktuelle Medikamente, wie Sorafenib und Regorafenib, zur Behandlung von HCC nicht dauerhaft sind, und werden normalerweise nur zur Behandlung von Patienten mit HCC im fortgeschrittenen Stadium verwendet. Fortschritte in der therapeutischen Entdeckung von HCC sind erforderlich, um diesen ungedeckten Bedarf zu decken.

Aus diesem Grund entwickelte das Forschungsteam eine auf Krebsgene ausgerichtete Plattform zum Wirkstoff-Screening, die auf Bibliotheken synthetischer Moleküle und Naturstoffe zurückgreift. um potenzielle Wirkstoffkandidaten gegen SALL4 zu identifizieren, ein Krebsgen, das mit HCC verbunden ist. Diese Medikamentenkandidaten können den ungedeckten medizinischen Bedarf an wirksameren Behandlungen von HCC decken.

Das Team fand vier natürliche Verbindungen, die auf SALL4 abzielen, Dies ist ein Protein, das für die frühe Embryonalentwicklung kritisch ist, aber typischerweise in adulten Geweben zum Schweigen gebracht wird. Das Eiweiß, jedoch, wurde bei verschiedenen Krebsarten reaktiviert und wird auch in 30 bis 50 Prozent der HCC-Tumoren exprimiert.

Diese natürlichen Verbindungen könnten das Wachstum von SALL4-gebundenen HCC-Krebszellen möglicherweise einschränken. Eine Untersuchung dieser Verbindungen ergab, dass sie Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung sind. ein Stoffwechselweg, der das Wachstum von Krebszellen mit hoher SALL4-Expression fördert.

Das Team zeigte außerdem, dass die stärkste identifizierte natürliche Verbindung, Oligomycin, hatte in präklinischen Studien eine höhere Wirksamkeit als das bestehende Standardmedikament Sorafenib, und zeigte bei wirksamen Dosen eine geringe Toxizität. Oligomycin wird von Streptomyces-Bakterien produziert. In Kombination mit Sorafenib, Oligomycin könnte das Wachstum von SALL4-verknüpften HCC-Tumoren weiter reduzieren in vivo .

Oligomycin kann auch verwendet werden, um andere SALL4-verbundene Krebsarten wie Lungenkrebs zu unterdrücken. Die Ergebnisse deuten auch insgesamt darauf hin, dass SALL4 als potenzieller Biomarker für Kliniker dient, um Krebspatienten auszuwählen, die von Therapien mit oxidativen Phosphorylierungsinhibitoren profitieren könnten, die den Stoffwechsel bestimmter Tumorarten stören.

Dr. Justin Tan, CSI Honorary Research Fellow und GIS Innovation Fellow, wer leitete die Studie, genannt:

Unsere Studie hat eine Schwachstelle in Tumoren identifiziert, die das Krebsgen SALL4 exprimieren, sowie Verbindungen, die auf diese Schwachstelle abzielen. Diese Verbindungen haben ein großes Potenzial für die Weiterentwicklung zu Medikamenten zur wirksamen Behandlung von Leberkrebs und anderen Krebsarten, die mit diesem Gen in Verbindung stehen. Weitere Studien zu diesen Verbindungen können tiefere Erkenntnisse liefern, um die Präzisionsmedizin für SALL4-verbundene Krebsarten voranzubringen. und die Qualität der Krebsbehandlungen zu verbessern."

Prof. Patrick Tan, Executive Director von GIS und Senior Principal Investigator bei CSI, genannt:

Leberkrebs ist weltweit die sechsthäufigste Krebserkrankung, betrifft etwa 24 von 100 Personen, 000 Menschen im Jahr. Somit, der derzeitige Mangel an therapeutischen Optionen dafür ist ein ernstes Problem. Mit der Entwicklung der Drug-Screening-Plattform, Diese Studie zielt darauf ab, dieses Problem zu adressieren, indem ein effizienterer Prozess der Wirkstoffforschung bereitgestellt wird. Zusätzlich, ihre Entdeckung potenzieller Wirkstoffe könnte in Zukunft den Weg für effektivere und personalisiertere Behandlungen von Leberkrebs ebnen."

Vorwärts gehen, das Team plant, die entdeckten Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung für klinische Tests bei Krebspatienten weiterzuentwickeln, in der Hoffnung, Patienten mit SALL4-verbundenen Krebsarten eine wirksamere Behandlungsoption zu bieten. Das Team will außerdem seine innovative Plattform zum Wirkstoff-Screening erweitern, um Medikamente zu entdecken, die auf andere Krebsgene bei verschiedenen Krebsarten abzielen.

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