Išmatų mikrobiotos persodinimas (FMT) yra medicininis terminas, reiškiantis išmatų persodinimą. Tai naujas būdas atkurti žarnyną sveika bakterijų ekosistema.
Tačiau tai nėra taip paprasta, kaip atrodo. Pažangiais metodais išgaunamas gyvas mikrobiomas transplantacijai, o ne tik perkeliamas visas išmatų mėginys. Mes tai paaiškinsime, bet pirmiausia apžvelkime kai kuriuos faktus apie žarnyno mikrobiomą ir sveikatą.
Mūsų kūnai nėra sterilūs, juos dengia bakterijos, kurios atlieka svarbias funkcijas mūsų sveikatai ir įvairiapusiškai padeda mus apsaugoti. Storojoje žarnoje (taip pat žinomoje kaip storoji žarna) yra didžiausia iš šių simbiotinių mikrobų ekosistemų.
Vidutiniškai 1,5 kg sveriantis žarnyno mikrobiomas įvairiais būdais sąveikauja su mūsų kūnu. Jis gamina ne tik būtinus vitaminus, bet ir trumpos grandinės riebalų rūgštis, kurios rūgština aplinką ir palaiko žarnyno gleivinę.
Taip šis organas yra patrauklesnis naudingosioms bakterijoms, mažiau patrauklus patogenams ir gali būti įvairių mikrobų, kurie prisideda prie mūsų bendros sveikatos, šeimininkas.
Kai nėra pakankamai įvairovės – kai kurių bakterijų per daug, o kitų – per mažai, tai yra disbiozės požymis. . Lengvais atvejais šie neigiami žarnyno mikrobiomo sudėties pokyčiai skatina uždegimą ir virškinimo simptomus.
Dažnai sulaukiame klausimų apie išmatų persodinimą, todėl ir rašome šį straipsnį. FMT yra rimta sritis, tačiau ji vis dar yra pradinėje stadijoje ir gali kilti rimtų pavojų, jei jos neprižiūrės patikima ir atsakinga klinika (kurių yra nedaug).
Kaip žarnyno bakterijos saugo jūsų sveikatą?
☝️ATSISAKYMAS ☝️ Šis straipsnis skirtas tik informaciniams tikslams. Jis neturėtų būti naudojamas bet kokiai ligai ar būklei diagnozuoti, gydyti, užkirsti kelią ar išgydyti.
Disbiozė siejama su daugeliu ligų, ne tik virškinimo sistemos, pavyzdžiui, Krono ir opinio kolito, bet ir viso kūno, mirtinomis ir lėtinėmis ligomis, tokiomis kaip koronarinė širdies liga, 2 tipo diabetas, nutukimas, Parkinsono liga ir suriebėjusių kepenų liga. nealkoholinio tipo).
Dar prieš tai, kai turėjome technologiją, leidžiančią įvertinti bakterijas apatinėje žarnoje, šeštajame dešimtmetyje gydytojai jau eksperimentavo su išmatų persodinimu, kad gydytų rimtą uždegimą, kurį sukėlė bakterinės žarnyno infekcijos.
Faktai apie disbiozę ir žarnyno mikrobiomų tyrimus
Teorija, skatinanti atnaujinti susidomėjimą išmatų persodinimu yra paprastas:pakeiskite sergančių pacientų disbiotinę mikrobiomą sveiku mikrobiomu, persodintu iš donoro. Tikrovė yra daug sudėtingesnė.
Išmatų (mikrobiotos) transplantacijos naudojamos tik kelioms konkrečioms ligoms gydyti. Kai kurios klinikos siūlo FMT kaip galimybę išspręsti neišspręstų virškinimo problemų pacientams, sergantiems disbioze.
Šiuo metu visame pasaulyje atliekama daug tyrimų, siekiant išsiaiškinti, ar išmatų mikrobiotos atstatymui atsilieps tam tikros konkrečios sąlygos. Rezultatai dar nėra galutiniai dėl nieko, išskyrus Clostridium difficile .
Ši sunki infekcija, dar žinoma kaip C. diff , dažnai užsikrečiama po gydymo antibiotikais ir gulint ligoninėje. Tai gali turėti gyvybei pavojingų pasekmių pagyvenusiems žmonėms ir žmonėms su nusilpusia imunine sistema.
Antibiotikai tradiciškai buvo naudojami gydyti C. diff , tačiau sėkmės rodikliai nebuvo labai geri. Dažnai pacientams buvo skiriami keli antibiotikų ciklai, tačiau infekcija vis tiek priešinosi gydymui. FMT dabar yra priimtas gydymo būdas (pagrįstas keliais klinikiniais tyrimais) gydant pasikartojančius C. diff.
Pasikartojančių C. diff infekcijų gydymo sėkmės rodikliai siekia net 92 % ar daugiau, todėl domimasi, kaip išmatų persodinimas gali būti naudojamas kitoms virškinimo ligoms gydyti.
Ar žinojai? Mes bendradarbiaujame su Taymount Clinic, pirmąja pasaulyje specializuota FMT klinika. Jie praneša apie 100 % sėkmės rodiklius gydant C skirtumą ir pasiūlyti specialias programas žmonėms, turintiems virškinimo problemų.
Yra daug vilčių ir daug investicijų, susijusių su išmatų persodinimu, kaip neinvaziniu ir neagresyviu kelių sunkių ligų gydymo būdu.
Uždegiminė žarnyno liga ir žarnyno mikrobiomas
Išsivysčiusiose šalyse jais vis dažniau serga suaugusieji ir vaikai, tačiau veiksmingo jų gydymo vis dar nėra. Vykdomi keli ir planuojami klinikiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti, ar išmatų persodinimas gali padėti pacientams.
Nors išmatų persodinimas neišgydo IBD, atrodo, kad kai kuriems pacientams tai palengvina šių ligų simptomus.
Opinis kolitas :keli atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai parodė, kad kiek daugiau nei pusė pacientų reagavo į sveikų donorų išmatų persodinimą. Tarp dalyvių, kurie atsakė, maždaug 25 % jų pasireiškė remisija (su mažiau arba be ligos simptomų).
Krono liga :mažose kohortinėse studijose yra keletas teigiamų FMT rezultatų, tačiau tai dar tik pradžia. Vykdomi keli suaugusiųjų ir vaikų tyrimai, skirti išmatų persodinimo naudojimui Krono ligai gydyti.
Ši būklių grupė padidina asmens 2 tipo diabeto, širdies ligų ir insulto riziką. Žmonės, sergantys metaboliniu sindromu, turi aukštą kraujospūdį, aukštą cukraus kiekį kraujyje, aukštą cholesterolio ar trigliceridų kiekį ir pilvo riebalų perteklių.
Nuotrauka Ousa Chea / Unsplash
Kiekvienam mėginiui, donorui ir recipientui reikalingas išsamus sveikatos patikrinimas su laboratorijomis
Žarnyno bakterijos turi įtakos daugeliui organizmo medžiagų apykaitos ypatybių, o daugybė įrodymų rodo, kad sveikas mikrobiomas gali apsaugoti nuo koronarinės širdies ligos ir diabeto.
Atsitiktinių imčių kontroliniai tyrimai su liesų asmenų donorų mėginiais rodo, kad po šešių savaičių jis gali pagerinti jautrumą insulinui periferiniuose audiniuose.
Šia reta liga serga žmonės, kurie gavo donoro kaulų čiulpų ar periferinio kraujo kamienines ląsteles. Taip atsitinka, kai šios transplantacijos paciento kūną laiko svetimkūniu ir jį puola.
Nedideli tyrimai rodo, kad išmatų mikrobiotos persodinimo rezultatai gydant šią ligą yra skirtingi ir kai kurie teigiami rezultatai.
Žarnyno mikrobų veiklos poveikis yra didžiulis, o medicinos mokslininkai mano, kad FMT gali padėti sergant įvairiomis ligomis.
Maisto alergija Dirgliosios žarnos sindromas (IBS) Depresija Išsėtinė sklerozė Atsparumas antibiotikams Sunki netinkama mityba Nutukimas Kepenų liga Autoimuniniai sutrikimai Alerginės ligos Autizmo spektro sutrikimaiPersodinant išmatas gali būti naudojamos šviežios arba šaldytos išmatos, jos skiriamos vienu iš trijų būdų, atsižvelgiant į paciento būklę.
Gydytojai, kurie taiko išmatų persodinimą kaip gydymo būdą, laikosi griežtų procedūrų, vertindami geriausią mėginio paruošimo ir pristatymo būdą.
Tiesiai į dvitaškį :šis metodas laikomas efektyviausiu. Sveiko donoro mėginys emulsuojamas fiziologiniu tirpalu ir per tiesiąją žarną į storąją žarną įkišamas ilgas vamzdelis. Tinkamai padėjus, skystis purškiamas ant organo gleivinės.
Tyrimai rodo, kad šis metodas geriausiai veikia, jei FMT galima taikyti dešinėje gaubtinės žarnos pusėje, kuri yra toliausiai nuo tiesiosios žarnos. Tačiau kai kuriais atvejais pacientai gali smarkiai pažeisti šį organą, todėl ši procedūra netinkama.
Per nosį :skystas išmatų ir fiziologinio tirpalo tirpalas tiekiamas į nosį įkištu vamzdeliu, kuris pasiekia plonąją žarną, aplenkiant skrandžio rūgšties barjerą. Tačiau jis gali sukelti vėmimą, o dalelės gali būti įkvėptos ir sukelti bakterinę pneumoniją, kuri yra pavojinga gyvybei.
Kapsulės :išmatų tirpalas įterpiamas į kapsules, skirtas pasipriešinti skrandžio rūgštims ir suskaidyti žarnyne, tiekiant jų turinį pacientui. Tačiau šis metodas vis dar nėra toks efektyvus kaip persodinimas tiesiai į storąją žarną.
Išmatų persodinimas nėra greitas visų sveikatos problemų, susijusių su žarnynu ar kitu, sprendimas, todėl kyla didelė rizika, jei jų neatlieka atsakingas ir patikimas paslaugų teikėjas.
Šis metodas susilaukė daugybės antraščių, pavyzdžiui, nutukusios pelės, kurios numetė svorio po to, kai buvo persodintos liesos pelės. Panašus poveikis buvo pastebėtas ir žmonėms.
Gydytojai pranešė apie ypatingą atvejį, kai moteriai buvo persodintos išmatos, skirtos gydyti C. diff . Gydymas buvo laikomas sėkmingu, kol pacientas labai greitai priaugo daug svorio, todėl kilo klausimų apie mėginį.
Gydytojai išsiaiškino, kad išmatų mėginys pateko iš nutukusio donoro, ir perdavė šias savybes naujajam šeimininkui. Šis atvejis ne tik parodo, kaip žarnyno mikrobiomas gali paveikti kūną, bet ir rodo, kad galite perduoti specifines medžiagų apykaitos ypatybes kitiems.
Šio paciento atvejo tyrimą galite rasti mūsų šaltinių skiltyje pabaigoje. Jau vien ši priežastis parodo, kaip svarbu pasirinkti sveiką donorą atliekant išmatų transplantaciją, tačiau tai nėra vienintelė priežastis!
Yra ir kitų svarbių pavojų, kurie kyla persodinant kūno skysčius iš vieno žmogaus į kitą. Išmatose gali būti patogeninių ir vaistams atsparių bakterijų, ligų ir virusų padermių.
2019 m. birželio mėn. Amerikos maisto ir vaistų administracija (FDA) paskelbė įspėjimą apie šį metodą, kai du pacientai, kurių imunitetas nusilpęs (susilpnėjusios imuninės sistemos), buvo užkrėsti daugeliui vaistų atspariais organizmais (MDRO) iš donorų mėginių. Vienas iš pacientų mirė.
Paklausėme „Taymount Clinic“ įkūrėjų Enid Taylor apie užsikrėtimo FMT riziką ir ji pabrėžė, kad net ir nedidelės sveikų žmonių infekcijos gali kelti pavojų žmonėms, kurių imuninė sistema silpna:
„Net trumpalaikė E-Coli infekcija, kuri normaliam sveikam žmogui gali išnykti per 28 dienas, gali rimtai kelti pavojų paciento, kurio imunitetas jau yra susilpnėjęs, sveikatai. Tokios infekcijos gali užsikrėsti nuo blogai iškeptos mėsos, pašildytų likučių ir išsinešti, netgi salotų, paliktų vasaros karštyje prie kepsnių ir pan.“
Tai svarbūs priminimai, kad išmatų mikrobiotos transplantacijos turi būti atliekamos itin atsargiai, ypatingai kontroliuojant kokybę ir laikantis griežtų išmatų donorų ir mėginių atrankos protokolų prieš naudojant.
Kadangi tai nauja technika, ne visi sutinka dėl procedūrų, tačiau yra keletas gyvybiškai svarbių tyrimų, kuriuos reikia atlikti siekiant sumažinti infekcijos ir ligos perdavimo riziką prieš patvirtinant donoro mėginį:
DiagnostikaPriežastis Medicinos istorija Nustatykite, ar donoras sirgo liga, kuri gali turėti įtakos recipientui. Serologiniai tyrimai Nustatykite, ar kraujo serume yra antikūnų, susijusių su konkrečiomis ligomis. Išmatų tyrimai Įvertinkite, ar organizme nėra parazitų, virusų ar bakterijų patogenų. donoro mėginys.Žmogaus mikrobiota yra labai sudėtinga, todėl mokslininkai dar turi daug ką sužinoti apie šią ekosistemą.
Žarnyno mikrobiomas yra tarsi piršto atspaudas, kiekvienas žmogus turi skirtingą, ir jį įtakoja daugybė veiksnių. Bakterijos pradeda kolonizuoti mūsų organizmą nuo pat gimimo, o ši ankstyvoji gyvenimo patirtis, pvz., C pjūvis arba gimdymas per makštį, maitinimas krūtimi ar ne, antibiotikai, taip pat motinos sveikata ir gyvenimo būdas, yra svarbūs.
Mums augant suaugusiems, atsiranda kitų veiksnių, tokių kaip ilgalaikė dieta, ligos istorija ir ligos, gydymas antibiotikais, stresas ir kt. Mikrobiomų profiliai gali skirtis kiekvieną dieną ir net nuo valgio iki valgio. Tam įtakos turi daugelis veiksnių, įskaitant stresą, augintinius ir sportinę veiklą. Dėl visų šių elementų labai neįmanoma garantuoti šios terapinės strategijos rezultato.
Kokios yra žarnų nesandarumo ir gyvenimo būdo sąsajos?
Taigi, nors vidutinis sėkmės rodiklis gali būti didelis, sunku numatyti, ar transplantacija užtruks. Kai kuriais atvejais gali būti net nepageidaujamų reakcijų, net jei rezultatai daugumai žmonių yra teigiami.
Pavyzdžiui, keliuose tyrimuose buvo analizuojamas FMT poveikis pacientams, sergantiems C. diff, kurie taip pat sirgo uždegimine žarnyno liga. Maždaug 25 % IBD sergančių pacientų, kuriems buvo persodintos išmatos, po to paūmėjo (ūmus IBD simptomų paūmėjimas).
Enid Taylor iš „Taymount“ paaiškina daugiau:„FMT bakterijos yra priešuždegiminės, dėl savo prigimties yra invazinės, todėl griežtai draudžiama atlikti FMT, kai įtariamas ar gresia uždegimas.
Transplantacijos skyrimas per storąją žarną taip pat kelia tam tikrą pavojų, kaip ir atliekant bet kokią medicininę kolonoskopijos procedūrą. Rizika yra kraujavimas, nepageidaujama reakcija į raminamuosius vaistus, širdies ir kraujagyslių reiškiniai, trumpalaikis karščiavimas arba infekcijos.
Tačiau paprastai kolonoskopinės procedūros nėra ypač rizikingos:„Kai kuriose klinikose naudojamas paprastas vaikų tiesiosios žarnos kateteris, kuris yra lengvai administruojamas, gerai toleruojamas ir visa procedūra baigiama per kelias minutes“, – aiškina Enid.
Keletas ligų ir gydymo būdų gali susilpninti imuninį barjerą, saugantį mus nuo ligų.
Kai kurie vaistai, tokie kaip chemoterapija ir autoimuninėms problemoms gydyti, tokie kaip artritas ir vilkligė, slopina imuninę sistemą. Kiti žmonės gali turėti imunodeficito sutrikimų, dėl kurių organizmo imuninė sistema negali atlikti savo darbo ir kovoti su ligomis.
Bilo Oksfordo nuotrauka / Unsplash
Tobulėjant mikrobiomo tyrimams, FMT gali tapti dažnesnis
Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) yra viena iš labiausiai žinomų imuninės sistemos sutrikimų priežasčių, tačiau yra ir kitų. Šie veiksniai žymiai padidina riziką labai susirgti infekcijomis ir virusais.
Štai kodėl prieš atliekant transplantaciją labai svarbu, kad išmatų donorui ir recipientui būtų atlikta visa medicininė istorija, laboratorijos ir diagnostiniai tyrimai. Kadangi FMT yra palyginti nauja sąvoka, tokias procedūras turėtų atlikti tik pripažintos ir geros reputacijos klinikos.
Be C. diff gydymo, yra keletas gerbiamų klinikų, siūlančių FMT žmonėms, turintiems lėtinių, nediagnozuotų virškinimo problemų.
Kaip nustatėme, mokslininkai ir gydytojai vis dar dirba su specifiniais medicininiais išmatų persodinimo pritaikymais infekcijoms ir ligoms gydyti. Tačiau yra klinikų, kurios siūlo FMT kitais klausimais.
Jų dėmesys? Pacientai, turintys lėtinių, neišspręstų virškinimo problemų, kurie nerado sprendimų taikant standartinę medicininę diagnostiką ir gydymą. Mūsų partneris Taymount Clinic yra viena iš tokių klinikų.
Taymount Clinic duris atvėrė 2003 m. ir FMT siūlo nuo 2012 m. Didžiosios Britanijos, Kanados, Slovakijos ir Bahamų salose išmatų transplantacijas atliekančios klinikos yra pagrįstos funkcinės medicinos principais.
Taikydami integruotą požiūrį į pacientų sveikatą, jie sutelkia dėmesį į įvairius veiksnius, kurie gali turėti įtakos neišspręstoms virškinimo problemoms, įskaitant žarnyno mikrobiomų tyrimus, atliekamus Atlas Biomed.
Štai ką jie sako apie FMT:„Nors negalima pareikšti jokių pretenzijų dėl kokių nors konkrečių sąlygų išsprendimo, kūnas dažnai pradeda gydytis pats, kai jam suteikiama tinkama žarnyno mikrobiomo parama. Funkcinės medicinos metodas yra palaikyti kūną ir suaktyvinti natūralius gydymo mechanizmus.“
Nuotrauka Michael Schiffer / Unsplash
Kiekvienas donoras ir mėginys turi būti kruopščiai tikrinami
Žarnyno bakterijos greitai miršta, kai išeina iš organizmo, todėl ši klinika taiko naujovišką ir apsauginį laboratorinį procesą, kad iš išmatų mėginio išskirtų ir persodintų gyvą mikrobiomą, o ne nepageidaujamas tulžies atliekas, negyvas epitelio ląsteles ir nesuvirškintą maistą. taip pat paprastai žmogaus išmatose.
Jie taip pat taiko 3–6 mėnesių karantino procesą savo medžiagai, kad pašalintų bet kokią riziką, susijusią su ilgalaikių ligų, pvz., ŽIV arba A, B ir C hepatitu, perdavimo. Dėl šios priežasties FMT niekada nesiūloma naudoti šviežią medžiagą; kraujo tyrimai neatskleidžia ligos ankstyvoje inkubacijos stadijoje.
Kai jų tyrimai atskleidžia disbiozę , neigiamus žarnyno mikrobiomo sudėties pokyčius, jie naudoja FMT kaip gydymo plano dalį. Pasirinkome bendradarbiauti su Taymount Clinic, nes jie taiko griežtus protokolus tirdami kiekvieną išmatų donorystę ir griežtą paciento stebėjimą bei tolesnius FMT gydymo veiksmus.
Išmatų dovanojimas vis labiau populiarėja ir yra keletas vietų, kuriose priimami donorai, atitinkantys konkrečius kriterijus.
Tikėtina, kad ateinančiais metais išmatų donorystė taps pripažinta praktika, galbūt ne tokiu pat mastu, bet panašiai kaip kraujo donorystė. Norint atlikti išmatų transplantaciją, reikia rasti sveikų žmonių, norinčių dalytis savo mikrobiota.
JK Taymount Clinic priima donorus, o JAV pelno nesiekiantis išmatų bankas Open Biome įdarbina išmatų donorus ir paverčia juos C. diff gydymu Šiaurės Amerikos žemyno klinikoms.
Kad taptumėte išmatų donoru, turite atlikti griežtus tyrimus, kad įsitikintumėte, jog jūsų mėginys atitinka reikalavimus ir nesuserga žmonių. Išsamios anketos apie sveikatos istoriją, motyvus ir gyvenimo būdą yra tik išeities taškas.
„Taymount Clinic“ įkūrėjas Enidas aiškina:„Donoravimo nauda yra ne tik žinojimas, kad žmonėms padedama atkurti žarnyno florą, bet ir reguliarus pilnas kraujo patikrinimas suteikia gerą grįžtamąjį ryšį apie sveikatą. Donorams taip pat teikiami funkcinės medicinos mokymai ir patarimai dėl gyvenimo būdo ir mitybos, kad maksimaliai padidintų jų mikrobiomo sveikatą.
Tačiau yra specifinių ypatybių, kurių jie siekia išvengti:„C-sekcijos kūdikiams užtrunka daug ilgiau, kol susiformuoja subrendęs ir įvairus žarnyno mikrobiomas, o kartais jie nepasiekia jiems reikalingos turtingos įvairovės“.
„Mūsų patikra taip pat tikrina, ar nėra svorio problemų, o ne tik dabartinis svoris. Netgi kelionės į atogrąžų šalis gali kelti pavojų:dėl to donore galėjo likti labai nepageidaujamas patogenas, kuris ramiai ilsisi ramybės fazėje.
Donorai turi būti sveiki ir neturi turėti šių sveikatos problemų:
Išskyrimo kriterijaiPriežastisAmžius <18 m. arba> 65 m. Žarnyno mikrobiomas keičiasi jaunystėje ir senatvėje. Antsvoris arba nepakankamas svoris Žarnyno mikrobiomo ypatybės, susijusios su pertekliniu arba nepakankamu kūno svoriu, gali būti perduotos recipientui. Medicinos istorijaC. difuzinės infekcijos, IBS, IBD, metabolinis sindromas, viduriavimas, autoimuninės ligos ir virškinimo sutrikimai yra susiję su disbioze. Naujausi antibiotikai Antibiotikai yra vienas stipriausių neigiamų veiksnių, turinčių įtakos žarnyno mikrobiomų sudėčiai. Narkotikų vartojimas, ŽIV rizika Elgesys, keliantis pavojų donorui ŽIV užsikrėtimo recipientui kyla pavojus užsikrėsti šia liga.Neurologiniai arba neurologinio vystymosi sutrikimaiSąlygos, turinčios įtakos smegenims, taip pat gali būti susijusios su žarnyno mikrobiomu, vyksta tyrimai. Kelionės į atogrąžų vietas Tropinės vietos reiškia, kad donoras gali užsikrėsti bakterijomis, dėl kurių recipientas gali susirgti .Faecal transplants may be a popular topic in the media, but this treatment should only be performed by a reputable clinic with stringent protocols.
For people with signs and symptoms of dysbiosis, like gas, bloating, diarrhoea, constipation, and abdominal discomfort, FMT should not be the automatic solution. Often, they can be resolved by small changes to your eating habits.
A rich diversity of food choices is the first place to start. Most of us eat the same few foods, by habit, every week. This can make the gut microbiome quite lacking in diversity.
That’s right, what you eat has a major impact on your gut microbiome. Whole, plant foods contain special dietary fibers called prebiotics that nourish beneficial bacteria. Their effects are wide-ranging.
Prebiotics encourage the growth of beneficial and probiotic bacteria that produce important substances like short-chain fatty acids. They help maintain the correct pH in the gut and deter bacteria that could make you sick or cause digestive discomfort.
What is fiber and why is it important for health?
In order to transform your microbiome for better health, your diet should contain at least 30g of fiber per day from a variety of whole, plant foods in your diet. These include vegetables, fruit, grains, beans and other legumes, as well as seeds and nuts.
At Atlas Biomed, we specialise in gut microbiome tests delivered to your doorstep with an in-depth report on the functions of your microbiome, and how to improve it with personalised food and probiotic recommendations based on your results.
☝️REMEMBER ☝️FMT has great potential for the future of medicine, but change starts at home. Even if you do receive a faecal transplant, you need to maintain a healthy lifestyle to make sure the benefits stick.
Sources: