Išraiška daugeliui vaistų atsparių susijusių baltymų ir jų santykis su pooperaciniu individualizuoto chemoterapijos skrandžio cancer

Išsireiškimas naviko atsparumą daugeliui susijusių baltymų ir jų santykis su pooperaciniu individualizuoto chemoterapijos skrandžio vėžio
tezės
Background pervežimas palaikomoji chemoterapija gali sumažinti likutinė auglio ląstelėse ir užkirsti kelią recidyvo, tačiau, kad ne visi pacientai yra tinkami adjuvantu chemoterapija. Atranka atitinkamus pacientus remiantis molekulinių žymenų, skirtų individualaus palaikomąja chemoterapija yra būtina.
Metodai
Nuo 2002 birželio iki 2004 birželio, 119 pacientai, kuriems buvo atlikta radikali pašalintas skrandis buvo retrospektyviai išanalizuoti. Kai kurie pacientai turėjo adjuvanto chemoterapija remiantis platinos ir 5-FU nuo keturių iki šešių ciklų. Topoizomerazių II (TOPO II) neigiamas, atsparumas daugeliui vaistų baltymų (MRP) teigiamas ir glutationo S-transferazės π (PVM-π) teigiamas buvo laikomi tris rizikos veiksnių, kurie gali būti susiję su atsparumu chemoterapijos ir blogos prognozės. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes:. Didelės rizikos grupė (≥ 2 rizikos veiksniai) ir mažos rizikos grupei (< 2 rizikos veiksniai), o auglio augimą ir paciento išgyvenamumo laikas iš dviejų grupių buvo analizuojami
rezultatai
Vidutinis pasikartojimo laikas mažos rizikos grupės reikšmingai ilgesnis nei didelės rizikos grupės (0.01 21.29 ± 11.10 palyginti 15.16 ± 8.05 mėn, p
<) buvo. 3 metų ir 5 metų išgyvenamumo rodikliai didelės rizikos grupėje buvo 57,4% ir 42,6%, tačiau ji neturėjo reikšmingo skirtumo, lyginant su 66,2% ir 58,5% nuo mažos rizikos grupei (p pervežimas > 0,05). Per didelės rizikos grupei, yra 3 metų išgyvenamumo dažnis pacientų su /be chemoterapijos buvo 62,1% ir 52,0%, o 5 metų išgyvenamumas buvo 44,8% ir 40,0%, atitinkamai, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p
> 0,05). Per mažos rizikos grupėje 3 metų išgyvenamumo dažnis pacientų su /be chemoterapijos buvo 81,2% ir 51,5%, o 5 metų išgyvenamumas buvo 71,9% ir 45,5%, atitinkamai, šie skirtumai buvo statistiškai reikšmingas (p
. < 0,05)
Išvados
Kartu aptikti atsparumo vaistams (MDR) padarė išvadą baltymai Topo II MRP ir GST-π gali būti perspektyviai vertingas pooperaciniu individualizuoto chemoterapijos ir toliau prognozuoja, skrandžio rezultatus vėžiu sergantiems pacientams.
Raktažodžiai
skrandžio navikai naviko atsparumą daugeliui susijusių baltymų chemoterapija prognozė Fono
Už vis dar didelė rizika pasikartojimo ir metastazių po radikalios skrandžio operacijos ir palaikomoji chemoterapija gali sumažinti pooperacinių likutinė navikines ląsteles ir išvengti atkryčio [1, 2]. Pastaraisiais metais naujų rezultatai randomizuotų kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo, kad pooperacinis chemoterapija gali pagerinti [3, 4] pacientų prognozę. Šie rezultatai buvo priimami NCCN skrandžio vėžio klinikinės praktikos gaires ir rekomenduojama kaip pooperacinių gydymo programas. Tačiau vis dar reikia spręsti kai kuriuos klausimus: (1) pogrupis analizė rodo, kad kai kurie pacientai (Mergaitė, mazgas-neigiamas, vėlai, vyresnio amžiaus, taip toliau
) negauna naudos iš palaikomąja terapija ir (2) problemos atsiranda su chemoterapija toksiškumas ir susiejimas, kuris sukelia kai kuriems pacientams pasitraukti iš gydymo dėl nepageidaujamų reiškinių.
Taigi, pooperacinis palaikomoji chemoterapija yra naudinga kai kuriems pacientams, tačiau gali padidinti gydymo naštą ir sumažinti kitų pacientų imunitetą. Todėl dar per anksti nustatyti programą kaip įprastinis adjuvantinis chemoterapija skrandžio vėžio. Yra dar daug klausimų, reikia aukštos kokybės mokslinius tyrimus siekiant atsakyti prieš individualizuota palaikomoji chemoterapija tampa standartu. Kas yra ypač verta paminėti, kad toga tyrimas patvirtino Herceptin vertę išplitusio skrandžio vėžio [5] gydymą. Neseniai Dan ir numatytos pirmą kartą kolegos išsamus molekulinės žemėlapis genomo pokyčių skrandžio vėžiu, kuris atskleidė keletą perspektyvių tikslų potipio konkrečių gydymo [6]. Atranka atitinkamus pacientus, remiantis molekulinių žymenų taps pagrindine tyrimų kryptis individualizuoto chemoterapijos [7].
Naviko atsparumą daugeliui susijusių baltymų topoizomerasės II (TOPO II) atsparumas daugeliui vaistų baltymų (MRP) ir glutationo S-transferazės π (GST- π) yra atsparumo vaistams į piktybinių navikų [8, 9] pagrindas. Tai buvo patvirtinta, kad MRP ir GST-π raiška, o sumažėjo išraiška Topo II yra svarbūs mechanizmai tarpininkauti atsparumą daugeliui vaistų [10]. Todėl mes atlikome šį atsparumo vaistams (MDR pervežimas) genas susijęs baltymų pooperaciniu individualizuoto gydymo skrandžio vėžiu ir tyrimo.
Metodai
Pacientai ir audinių mėginių
Nuo 2002 birželio iki 2004 birželio mėn iš viso 119 pacientų, kuriems buvo atlikta radikali pašalintas skrandis tuo Pilvo chirurgijos, Zhejiang vėžio ligoninėje departamento retrospektyviai išanalizuoti. Iš šių pacientų 77 atvejų buvo vyrai ir 42 atvejai buvo moterys, amžius nuo 25 iki 78 metų (vidurkis 57,3 ± 6,7 metų). Fazė I /II įtraukta 39 bylas ir III fazės /IV įtraukta 80 atvejų; pažeidimai ≥ 5 cm, buvo rasta 76 atvejų ir pažeidimų < 5 cm buvo rasta 43 atvejų; ir pacientams su /be metastazių limfmazgiuose buvo nustatytos 93 atvejais ir 26 atvejų, atitinkamai. Nė vienas iš pacientų gautos priešoperacinė chemoterapija arba kitas gydymo auglio, o kai kurie pacientai turėjo adjuvantinis chemoterapija remiantis platinos ir 5-flurouracil (5-FU) už keturių iki šešių ciklų. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš visų tyrimo dalyvių. Tyrimas patvirtino Etikos komiteto Zhe Jiang vėžio ligoninėje.
Imunohistocheminį dažymo
naudojami šiame tyrime antikūnai buvo įsigytas iš GBI Company "(Golden Bridge International, Inc., Mukilteo, WA, USA). Imunohistocheminį dažymo buvo atlikti su formalinu fiksuotos, 4-mkm storio, parafino-embedded audinių pavyzdžius. Kasos, tiesiosios žarnos ir kiaušidžių mėginiai buvo paimti už Topo II, MRP ir GST-π, atitinkamai teigiamos kontrolės. Egzemplioriai buvo vertinami nepriklausomai du patologai aklas mados. Tik ląstelės su rudos spalvos dėmių buvo laikomas teigiamu. Iš išraiškos MDR intensyvumas
"susiję baltymai buvo sluoksniuojant į keturias kategorijas, kurios buvo įmušė taip: 1) neigiamas (-) neturėjo pastebimo cytomembrane, branduolinės arba citoplazmos dažymo ar buvo dažymo ir < 10% navikinių ląstelių; 2) 1+ turėjo pastebimą dažymo 10 iki 25% navikinių ląstelių; 3) 2+ turėjo pastebimą dažymo 25 iki 75% navikinių ląstelių; 4) 3 + turėjo pastebimą dažymo IN >. 75% navikinių ląstelių
paciento stebėjimas
Pacientai vartojo įprastą tolesnius po radikalaus pašalintas skrandis kartą per ketvirtį dvejus metus ir vėliau vieną kartą kas pusę metų ( pacientai, kuriems taikoma chemoterapija, buvo stebimi su chemoterapijos ciklų). Topo II neigiamas, MRP teigiamas ir GST-π teigiamas buvo laikomi tris rizikos veiksnių, kurie gali būti susiję su atsparumu chemoterapijos ir blogos prognozės. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: didelės rizikos grupei (≥ 2 rizikos veiksniai) ir mažos rizikos grupei (< 2 rizikos veiksniai), o auglio augimą ir paciento išgyvenamumo laikas iš dviejų grupių buvo analizuojami
. statistinė analizė
visą eksperimento duomenimis buvo įtraukti į išsamų duomenų rinkinį. Skaitiniai duomenys buvo įrašyti tiesiogiai ir matavimo duomenys buvo apibūdinta kaip medianos ir asortimentą. Statistinė analizė atlikta remiantis SPSS programinės įrangos versija 16,0 (SPSS Inc., Chicago, IL) ir P
. ≪ 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas
rezultatai Viesbutis The teigiamą dažymo Topo II buvo pripažinta būti išreikštas ląstelės branduolyje (1A pav), o MRP ir GST-π buvo išreikšta piktybinių ląstelių (1b pav ir 1c pav) citoplazmoje. 1 pav Imunohistocheminis dažymo naviko atsparumą daugeliui susijusių baltymų. Imunohistocheminis dažymo Topo II buvo nustatytas ląstelės branduolyje (originalas didinimas × 400). B Imunohistocheminis dažymo MRP buvo pripažinta išreiškiama piktybinių ląstelių citoplazmoje (originalus didinimo × 400). C imunohistocheminį dažymo GST-π buvo pripažinta išreiškiama piktybinių ląstelių citoplazmoje (originalus didinimo × 400).
Sąvoka norma Topo II sveikuose audiniuose (75,1%) buvo didesnis negu navikų audiniuose (73,9 %) (nėra reikšmingas, P
> 0,05). Lyginant gerai, vidutiniškai ir prastai diferencijuotas laipsnis išraiškos, reikšminga koreliacija buvo parodyta tarp Topo II išraiškos ir diferenciacijos lygis (86,3%, 64,5% ir 64,9%, atitinkamai, p
< 0,05). Kaip MRP, teigiamas rodiklis buvo 42,9% naviko audiniuose o visi normalūs skrandžio audiniai nebuvo tamsintas. Jokių reikšmingų skirtumų MRP išraiška buvo rasta atsižvelgiant į klinikos veiksnių. Teigiamas norma GST-π pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu buvo didesnė nei įprastų audinių (51,3%, palyginti su 23,2%, p pervežimas < 0,05). Reikšmingų skirtumų PVM-π išraiškos taip pat buvo rasta atsižvelgiant į lytį (vyras, palyginti su moterų, 59,7%, palyginti su 35,7%, p pervežimas < 0,05) ir diferenciacijos (gerai, vidutiniškai ir prastai, 40,5%, 41,9% ir 64,7 %, atitinkamai, p
< 0,05) (1 lentelė) .table 1 iš Topo II, MRP, ir GST-π ir jų santykius su klinikos veiksnių išraiška
Clinicopathologic savybės "

dėklai

Topo II
MRP
PVM-π
+ (%)
χ2

P
+ (%)
χ2
P
+ (%)
χ2
P

seksas
Vyras
77
54 (70,1%)
29 (37,7%)
46 (59,7%)
Female
42
34(81.0%)
1.65
0.198
22(52.4%)
2.40
0.121
15(35.7%)
6.27
0.012*
Age
≤50 m
33
24 (72,7%)
16 (48,5%)
14 (42,4%)
> 50 y
86
64(74.4%)
0.03
0.851
35(40.7%)
0.59
0.442
47(54.7%)
1.42
0.232
Tumor dydis
≥5 cm
76
59 (77,6%)
35 (46,1%)
40 (52,6%)
< 5 cm
43
29(67.4%)
1.48
0.224
16(37.2%)
0.88
0.349
21(48.8%)
0.16
0.691
Differentiation
Na
51
44 (86,3%)
20 (39,2%)
33 (40,5%)
Vidutiniškai
31
20 (64,5%)
13 ( 41,9%)
41,9%)
13 ( Poorly
37
24(64.9%)
7.04
0.029*
18(48.6%)
0.79
0.672
15(64.7%)
6.47
0.039*
TNM sustojimo
I /II
39
25 (64,1%)
17 (43,6%)
16 (41,0%)
III/IV
80
63(78.8%)
2.92
0.087
34(42.5%)
2.57
0.109
45(56.3%)
2.43
0.119
Lymph mazgas
Teigiamas
93
71 (76,3%)
40 (43,0%)
(50,5%)
47 Negative
26
17(65.4%)
1.27
0.260
11(42.3%)
0.004
0.949
14(53.8%)
0.09
0.765
* P
< 0.05.
3 ir 5 metų išgyvenamumas 119 pacientų buvo 57,3% ir 49,2%, atitinkamai. Nėra statistikos skirtumas buvo pastebėtas tarp vieno baltymo (TOPO II, MRP ar GST-π) išraiška ir pasikartojimų ar išlikimo laiką. Kai pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: didelės rizikos grupei (≥ 2 rizikos veiksniai) ir mažos rizikos grupei (< 2 rizikos veiksniai), vidutinis pasikartojimo laikas mažos rizikos grupėje buvo 21.29 ± 11.10 mėnesius ir buvo reikšmingai ilgesnis nei 15.16 ± 8.05 mėnesius didelės rizikos grupei (p
< 0,01). 3 metų ir 5 metų išgyvenamumas didelės rizikos grupėje buvo 57,4% ir 42,6%; Tačiau nebuvo reikšmingo skirtumo, lyginant su 66,2% ir 58,5% nuo mažos rizikos grupei (p pervežimas > 0,05).
didelės rizikos grupė, 3-jų metų išgyvenamumas pacientų su chemoterapija ir pacientai be chemoterapijos buvo 62,1% ir 52,0%, o 5 metų išgyvenamumas buvo 44,8% ir 40,0%, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p
> 0,05) (2 pav.) Per mažos rizikos grupėje 3 metų išgyvenamumo dažnis pacientų su chemoterapija ir pacientų be chemoterapijos buvo 81,2% ir 51,5%, 5 metų išgyvenamumas buvo 71,9% ir 45,5%, o skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p
< 0,05) (3 pav.) 2 pav Bendras išgyvenamumas pacientų su arba be chemoterapijos didelės rizikos grupei.
3 pav Bendras išgyventas pacientų su arba be chemoterapijos mažos rizikos grupei.
diskusija
Pagalbinis chemoterapija po operacijos buvo laikoma būtina pašalinti sisteminius mikrometastazių ir likutį piktybinius ląsteles kiek įmanoma, apskritai pagerinti išgyvenamumą [11, 12]. Deja, iki šiol, tai pagalbiniam gydymui strategijos natūra buvo nuviliantis kaip pasipriešinimo vaistams (MDR) piktybinių ląstelių skirtingų chemoterapinių preparatų [13, 14] rezultatas. Todėl, aptikimo ir vertinimas MDR
genų ar baltymų gali padėti susiorientuoti adjuvantinis chemoterapija skrandžio vėžio ir nustatyti pacientų prognozę.
MRP, vienas iš labiausiai ištirtų mechanizmų MDR, veikia kaip ATP priklausomu išvežimo transportą siurblys ir sumažina sankaupą ląstelėje narkotikų mažinant bendrai transporto mechanizmą glutationo [15]. Keli ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad padidėjusią MRP dažniausiai prognozuoja MDR. MRP suteikiančio atsparumą alkilinimo agentų, ciklofosfamido ir kitų narkotikų [16]. Paaiškėjo, kad GST-π yra daugiafunkcinis fermentas, kuris vaidina svarbų vaidmenį ląstelių detoksikacijos katalizuodamas redukuoto glutationo konjugacijos hidrofobinės ir elektrofiliniais junginių [17]. Paaiškėjo, kad GST-π yra laikoma susijusi su cis-diaminodichloroplatin ištekėjimo (CDDP), flurouracil ir doksorubicino (DOX) per ATP privalomas kasečių transporterių [18]. Topo II yra kelių priešvėžinių agentų, tokių kaip doksorubicino, VM26, VP16 ir mitoksantrono [19] tikslas. Sumažėjo išraiška Topo II ir pokyčiai fermentų aktyvumo sukelti skaldyti kompleksų disociacijos ir sumažinta DNR pažeidimai, ir galiausiai sukelti atsparumo vaistams [20].
Mūsų tyrimo duomenimis, statistinė analizė rodo, kad nė vienas iš trijų baltymų buvo reikšmingai koreliavo su pasikartojimo ir išgyvenimo, todėl vienu rodikliu palaikomąja chemoterapija efektyvumo nustatymas yra sunku. Kadangi Topo II neigiamas, MRP teigiamas ir GST-π teigiamas buvo laikomi trys rizikos veiksniai, kurie gali būti susiję su atsparumu chemoterapijos ir prastos prognozės, šie pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: didelės rizikos grupės (≥ 2 rizikos veiksniai) ir mažos rizikos grupė (< 2 rizikos veiksniai). Pasikartojimo laikas mažos rizikos grupės reikšmingai ilgesnis nei didelės rizikos grupei buvo galima manyti, kad sumažėjo išraiška Topo II ir aukštos raiškos MRP ir GST-π buvo susijęs su naviko invazijos, pasikartojimo ir blogos prognozės ir Ši išvada buvo patvirtinta kiaušidžių vėžio [21]. Žemo rizikos grupei, 3-m ir 5-metų išgyvenamumas pacientų su chemoterapija buvo didesnis nei, kad iš be chemoterapijos pacientams. Šis rezultatas rodo, kad 5-FU ir platinos pagrindo pooperacinis chemoterapija gali padidinti išgyvenimo naudą pacientams, mažos rizikos grupei. atsparumas chemoterapija buvo retas šiems pacientams, ir teoriškai, pooperacinis chemoterapija gali būti padaryta visiškai tinkami, ir atsižvelgiant į paciento prognozė bus žymiai pagerinti. Per didelės rizikos grupei, yra 3 metų ir 5 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems chemoterapija buvo didesnis nei be chemoterapijos pacientams, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Todėl, 5-FU ir platinos pagrindo palaikomoji chemoterapija nebuvo pagerinti didelės rizikos grupei prognozę, ir dėl tokių pacientų, pooperacinis chemoterapija turi būti atidžiai aptarti ir pasirinktas. Šios išvados buvo grindžiamos keletu atvejų ir gali turėti tam tikrų apribojimų. Didelė pavyzdys pacientų yra tolesnių mūsų centre ir išsamūs rezultatai, įskaitant pogrupio analizė (lytis, limfmazgių metastazių, sustojimo, taip toliau
.), Bus pranešta artimiausiu metu.
Išvados
Todėl, kartu nustatymas MDR
AMŽIAUS baltymus Topo II, MRP ir GST-π gali būti perspektyviai vertingas optimizuoti chemoterapijos režimais ir toliau prognozuoja pacientų rezultatus. Tolesni tyrimai turėtų sutelkti dėmesį į Kombinuotosios aptikti molekulinių žymenų (pavyzdžiui, kaip jos-2, MDR
AMŽIAUS baltymų, RTK /RAS signalinės molekulės, taip toliau
.) Individualizuotose chemoterapijos ir atlikti daugiacentrinį klinikinius tyrimus, rezultatai . gali būti įdomu
sutikimas
Parašė informuotas sutikimas buvo gautas iš paciento už šio pranešimo paskelbimo bei juos lydinčių vaizdų
Santrumpos
CDDP:.
NVS diaminodichloroplatin

DOX: Rīga, doksorubicino
GST-π: Rīga, glutationo S-transferazės π
MDR: Rīga, naviko atsparumą daugeliui
MRP: Rīga, atsparumas daugeliui vaistų baltymų
Topo II: Rīga, topoizomerasės II

5-FU.
5-flurouracil
deklaracijų
Padėka
šiame tyrime buvo remiamas gamtos mokslo fondo Zhejiang Province Kinijos (No.LY14H160007).
Autoriai pradinis pateikiami failai vaizdų
Žemiau išvardintos nuorodos į autorių originalus pateiktų failų vaizdų. 12957_2014_1778_MOESM1_ESM.tiff Autorių originalus failas 1 pav 12957_2014_1778_MOESM2_ESM.pdf Autorių originalaus failo 2 pav 12957_2014_1778_MOESM3_ESM.pdf Autorių originalaus failo 3 pav konkuruojančių interesų
nėra jokia forma nauda buvo gauta arba bus gautas iš komercinės šalis tiesiogiai arba netiesiogiai susijęs su šio straipsnio objektą. Autoriai deklaruoja, kad jie neturi jokių konkuruojančių interesų.
Autorių įmokos
J. PF, Du YA Cheng XD, J. QM Huang L Dong RZ suprojektuoti ir atliko tyrimą, analizavo duomenis, ir padėjo rašyti rankraštis. J. fronto yra pagrindinis tyrėjas, ir patikslino ir redagavo rankraštį. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• Skirtumai rizikos veiksnių tarp modelių pasikartojimo pacientams po gydomojo rezekcija dėl išplitusio skrandžio karcinoma
• Genomo pokyčiai ir molekulinės potipiai skrandžio vėžio azijiečių