Izražavanje višestruke otpornosti na lijekove povezane proteina i njihov odnos prema postoperativnog individualiziranog kemoterapije kod raka želuca

Izražavanje višestruke otpornosti na lijekove povezane proteina i njihov odnos prema postoperativnog individualiziranog kemoterapije kod raka želuca pregled apstraktne pregled pozadine
adjuvantne kemoterapije može smanjiti preostale tumorske stanice i spriječiti relaps, međutim, nisu svi pacijenti su pogodni za adjuvantne kemoterapije. Screening odgovarajuće bolesnika na temelju molekularnih markera za individualizirani adjuvantne kemoterapije je potrebno.
Metode
Između lipnja 2002. i lipnja 2004. godine, 119 pacijenata koji su bili podvrgnuti radikalnu gastrektomije Retrospektivno su analizirani. Neki pacijenti imali adjuvantne kemoterapije na temelju platine i 5-FU za četiri do šest ciklusa. Topoizomeraze II (Topo II) negativan, višestruka otpornost na lijekove protein (MRP) pozitivna i glutation S-transferaze π (GST-π) pozitivni su kao tri faktora rizika koji mogu biti povezani s otporom kemoterapije i lošu prognozu. Pacijenti su bili podijeljeni u dvije skupine:. Skupinu visokog rizika (≥2 čimbenika rizika), a grupa niskog rizika (< 2 faktora rizika), te su analizirani tumor ponavljanje i strpljiv vrijeme preživljavanja od dvije skupine pregled Rezultati pregled Prosječna ponavljanje vrijeme skupini niskog rizika bila je značajno veća od one grupe visokog rizika (21,29 ± 11,10 naspram 15,16 ± 8,05 mjeseci, p izvoznici < 0,01). 3-godišnje i 5-godišnje preživljavanje grupe visokog rizika bio 57,4% i 42,6%, međutim, to je da nema značajne razlike u odnosu na 66,2% i 58,5% u skupini niskog rizika (P izvoznici > 0,05). U skupini visokog rizika, stope preživljavanja 3 godine pacijenata sa /bez kemoterapije bile su 62,1% i 52,0%, a stopa preživljavanja od 5 godina i bili su 44,8% i 40,0%, respektivno, ali razlika nije bila statistički značajna (P pregled i 0.05). U skupini niskog rizika, stope preživljavanja 3 godine pacijenata sa /bez kemoterapije bile 81,2% i 51,5%, a stope preživljavanja u 5-godine su 71,9% i 45,5%, respektivno, te su razlike bile statistički značajne (p
. < 0,05) pregled Zaključci
kombinaciji detekciju rezistencije na lijekove (MDR) povezani s grupom proteini Topo II, MRP i GST-π može biti prospektivno vrijedno za postoperativnog individualiziranog kemoterapije i dalje predviđanje ishoda želuca pacijenata oboljelih od raka.
Ključne riječi
želudac neoplazme višestruke rezistencije na lijekove povezane proteina kemoterapija prognoza Pozadina pregled, još uvijek postoji visoki rizik od recidiva i metastaza nakon radikalne želuca operacije i adjuvantna kemoterapija može smanjiti postoperativnih zaostala tumorskih stanica i spriječiti recidiv [1, 2]. U posljednjih nekoliko godina, novi rezultati randomiziranih kontroliranih studija je pokazala da postoperativna kemoterapija može poboljšati prognozu pacijenata [3, 4]. Ovi rezultati su prihvaćeni u Smjernicama kliničkoj praksi NCCN rak želuca te se preporuča kao temelj postoperativnih programa liječenja. Međutim, neka pitanja i dalje treba riješiti: (1) podskupina analiza pokazuje da su neki pacijenti (žensko, čvor-negativne, kasne faze, stariji, i tako dalje pregled) ne koristi od adjuvantne terapije i (2) pojaviti problemi s kemoterapijom toksičnost i usklađenost, što uzrokuje neki bolesnici da se povuku iz liječenja zbog nuspojava.
Dakle, postoperativna adjuvantna kemoterapija je koristan za neke pacijente, međutim, to može povećati teret liječenja i smanjiti imunitet drugih pacijenata. Dakle, to je prerano za određivanje programa kao standard adjuvantne kemoterapije za rak želuca. Postoji još mnogo pitanja koja treba visoke kvalitete istraživanja odgovarati pred individualizirani adjuvantna kemoterapija postaje standard. Ono što je posebno vrijedno spomena je da je toga studija je potvrdila vrijednost Herceptin za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca [5]. Nedavno, Deng i kolege predviđene za prvi put detaljna molekularna karta genomskih promjena u raka želuca, koji je otkrio nekoliko obećavajuće mete za podtipu specifične terapije [6]. Screening odgovarajuće bolesnika na temelju molekularnih markera će postati glavni istraživački smjer za individualizirani kemoterapije [7]. Pregled višestruke rezistencije na lijekove povezane proteina topoizomeraze II (Topo II), višestruka otpornost na lijekove protein (MRP) i glutation S-transferaze π (GST π) su osnova lijekove otpora u malignih tumora [8, 9]. To je potvrdila da je MRP i GST-π ekspresiju, te smanjena ekspresija Topo II su važni mehanizmi koji posreduju rezistenciju [10]. Dakle, proveli smo ovo istraživanje rezistencije na lijekove (MDR
) gena povezanih s proteinima u postoperativnom individualiziranog liječenja karcinoma želuca.
Metode pregled Pacijenti i uzorci tkiva pregled Između lipnja 2002. i lipnja 2004., ukupno 119 pacijenata koji su se podvrgnuli radikalnu gastrektomije na Odjelu za abdominalnu kirurgiju, Zhejiang Cancer Hospital, retrospektivno analizirani. Od tih bolesnika, 77 slučajeva bili su muškarci, a 42 slučajeva bile su ženke, u dobi od 25 do 78 godina (srednja vrijednost 57,3 ± 6,7 godina). Faza I /II uključeno je 39 slučajeva i faze III /IV uključeno je 80 slučajeva; lezije ≥5 cm pronađeni su u 76 slučajeva i ozljeda < 5 cm pronađeni su u 43 slučajeva; i bolesnika s /bez limfni čvorovi su bili zahvaćeni su identificirani za 93 predmeta i 26 predmeta, respektivno. Nijedan od pacijenata primili kemoterapiju postoperativnog ili neki drugi tretman tumora, a nekim pacijentima adjuvantne kemoterapije temelju platine i 5-fluorouracil (5-FU) za četiri do šest ciklusa. Pismeni informirani pristanak dobiven je od svih sudionika studije. Istraživanje je odobrilo Etičko povjerenstvo Zhe Jiang Cancer Hospital.
Imunohistokemijsku bojenje pregled Antitijela se koriste u ovom istraživanju su kupljeni od GBI Company (Golden Bridge International, Inc., Mukilteo, WA, USA). Imunohistokemijsko bojanje je provedeno na formalinom fiksne, 4-um-debela, parafin uklopljenih uzorcima tkiva. Gušterače, debelog crijeva i jajnika uzorci su korišteni kao pozitivne kontrole za Topo II, MRP i GST π, respektivno. Uzorci su ocijenjeni samostalno dva patologa u slijepoj način. Samo stanice s smeđe boje mrlja se smatrati pozitivnim. Intenzitet izražavanja MDR
povezani s grupom proteini su podijeljeni u četiri kategorije koje se boduju na sljedeći način: 1) negativnog (-) nije imao značajnijeg cytomembrane, nuklearni ili citoplazmatski bojenje ili je bojenje u < 10% maligne stanice; 2) 1+ imala značajnijeg bojanje u 10 do 25% od maligne stanice; 3) 2+ imali mjerljivu bojanje u 25 do 75% od neoplastičnih stanica; i 4) 3+ imala značajnijeg bojanje u >. 75% tumorskih stanica pregled pacijenta follow-up
Bolesnici su primili rutinskog praćenja nakon radikalne gastrektomije jednom tromjesečno za dvije godine, a nakon toga, jednom svakih pola godine ( bolesnika koji su primali kemoterapiju su praćeni s kemoterapije ciklusa). Topo II negativan, MRP pozitivno i GST-π pozitivni su kao tri faktora rizika koji mogu biti povezani s otporom kemoterapije i lošu prognozu. Bolesnici su podijeljeni u dvije skupine: skupinu visokog rizika (≥2 čimbenika rizika) i grupe niskog rizika (< 2 faktora rizika), te su analizirani tumor ponavljanje i pacijent vrijeme preživljavanja od dvije skupine pregled. statistička analiza pregled svih podataka pokusa bili integrirani u sveobuhvatnu skupa podataka. Numerički podaci zabilježeni su izravno i podaci mjerenja opisani su kao medijan i raspon. Statistička analiza je provedena na SPSS softvera verziji 16.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), a P Netlogu. ≪ 0,05 smatrala se statistički značajna pregled Rezultati
pozitivnog bojanja Topo II prepoznat da se izražava u jezgri stanica (Slika 1A), a MRP i GST π izražene su u citoplazmi malignih stanica (slika 1B i Slika 1C). Slika 1 Imunohistokemisjko bojenje višestruke otpornosti na lijekove od proteina. Imunohistokemisjko bojenje Topo II identificiran je u jezgri stanica (izvorno povećanje × 400). B Imunohistokemisjko bojenje MRP je priznat da se izražava u citoplazmi malignih stanica (izvorni uvećanja × 400). C Imunohistokemisjko bojenje GST-π je priznat da se izražava u citoplazmi malignih stanica (izvorni uvećanja × 400).
Brzine ekspresije topo II u normalnim tkivima (75,1%) bio je veći nego u tumorskim tkivima (73.9 %) (nije značajna, P pregled i 0.05). Kada uspoređujete dobro, umjereno i slabo diferencirane stupanj izražavanja, značajna korelacija prikazana između izražavanja Topo II i stupnju diferencijacije (86,3%, 64,5% i 64,9%, p Netlogu < 0,05). Kao i za MRP, pozitivna stopa iznosila 42,9% u tumorskim tkivima, dok su svi normalni želučani tkiva nisu bili obojeni. Nema značajne razlike u MRP izražavanja pronađena su u odnosu na kliničkopatološkim faktora. Pozitivna stopa GST-π u bolesnika s karcinomom želuca bila je veća nego što je normalna tkiva (51,3% u odnosu na 23,2%, P izvoznici < 0,05). Značajne razlike u GST-π izražavanja pronađeni su u odnosu na spol (muškarci u odnosu na spol, 59,7% u odnosu na 35,7%, P izvoznici < 0,05) i diferencijacije (dobro, umjereno i slabo, 40,5%, 41,9% i 64,7 %, odnosno, P izvoznici < 0,05) (Tablica 1) .table 1 izraz topo II, MRP i GST-π i njihov odnos s kliničkopatološkim faktora
kliničko značajke
Kućišta
pregled Topo II
MRP
GST-π
+ (%)
χ2 pregled
P
+ (%)
χ2
P
+ (%)
χ2
P
Sex pregled muški pregled, 77 pregled, 54 (70,1%)
29 (37,7%)
46 (59,7%) pregled Female
42
34(81.0%)
1.65
0.198
22(52.4%)
2.40
0.121
15(35.7%)
6.27
0.012*
Age
≤50 y
33 pregled 24 (72,7%)
16 (48,5%)
14 (42,4%) pregled > 50 y
86
64(74.4%)
0.03
0.851
35(40.7%)
0.59
0.442
47(54.7%)
1.42
0.232
Tumor Veličina pregled ≥5 cm pregled 76 pregled, 59 (77,6%)
35 (46,1%)
40 (52,6%), izvoznici < 5 cm
43
29(67.4%)
1.48
0.224
16(37.2%)
0.88
0.349
21(48.8%)
0.16
0.691
Differentiation
Pa pregled 51 pregled, 44 (86,3%)
20 (39,2%), pregled, 33 (40,5%) pregled Umjereno pregled 31. pregled 20 (64,5%)
13 ( 41,9%)
13 (41,9%)
Poorly
37
24(64.9%)
7.04
0.029*
18(48.6%)
0.79
0.672
15(64.7%)
6.47
0.039*
TNM inscenacije pregled I /II
39 pregled, 25 (64,1%)
17 (43,6%)
16 (41,0%) pregled III/IV
80
63(78.8%)
2.92
0.087
34(42.5%)
2.57
0.109
45(56.3%)
2.43
0.119
Lymph Čvor pregled Pozitivan pregled 93 pregled, 71 (76,3%)
40 (43,0%)
47 (50,5%)
Negative
26
17(65.4%)
1.27
0.260
11(42.3%)
0.004
0.949
14(53.8%)
0.09
0.765
* P izvoznici < 0.05.
Stope preživljavanja 3- i 5-godišnje 119 pacijenata bili su 57,3% i 49,2%, respektivno. Nema statistički značajna razlika zabilježena je između jednog proteina (Topo II, MRP ili GST-π) izražavanja i recidiva ili opstanak vrijeme. Kada pacijenti su bili podijeljeni u dvije skupine: skupinu visokog rizika (≥2 čimbenika rizika) i grupe niskog rizika (< 2 faktora rizika), prosječno vrijeme ponavljanje skupine niskog rizika bio je 21,29 ± 11,10 mjeseci i bio je znatno dulje od 15,16 ± 8,05 mjeseci u grupi visokog rizika (P pregled < 0,01). 3 godine i 5 godina stopa preživljavanja u skupini visokog rizika bio je 57,4%, a 42,6%; Međutim, nije bilo značajne razlike u odnosu na 66,2% i 58,5% u skupini niskog rizika (P izvoznici > 0,05).
U skupini visokog rizika, stope preživljavanja 3 godine pacijenata s kemoterapiju i pacijenti bez kemoterapije bile su 62,1% i 52,0%, a stopa preživljavanja od 5 godina i bili su 44,8% i 40,0%, ali razlika nije bila statistički značajna (P izvoznici > 0,05) (Slika 2). U skupini niskog rizika, stopa preživljavanja od 3 godine od bolesnika s kemoterapijom i bolesnika bez kemoterapije bile su 81,2% i 51,5%, stope preživljenja od 5 godina i bili su 71,9% i 45,5%, a razlika je bila statistički značajna (P
0,05) (Slika 3). Slika 2 ukupno preživljenje bolesnika sa ili bez kemoterapije u skupini visokog rizika. pregled Slika 3 ukupno preživljenje bolesnika sa ili bez kemoterapije u skupini niskog rizika. pregled Rasprava pregled adjuvantna kemoterapija nakon operacije se smatra kao nužno za otklanjanje sustavnih mikrometastaza i preostale maligne stanice u najvećoj mogućoj mjeri, u konačnici poboljšava preživljavanje [11, 12]. Nažalost, do sada, ova vrsta adjuvantna strategiji liječenja je bio razočaravajući kao posljedica rezistencije na lijekove (MDR) malignih stanica na različite kemoterapijskih agenasa [13, 14]. Dakle, otkrivanje i vrednovanje MDR pregled gena ili proteina može pomoći voditi adjuvantne kemoterapije kod raka želuca i odrediti prognozu bolesnika.
MRP, jedan od najvažnijih proučavali mehanizme MDR, djeluje kao ATP-ovisne van prometa pumpa i smanjuje intracelularne nakupljanje lijekova smanjujući co-transportni mehanizam glutation [15]. Nekoliko prethodnih istraživanja su također pokazala da prekomjerna ekspresija MRP najčešće predviđa MDR. MRP otpornost na alkilacijska sredstva, ciklofosfamid i druge droge [16]. GST-π je višenamjenski enzim koji igra ključnu ulogu u staničnoj detoksikaciji od katalizira konjugaciju reduciranog glutationa da hidrofobnih i elektrofilne spojeva [17]. GST-π Smatra se da je povezan s izbacivanja cis-diaminodichloroplatin (CDDP), fluorouracil i doksorubicin (DOX) kroz ATP-vezna kazetni transporteri [18]. Topo II meta nekih sredstava protiv raka, kao što je doksorubicin, VM26, VP16 i mitoksantron [19]. Smanjena ekspresija Topo II i promjene u rezultat aktivnosti enzima u disocijaciju odcijepiti kompleksa i smanjuje oštećenja DNA, a na kraju uzrokovati rezistenciju [20].
U našoj studiji, statistička analiza pokazuje da niti jedan od tri proteina su značajno korelira s postotkom recidiva i preživljavanja, tako da je određivanje jedinstvenog pokazatelja učinkovitosti adjuvantne kemoterapije je teško. Zbog Topo II negativna, MRP pozitivno i GST-π pozitivni su kao čimbenici tri rizika koje mogu biti povezane s otporom kemoterapije i lošom prognozom, ovi bolesnici su podijeljeni u dvije skupine: skupinu visokog rizika (≥2 faktori rizika) i grupa niskog rizika (< 2 faktori rizika). Vrijeme ponavljanje skupine niskog rizika bila je značajno veća od one grupe visokog rizika, što sugerira da je smanjena ekspresija Topo II i visokom ekspresijom MRP i GST-π bio povezan s tumorske invazije, recidiva i lošom prognozom i ovaj zaključak je potvrđeno u raka jajnika [21]. U skupini niskog rizika, 3 godine i 5 godina stopa preživljavanja pacijenata s kemoterapijom bila veća od one od pacijenata bez kemoterapije. Ovaj rezultat pokazuje da je 5-Fu i platine postoperativna kemoterapija može povećati prednosti preživljenja bolesnika u skupini niskog rizika. Otpornost Kemoterapija je rijetka u ovih bolesnika, te u teoriji, postoperativna kemoterapija se može obaviti u potpunosti odgovara, i prognoze pacijenta će biti značajno poboljšana. U grupi visokog rizika, 3 godine i 5 godina stopa preživljavanja pacijenata s kemoterapijom bila veća od one od pacijenata bez kemoterapije, ali ta razlika nije statistički značajna. Stoga, 5-FU i platine dodatna kemoterapija se nije poboljšala prognozu skupine visokog rizika, a za takve pacijente, postoperativna kemoterapija treba pažljivo raspravlja i izabrani. Ovi zaključci temeljili su se na malom broju slučajeva i može imati neka ograničenja. Veliki uzorak pacijenata se prati u našem centru, te detaljni rezultati, uključujući analize podskupina (spol, limfnih čvorova metastaze, odmorišta, etcetera pregled.), Će se u bliskoj budućnosti. Pregled Zaključci
Dakle, u kombinaciji određivanje MDR
su povezane s proteine ​​Topo II, MRP i GST-π može biti prospektivno vrijedno za optimiziranje kemoterapije režima i dalje predviđanje ishoda pacijenata. Daljnja istraživanja trebala bi se usredotočiti na kombiniranom otkrivanje molekularnih markera (kao što je HER-2, MDR
su povezane s proteine, RTK /RAS signalnih molekula, i tako dalje pregled.) Za individualizirane kemoterapije i provesti multicentrično kliničko ispitivanje, rezultati . može biti uzbudljivo
suglasnost
Pismeni informirani pristanak dobiven je od pacijenta za objavljivanje ovog izvještaja i popratne slike pregled Kratice pregled CDDP. pregled, CIS-diaminodichloroplatin

DOX: pregled, doksorubicin
GST-π: pregled, glutation S-transferaza π
MDR: pregled, višestruka otpornost
MRP: pregled proteina višestruke rezistencije na lijekove
Topo II: pregled topoizomeraze II

5-FU. pregled, 5-fluorouracil
deklaracijama
Zahvale
ovog istraživanja bio je podržan od strane Natural Science Foundation provincije Zhejiang Kina (No.LY14H160007).
Autori 'original podnio datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora izvornika dostavljenih datoteka za slike. 12957_2014_1778_MOESM1_ESM.tiff autora izvorna datoteka za Slika 1 12957_2014_1778_MOESM2_ESM.pdf autorskim izvorne datoteke za sliku 2 12957_2014_1778_MOESM3_ESM.pdf autorskim izvorne datoteke za sliku 3 suprotstavljenih interesa
nema prednosti u bilo kojem obliku su primili ili će biti primljena od reklami stranka se odnose na izravno ili neizravno na temu ovog članka. Autori izjavljuju da nemaju konkurentne interese.
Autora doprinosa
Yu PF, Du ya, Cheng XD, Yu QM, Huang L, Dong RZ dizajniran i provela istraživanje, analizu podataka, te je pomogao napisati rukopis. Yu PF je glavni istraživač, a utvrđuje se i uređuje rukopis. Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Razlike u faktorima rizika između obrazaca recidiva u bolesnika nakon kurativne resekcije za napredne želučanih carcinoma
• Genomske promjene i molekularnih podtipova želučanog karcinoma u Asians