Expression multidrog rezisztenciával kapcsolatos proteinek és ezek kapcsolata a posztoperatív szabott kemoterápia gyomorrák

Expression of multidrog rezisztencia-asszociált proteinek és azok kapcsolatát az posztoperatív individualizált kemoterápiával gyomorrák
Abstract
alapon
Adjuváns kemoterápia is csökkentheti a maradék tumorsejtek és a visszaesés megelőzésére, azonban nem minden beteg alkalmas adjuváns kemoterápiát. Szűrés megfelelő betegek alapuló molekuláris markerek individualizált adjuváns kemoterápia szükséges. Katalógusa módszerek
között 2002. június 2004. június 119 átesett betegek radikális gastrectomián visszamenőleg elemeztük. Néhány betegnél adjuváns kemoterápia alapú platina és az 5-FU-négy-hat ciklus. Topoizomeráz II (topo II) negatív, multidrog rezisztencia protein (MRP) pozitív és a glutation-S-transzferáz π (GST-π) pozitív tekintették három kockázati tényező lehet kemoterápiát ellenállás és a rossz prognózissal. A betegeket két csoportra osztottuk: a magas kockázatú csoportban (≥2 kockázati tényezők), és alacsony kockázatú csoportba (< 2) kockázati tényezők, és a tumor kiújulásának és a betegek túlélési ideje a két csoport elemezték. Eredmények katalógusa
átlagos visszatérési ideje az alacsony kockázatú csoportban szignifikánsan hosszabb, mint a magas kockázatú csoportban (21,29 ± 11,10 vs. 15,16 ± 8,05 hónap, p katalógusa < 0,01). A 3 éves és 5 éves túlélési arány a magas kockázatú csoportban 57,4% és 42,6%, azonban ez nem volt jelentős különbség, mint 66,2%, illetve 58,5% -a az alacsony kockázatú csoportban (P katalógusa > 0,05). A magas kockázati csoportba, a 3 éves túlélés betegek /kemoterápia nélküli volt 62,1% és 52,0%, az 5 éves túlélési aránya 44,8%, illetve 40,0% -kal, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P
&0,05). Az alacsony kockázati csoportba, a 3 éves túlélés betegek /kemoterápia nélküli volt 81,2% és 51,5%, és az 5 éves túlélési aránya 71,9%, illetve 45,5% -kal, ezek a különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p
< 0,05).
Következtetések
Kombinált kimutatására a multidrog rezisztencia (MDR) -függő fehérjék topo II MRP és GST-π lehet a jövőre nézve értékes a posztoperatív individualizált kemoterápia és a további előrejelzésére eredményeit gyomor rákos betegek. katalógusa Kulcsszavak katalógusa gyomor daganatok multidrog rezisztenciával kapcsolatos proteinek kemoterápia prognózis Háttér katalógusa van még egy nagy a kiújulás kockázata, valamint az áttétek után radikális gyomor műtét és adjuváns kemoterápia csökkentheti a posztoperatív reziduális tumorsejtek és a visszaesés megelőzésére [1, 2]. Az utóbbi években az új eredmények randomizált, kontrollált vizsgálatok azt mutatják, hogy a posztoperatív kemoterápia javíthatja a prognózist a betegek a [3, 4]. Ezeket az eredményeket elfogadott a NCCN gyomorkarcinóma klinikai irányelvek és ajánlatosak alapján posztoperatív kezelési programokat. Néhány kérdés azonban továbbra is foglalkozni kell: (1) alcsoport-analízis azt mutatja, hogy néhány beteg (nő, nyirokcsomó-negatív, késői szakaszában, az idősebb, satöbbi katalógusa) nem részesülnek adjuváns terápia és (2) probléma merül fel a kemoterápia toxicitás és a megfelelés, ami néhány betegnél, hogy visszavonja a kezelést mellékhatások miatt.
Tehát posztoperatív adjuváns kemoterápia néhány betegnél hasznos, azonban növelheti a kezelés terheit, és csökkenti a mentelmi más betegek. Ezért túl korai lenne meghatározni a program szabványos adjuváns kemoterápia gyomorrák. Még mindig sok kérdés, hogy szükség van a magas színvonalú kutatás válaszolni, mielőtt szabott adjuváns kemoterápia válik szabvány. Ami különösen érdemes megemlíteni, hogy a ToGA tanulmány megerősítette értéke Herceptin kezelés előrehaladott gyomorrák [5]. Nemrégiben, Deng és munkatársai, feltéve, az első alkalommal részletes molekuláris térképet genomiális változások gyomorrák, amely feltárta, számos ígéretes célpontjai altípus-specifikus terápiák [6]. Szűrés megfelelő betegeket a molekuláris markerek lesz a fő kutatási irányt szabott a kemoterápia [7]. Katalógusa Multidrog rezisztenciával összefüggő fehérjék topoizomeráz II (Topo II), multidrog rezisztencia protein (MRP) és a glutation-S-transzferáz π (GST π) képezik az alapját a multidrog rezisztencia rosszindulatú daganatok [8, 9]. Már megerősítette, hogy az MRP és a GST-π overexpresszió, és csökkent expressziója topo II lényeges mechanizmust közvetítésében multidrog rezisztencia [10]. Ezért végezzük a vizsgálatot, akik multidrog rezisztencia (MDR katalógusa) gén-asszociált fehérjék posztoperatív szabott kezelési gyomorrák. Katalógusa Módszerek katalógusa Betegek és szövetminták
között 2002. június 2004. júniusi összesen 119 beteg átesett radikális resectio Tanszék hasi műtét, Zhejiang Cancer Kórház, retrospektív elemezték. A betegek 77 esetben volt férfi és 42 nő volt az esetekben, korosztály 25-78 év (átlag 57,3 ± 6,7 év). Fázis I /II szereplő 39 esetben és fázis III /IV benne 80 esetben; elváltozások ≥5 cm találtak 76 esetben és elváltozások < 5 cm találtak 43 esetben; és a betegek /anélkül nyirokcsomók áttéteket azonosítottak 93 esetben 26 esetben volt. Egyik beteg részesült preoperatív kemoterápia vagy egyéb kezelés a tumor, és néhány betegnél adjuváns kemoterápia alapú platina és 5-fluorouracil (5-FU) négy-hat ciklus. Írásos beleegyezését adta az összes vizsgálatban résztvevők. A tanulmány által jóváhagyott Etikai Bizottsága Zhe Jiang Cancer Kórház.
Immunhisztokémiai katalógusa Az antitesteket, amelyek ebben a vizsgálatban beszerzett GBI Company (Golden Bridge International, Inc., Mukilteo, WA, USA). Immunhisztokémiai festést végeztünk a formalin-fixált, 4 mm vastag, paraffinba ágyazott szövet mintákat. Hasnyálmirigy, vastagbél és a petefészek mintákat használtunk pozitív kontrollként a Topo II, MRP, és a GST-π, ill. A mintákat külön értékelni a két patológusok egy vak. Kizárólag azokat a sejteket, barna színű festéssel tekintettük pozitívnak. Az intenzitás kifejezése MDR
val kapcsolatos fehérjék rétegződése négy kategóriában, amelyek szerzett a következők: 1) negatív (-) nincs észrevehető cytomembrane, nukleáris vagy citoplazma festéssel vagy még festéssel < 10% a daganatos sejtek; 2) 1+ volt észrevehető festéssel 10-25% a neoplasztikus sejtek; 3) 2+ volt észrevehető festéssel 25-75% a neoplasztikus sejtek; és 4) 3+ volt észlelhető festést > 75% a daganatos sejteket. katalógusa betegek követése
betegek rutin követése után radikális gastrectomián negyedévente egyszer két évig, majd ezt követően, ha minden félévben ( kapó betegek kemoterápiás követték nyomon a kemoterápiás ciklusok). Topo II negatív, MRP pozitív és GST-π pozitív tekintették három kockázati tényező lehet kemoterápiát ellenállás és a rossz prognózissal. A betegeket két csoportra osztottuk: a magas kockázatú csoportban (≥2) kockázati tényezők és az alacsony kockázatú csoportba (< 2) kockázati tényezők, valamint a tumor kiújulásának és a beteg túlélési ideje a két csoport elemezték. Katalógusa statisztikai analízis Tanuld az összes kísérlet adatait integrálták átfogó adatállományt. Számszerű adatok kerültek rögzítésre közvetlenül és a mérési adatokat le medián és tartomány. A statisztikai elemzést végeztünk SPSS 16.0 szoftver verzió (SPSS Inc. Chicago, IL), és a P katalógusa < 0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Katalógusa Eredmények katalógusa pozitív festése topo II felismerték kifejezendő a sejtmagban (1a ábra), míg MRP és GST-π fejeztük citoplazmájában rosszindulatú sejtek (1B és 1C). 1. ábra immunhisztokémiai festése multidrog rezisztencia-asszociált fehérjék. Egy immunhisztokémiai festése topo II azonosították a sejtmagban (eredeti nagyítás × 400). B immunhisztokémiai festése MRP felismerték kell kifejezni a citoplazmában rosszindulatú sejtek (eredeti nagyítás × 400). C immunhisztokémiai festése GST-π felismerték kell kifejezni a citoplazmában rosszindulatú sejtek (eredeti nagyítás × 400).
Expressziójának erősségével topo II a normál szövetekben (75,1%) magasabb volt, mint a tumor szövetekben (73,9 %) (nem szignifikáns, p
> 0,05). Ha összehasonlítjuk a jól, közepesen és gyengén differenciált mértékű expresszió szignifikáns korrelációt volt kimutatható topo II expresszió és a differenciáltabb (86,3%, 64,5% és 64,9%, P katalógusa < 0,05). Ami MRP, a pozitív ráta 42,9% a daganatos szövetben, míg a normál gyomor szövetek nem foltos. Nincs szignifikáns különbség a MRP expresszió találtak kapcsolatban klinikopatológiai faktorok. A pozitív arány GST-π betegeknél gyomorrákos magasabb volt, mint a normál szövetekben (51,3% versus 23,2%, p
< 0,05). Jelentős különbségek GST-π kifejezés is találtak kapcsolatban szex (férfi versus nő, 59,7% vs. 35,7%, p katalógusa < 0,05) és differenciálódás (jól, közepesen és rosszul, 40,5%, 41,9% és 64,7 % -kal, P katalógusa < 0,05) (1. táblázat) .table 1 expresszióját topo II, MRP, és GST-π és azok kapcsolatát a klinikopatológiai faktorok
klinikai és szolgáltatásai
esetek
topo II Matton MRP Matton GST-π Cégkatalógus + (%) Matton χ2 katalógusa
P Matton + (%) Matton χ2 Matton P Matton + (%) Matton χ2 Matton P
szex katalógusa Férfi katalógusa 77 katalógusa 54 (70,1%) hotelben 29 (37,7%) hotelben 46 (59,7%) hotelben Female
42
34(81.0%)
1.65
0.198
22(52.4%)
2.40
0.121
15(35.7%)
6.27
0.012*
Age
≤50 y
33 katalógusa 24 (72,7%) hotelben 16 (48,5%) hotelben 14 (42,4%) hotelben > 50 y
86
64(74.4%)
0.03
0.851
35(40.7%)
0.59
0.442
47(54.7%)
1.42
0.232
Tumor mérete katalógusa ≥5 cm katalógusa 76 katalógusa 59 (77,6%) hotelben 35 (46,1%) hotelben 40 (52,6%) hotelben < 5 cm
43
29(67.4%)
1.48
0.224
16(37.2%)
0.88
0.349
21(48.8%)
0.16
0.691
Differentiation
Nos katalógusa 51 katalógusa 44 (86,3%) hotelben 20 (39,2%) hotelben 33 (40,5%) hotelben Mérsékelten katalógusa 31 katalógusa 20 (64,5%) hotelben 13 ( 41,9%) hotelben 13 (41,9%) hotelben Poorly
37
24(64.9%)
7.04
0.029*
18(48.6%)
0.79
0.672
15(64.7%)
6.47
0.039*
TNM staging katalógusa I /II
39 katalógusa 25 (64,1%) hotelben 17 (43,6%) hotelben 16 (41,0%) hotelben III/IV
80
63(78.8%)
2.92
0.087
34(42.5%)
2.57
0.109
45(56.3%)
2.43
0.119
Lymph node katalógusa Pozitív katalógusa 93 katalógusa 71 (76,3%) hotelben 40 (43,0%) hotelben 47 (50,5%) hotelben Negative
26
17(65.4%)
1.27
0.260
11(42.3%)
0.004
0.949
14(53.8%)
0.09
0.765
* P katalógusa < 0.05.
A 3- és 5 éves túlélési arány a 119 beteg 57,3% és 49,2% volt. Statisztikai különbség nem volt megfigyelhető az egyetlen fehérje (Topo II MRP vagy GST-π) expressziója és a kiújulás vagy túlélési időt. Azokat a pácienseket két csoportba osztották: magas rizikójú (≥2) kockázati tényezők és az alacsony kockázatú csoportba (< 2) kockázati tényezők, az átlagos visszatérési ideje az alacsony kockázatú csoportban 21,29 ± 11,10 hónap volt szignifikánsan hosszabb, mint 15,16 ± 8,05 hónappal a nagy kockázatú csoportban (P katalógusa < 0,01). A 3 éves és 5 éves túlélési arány a magas kockázatú csoportban 57,4%, illetve 42,6%; Azonban nem volt szignifikáns különbség, mint a 66,2% és 58,5% az alacsony kockázatú csoportban (p
> 0,05).
a magas kockázati csoportba, a 3 éves túlélési arány a betegek kemoterápia és a betegek kemoterápia nélkül volt 62,1% és 52,0%, és az 5 éves túlélési aránya 44,8% és 40,0%, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P katalógusa > 0,05) (2. ábra). Az alacsony kockázati csoportba, a 3 éves túlélés betegek kemoterápia és a betegek kemoterápia nélkül volt 81,2% és 51,5%, az 5 éves túlélési aránya 71,9% és 45,5%, és a különbség statisztikailag szignifikáns volt (P
< 0,05) (3. ábra). 2. ábra betegek teljes túlélése vagy anélkül kemoterápia a magas kockázati csoportba.
3. ábra betegek teljes túlélése vagy anélkül kemoterápia az alacsony kockázatú csoportba.
Vita katalógusa adjuváns kemoterápia műtét után tartották szükségesnek, hogy megszüntesse a szisztémás mikrometasztázist és maradékát rosszindulatú sejtek a lehető legteljesebb mértékben, végső soron javítja a túlélést [11, 12]. Sajnos, eddig, ez a fajta adjuváns kezelés stratégia volt kiábrándító eredményeként multidrog rezisztencia (MDR) daganatos sejtek a különböző kemoterápiás szerek [13, 14]. Ezért észlelése és értékelése az MDR katalógusa gének vagy fehérjék segítse adjuváns kemoterápia a gyomorrák, és meghatározza a betegek prognózisát.
MRP, az egyik leginkább tanulmányozott mechanizmus az MDR, működik, mint egy ATP-függő kifelé szállítás szivattyú, és csökkenti az intracelluláris felhalmozódása gyógyszerek csökkentésével a társ-közlekedési mechanizmusa glutation [15]. Számos korábbi kutatások azt is megmutatták, hogy a túltermelése MRP leggyakrabban jósolja MDR. MRP rezisztenciát biztosít alkilezőszerek, a ciklofoszfamid és más drogok [16]. GST-π egy többfunkciós enzim, amely kritikus szerepet játszik a celluláris méregtelenítés által katalizálja a konjugáció redukált glutation, hogy a hidrofób és elektrofil vegyületek [17]. GST-π tekinteni társul a kiáramlás a cisz-diaminodichloroplatin (CDDP), fluorouracil és doxorubicin (DOX) keresztül ATP-kötő kazetta transzporter [18]. Topo II a cél több rákellenes szerek, mint például a doxorubicin, VM26, VP16 és a mitoxantrone [19]. A csökkent expressziója topo II és a változások a enzimaktivitás következtében a disszociációja hasítható komplexek és csökkentett DNS-károsodás, és végül hatására a hatóanyag-rezisztencia [20].
Vizsgálatunkban statisztikai elemzés azt mutatja, hogy sem a három fehérje szignifikánsan korrelált a kiújulás és a túlélés aránya, ezért a meghatározására egyetlen mutató hatékonyságának adjuváns kemoterápia nehéz. Mivel topo II negatív, MRP pozitív és GST-π pozitív tekintették három kockázati tényező lehet kemoterápiát ellenállás és rossz prognózisú ezeket a betegeket két csoportra osztottuk: a magas kockázatú csoportban (≥2 kockázati tényezők), és a alacsony kockázatú csoportba (< 2) kockázati tényezők. Az ismétlődési időt az alacsony kockázatú csoportban szignifikánsan hosszabb, mint a magas kockázati csoportba, ami arra utal, hogy a csökkent expressziója topo II és magas expresszióját MRP és a GST-π társult tumor invázió, kiújulás és rossz prognózissal, és ezt a következtetést igazolták in petefészekrák [21]. Az alacsony kockázatú csoport, a 3 éves és 5 éves túlélési arány a betegek kemoterápiával magasabb volt, mint a betegek kemoterápia nélkül. Ez az eredmény azt mutatja, hogy az 5-FU és a platina-alapú kemoterápia posztoperatív növelheti túlélési előnyöket a betegek számára az alacsony kockázatú csoportba. Kemoterápia rezisztencia ritka volt ezeknél a betegeknél, és elméletileg a posztoperatív kemoterápia lehet tenni teljesen egészséges, és a páciens prognózisa jelentősen javult. A magas kockázatú csoport, a 3 éves és 5 éves túlélési arány a betegek kemoterápiával magasabb volt, mint a betegek kemoterápia nélkül, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Ezért az 5-FU és a platina-alapú adjuváns kemoterápia nem javult a prognózist a magas kockázati csoportba, és az ilyen betegek posztoperatív kemoterápia gondosan kell vitatni, és a kiválasztott. Ezek a következtetések alapján a kis esetszám és vannak bizonyos korlátai. A nagy mintát betegek nyomon követik a központban, és részletes eredményeket, beleértve az alcsoport-analízis (nem, nyirokcsomó áttét, staging, satöbbi katalógusa.) Fogja jelenteni a közeljövőben. Katalógusa következtetések
Ezért együttes meghatározása MDR
val kapcsolatos fehérjék topo II MRP és GST-π lehet a jövőre nézve értékes optimalizálására kemoterápia rezsimek és tovább előre az eredmények a betegek. További kutatások középpontjában az együttes kimutatására molekuláris markerek (például HER-2, MDR
val kapcsolatos fehérjék, RTK /RAS jelátviteli molekulák, satöbbi katalógusa.) Az individualizált kemoterápia és elvégzi multicentrikus klinikai vizsgálatok eredményei lehet izgalmas.
hozzájárulás
írásos beleegyezését adta a betegnek az e jelentés közzétételét és bármely azt kísérő képeket. katalógusa rövidítések katalógusa CDDP: katalógusa CIS-diaminodichloroplatin
Matton DOX: katalógusa doxorubicin
GST-π: katalógusa glutation-S-transzferáz π
MDR: katalógusa multidrog
MRP: katalógusa multidrug rezisztencia protein
topo II: katalógusa topoizomeráz II
Matton 5-FU: katalógusa 5-fluorouracil.
nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa Ezt a tanulmányt támogatott Természettudományi Alapítvány Zhejiang tartomány Kína (No.LY14H160007). katalógusa a szerzők eredeti beküldötteknek képeket
alábbiakban a linkeket a szerzők eredeti beküldötteknek képeket. 12957_2014_1778_MOESM1_ESM.tiff A szerzők eredeti fájlt az 1. ábra szerinti 12957_2014_1778_MOESM2_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 2. ábrán 12957_2014_1778_MOESM3_ESM.pdf A szerzők eredeti fájl 3. ábra Érdekütközés
nem élveznek előnyt semmilyen formában érkezett vagy kerül sor a kereskedelmi fél közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó a téma ezt a cikket. A szerzők kijelentik, hogy nem ellentétes érdekek. Katalógusa szerzôk hozzájárulása katalógusa Yu PF, Du YA, Cheng XD, Yu QM, Huang L, Dong RZ és végezték a vizsgálatot, elemezte az adatokat, és segített, hogy írjon a kéziratot. Yu PF a vizsgálatvezető, valamint átdolgozott és szerkesztette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. Katalógusa

• Különbségek a kockázati tényezők között minták betegek visszatérő után kuratív rezekció az előrehaladott gyomorrák carcinoma
• Genomikai változtatások és molekuláris altípusát gyomor rák Asians